維　納，宋民憲.江西中醫(yī)藥大學，江西　南昌　330004; .四川醫(yī)事衛(wèi)生法治研究中心，四川　成都　60075

關于《藥品注冊管理辦法》修正案(征求意見稿)的思考

維納1，宋民憲2
1.江西中醫(yī)藥大學，江西南昌330004; 2.四川醫(yī)事衛(wèi)生法治研究中心，四川成都610075

【摘要】目的:通過對07版《藥品注冊管理辦法》及2013年《藥品注冊管理辦法》修正案(征求意見稿)的研究，為完善我國《藥品注冊管理辦法》提供建議。方法:文獻研究方法，信息研究方法。結果與結論:通過對07版《藥品注冊管理辦法》及2013年《藥品注冊管理辦法》修正案(征求意見稿)的研究，得出取消專利藥品注冊申請時間限制，增加藥物創(chuàng)新條款，完善監(jiān)測期條款等修改意見非常符合實際。建議對增加適應和鼓勵藥物創(chuàng)新的條款明確相關內(nèi)容;建議對仿制藥的生物等效試驗不再進行審批或實行備案制;建議應當明確藥品審評中心的審評屬于技術審評過程等。

【關鍵詞】《藥品注冊管理辦法》;《藥品注冊管理辦法》修正案(征求意見稿);建議

目前現(xiàn)行的《藥品注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理局令第28號)是于2007年10月1日正式實施的，至今已有七年的時間。七年之中，我國的醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展迅速，而正在實施的07版《藥品注冊管理辦法》出現(xiàn)了一些與時代發(fā)展、新形勢、新要求不相符的內(nèi)容。為此，2013 年11月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局(以下簡稱CFDA)發(fā)布了《藥品注冊管理辦法》修正案(征求意見稿)(以下簡稱征求意見稿)。同時發(fā)布的還有此次征求意見稿的起草說明。

此次征求意見稿涉及了增加適應和鼓勵藥物創(chuàng)新、與專利法的銜接、完善監(jiān)測期管理相關條款的修訂、仿制藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查程序調整等方面的內(nèi)容。共修訂12項條款，刪除1條，合并1條，新增4條。

總體看來，征求意見稿的主旋律仍體現(xiàn)了中央關于鼓勵創(chuàng)新的精神，這將有助于醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展。對于取消專利藥品注冊申請時間限制，增加藥物創(chuàng)新條款，完善監(jiān)測期條款等修改意見非常符合實際。但征求意見稿中的一些提法和規(guī)定尚需進一步研究和修改。

1　關于增加適應和鼓勵藥物創(chuàng)新的條款

征求意見稿增加了新藥臨床試驗期間變更相關事項的內(nèi)容和條款，有利于申請人在新藥臨床試驗期間按著實際狀況進行變更，使新藥研發(fā)更加科學合理。

然而，創(chuàng)新藥物在研發(fā)過程中，常常會遇到如調整處方、調整生產(chǎn)工藝、增加規(guī)格、變更生產(chǎn)場地等問題。新修訂的條款中，沒有將研發(fā)過程中的重大變更和較小的變更加以區(qū)分。如各種變更事項均需要進行補充申報，則一方面增加藥物研發(fā)的時間成本，影響臨床試驗進度;另一方面也增加了國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心(以下簡稱CDE)的工作難度。

綜合考慮，首先，可以明確申報審批的不同級別，通過對變更事項進行細化，結合相應的細則進行補充說明。如創(chuàng)新藥在研發(fā)過程中對藥品質量可能產(chǎn)生較顯著的影響的變更事項，屬于重大變化的，必須申報。如I期與II期試驗樣品間的劑型改變、制劑處方改變、增加新的制劑規(guī)格、原料藥合成路線、反應步驟的改變等。同時，針對本級別申報，可以考慮以補充申請的形式進行申報，補充申請時可以適當縮短排隊審評、審批的時限，或設專門通道進行優(yōu)先審評，與一般的補充申請分開辦理;其次，對于產(chǎn)品質量不產(chǎn)生影響或影響較小的，如質量控制方法及限度、不伴隨有工藝重大改變的生產(chǎn)場地的變更、申請人變更等屬于較小變更，可以實施由國家局或者省局備案制，便于及時生效，利于臨床試驗的開展。最后，還應該明確補充資料申報和審批的流程，明確具體的提交渠道和提交方式，以及審批時限。

2　關于完善監(jiān)測期管理相關條款的修訂

征求意見稿指出既往對監(jiān)測期的管理，在新藥進入監(jiān)測期后，對已受理尚未批準臨床試驗的同品種均予退回，引發(fā)了諸多矛盾。為此修訂相應條款，將現(xiàn)行注冊辦法第七十一條中的“已經(jīng)受理但尚未批準進行藥物臨床試驗的其他申請人同品種申請予以退回”刪除，規(guī)定凡是已受理的注冊申請，均可以按照藥品注冊申報與審批程序繼續(xù)辦理。

征求意見稿起草說明指出，既往對監(jiān)測期的管理，在新藥進入監(jiān)測期后，對已受理尚未批準臨床試驗的同品種均予退回，引發(fā)了諸多矛盾。為此修訂相應條款，將現(xiàn)行注冊辦法第七十一條中的“已經(jīng)受理但尚未批準進行藥物臨床試驗的其他申請人同品種申請予以退回”[1]刪除，征求意見稿規(guī)定凡是已受理的注冊申請，均可以按照藥品注冊申報與審批程序繼續(xù)辦理。

針對新藥監(jiān)測期的管理，在實際操作中，可能會出現(xiàn)先報臨床的不符合審批要求，要求補充資料時，另一人后報臨床并完成臨床的符合則先批生產(chǎn)。先報的工作進度慢而后批，已受理又退回缺乏法律依據(jù)。作為行政機關的行政行為，違背了相對人對行政機關信賴保護的原則。

征求意見稿第七十條將現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》第七十一條中的“已經(jīng)受理但尚未批準進行藥物臨床試驗的其他申請人同品種申請予以退回”[1]刪除。該條款修改后直接導致了同時審批多個同品種藥物，對首研沒有起到很好的保護作用，造成了工作大量重復，同時不利于新藥上市后的推廣及產(chǎn)品后續(xù)研發(fā)工作。

3　關于仿制藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查程序調整條款的修訂

為了保證仿制藥申報資料的真實性，現(xiàn)行注冊辦法規(guī)定仿制藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查在批準臨床試驗前實施。而事實上，仿制藥的工藝處方需要根據(jù)生物等效試驗結果調整優(yōu)化，最后確定申報工藝處方。且批準臨床試驗前進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查存在投入資源多、效率低、檢查質量不高等問題，并與技術審評、GMP檢查脫節(jié)?！端幤纷怨芾磙k法》修正案(征求意見稿)起草說明中提到將仿制藥生產(chǎn)現(xiàn)場檢查調整到完成臨床試驗和技術審評后，上市許可前進行，這更加符合仿制藥的研發(fā)規(guī)律，實現(xiàn)技術審評與生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相結合，提高現(xiàn)場檢查的效率和質量，也減輕申請人接受多次檢查的負擔。根據(jù)現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》第

七十七條，注冊申請人須在批準臨床試驗前實施仿制藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。在無法預料該項目是否被批準的前提下，完成生產(chǎn)現(xiàn)場檢查極大的消耗了企業(yè)和藥監(jiān)部門的人力物力，也大大延遲了該項目的審批時間。有時候一些委托研究為外省市單位的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時間甚至可能長達一年。征求意見稿將仿制藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查后置，在某一程度上更加符合仿制藥的研發(fā)規(guī)律，降低了企業(yè)的研發(fā)成本，實現(xiàn)技術審評與生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相結合，提高現(xiàn)場檢查的效率和質量，減輕申請人接受多次檢查的負擔。

但另一方面，無形之中使仿制藥審評形式上成為“一報三批”(即批臨床、批生產(chǎn)檢查、批生產(chǎn))，多增加一次CDE排隊時間。此外，征求意見稿起草說明中“仿制藥的工藝處方需要根據(jù)生物等效試驗結果調整優(yōu)化，最后確定申報工藝處方”，但是CDE對于一個還未最終確定，還需優(yōu)化調整的工藝處方進行技術審評，是極為不科學的。是否應當借鑒國外對仿制藥的審批模式，對仿制藥的生物等效試驗不再進行審批或實行備案制，對仿制藥實行“一報一批”。

4　關于審評時限的修改

為了準確表述技術審評時限，征求意見稿第一百五十條關于審評工作時限的描述，技術審評工作時間從國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心啟動技術審評工作開始計算。該修改實際上是審評無時限。

《行政許可法》第四十五條行政機關作出行政許可決定，依法需要聽證、招標、拍賣、檢驗、檢測、檢疫、鑒定和專家評審的，所需時間不計算在本節(jié)規(guī)定的期限內(nèi)。行政機關應當將所需時間書面告知申請人[2]。行政審批所需要的技術審評時間不計在審批時限以內(nèi)，但并非允許技術審評無時間限制。

按照現(xiàn)在的6個月時限，主審一年審2個藥，按照現(xiàn)在的申報數(shù)量，CDE需要500人作主審。外加復核、管理人員、補充申請審評等需要上千人，不符合高效原則。

首先，征求意見稿雖然提出從啟動技術審評工作才進行記時，但151條無法監(jiān)控資料何時進了中心及啟動的時間，無法鑒定各家企業(yè)的公平性。如此修改不符合中心倡導的審評公平、公正和透明的原則。也使很多企業(yè)無法預估產(chǎn)品審批時間，根本無法開展下一步工作。這對創(chuàng)新藥來說也是很不利的。

其次，并不能解決藥品排隊審評時間超長的問題。目前，申報資料在CDE的排隊審評時間遠遠超過了《藥品注冊管理辦法》所規(guī)定的時限，但是作為主管部門應當優(yōu)化配置審評資源，來縮短排隊時間，而不是修改時限計時方式?，F(xiàn)在的審評時限基本是形同虛設，但此次的修訂，何為“啟動技術審評工作”表述不清楚，不能解決目前大家最關注的“排隊待審評”時間過長的問題，還易引起誤解。尤其是仿制藥生產(chǎn)現(xiàn)場檢查后置將迎來大規(guī)模申報潮，排隊現(xiàn)象不解決，無法從根本上支持仿制藥研發(fā)。在目前我國藥品注冊申請量較大的情況下，明確審評時限的起算時間，對于激勵企業(yè)積極申報、增加申報企業(yè)的可預期性有一定的積極意義。

最后，應當明確CDE的審評屬于技術審評過程，包括對藥品的檢測、檢驗與專家評審。根據(jù)《行政許可法》第四十五條的相關規(guī)定，藥品審評中心所需的審評時間不應當計算在藥品注冊審批期限內(nèi)。所以，應當明確: CFDA在受理藥品注冊申請后，應當在5日內(nèi)轉送藥品審評機構審評;在收到審評機構的審評報告后，應當在15日內(nèi)作出是否批準的行政處理決定。應當明確:藥品審評機構在收到申請材料之日起60日內(nèi)啟動審評程序;技術審評的具體時限可不作規(guī)定。

5　《藥品注冊管理辦法》修正案(征求意見稿)尚未提到的內(nèi)容

5.1有關備案制與信息平臺之間的銜接《藥品注冊管理辦法》(局令第28號)第三十七條指出:申請人在藥物臨床試驗實施前，應當將已確定的臨床試驗方案和臨床試驗負責單位的主要研究者姓名、參加研究單位及其研究者名單、倫理委員會審核同意書、知情同意書樣本等報送CFDA備案，并抄送臨床試驗單位所在地和受理該申請的省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。[1]

而今年9月份CFDA下發(fā)的2013年第28號公告，《關于藥物臨床試驗信息平臺的公告》第三條信息平臺的應用和管理指出，“信息平臺試運行3個月后，國家食品藥品監(jiān)督管理總局將不再接收其他途徑的藥物臨床試驗實施前相關資料備案。”其與《藥品注冊管理辦法》的上述規(guī)定相悖。

5.2有關仿制藥“一報兩批”的問題此次征求意見稿中并沒有解決仿制藥企業(yè)最關心的“一報兩批”的問題。

根據(jù)我國現(xiàn)行的《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，仿制藥的注冊申請采用“一報兩批”的程序，即進行生物等效性試驗(bio equivalency，BE)需要事先獲得CFDA的批準，同時在BE研究開展之前實施生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，完成BE研究后再進行第二次的生產(chǎn)審批。

采取“一報兩批”的程序，是因為在我國仿制藥的研發(fā)尚在起步階段，經(jīng)驗不足，仿制藥的質量標準和品質控制水平參差不齊，BE試驗審批制度確實對仿制藥研發(fā)風險控制發(fā)揮了一定作用。

但是“一報兩批”極大地拖延了審評時間，并未縮短仿制藥的上市時間。帶給了CDE和企業(yè)很大壓力。如何能進一步權衡該制度，在審評效率和風險性之間找到一個平衡點，是目前亟待解決的問題。

CDE發(fā)布的《中國通用名藥發(fā)展研究報告——市場準入制度研究(2012年)》指出，對于需要進行BE的仿制藥審評時間總計長達4年以上[3]。由于審批BE試驗的等候時間太長，造成企業(yè)只能一次試驗即告成功的巨大壓力，在這種壓力下人體等效試驗結果的真實性受到嚴重挑戰(zhàn)，也不利于我國仿制藥水平的提高。根據(jù)《藥品管理法》的規(guī)定，我國仿制藥的注冊申請采用“一報兩批”的程序，即人體生物等效性試驗(BE)的審批制度已經(jīng)制約了仿制藥的發(fā)展，可以說BE批準制度客觀上割裂了仿制藥研發(fā)的自然進程[4]，也極大地浪費了審評資源。

仿制藥研發(fā)的核心目標是要達到和原研藥的一致性。仿制藥的處方工藝要通過結合其與原研藥生物等效性的差異才能最終確定。最終處方工藝以及質控體系尚沒有完全建立的情況下，藥廠若按照申報的處方工藝生產(chǎn)樣品開展生物等效性研究，如證明不等效，則需要進一步調整處方工藝，或更嚴重的可能是重新進行研發(fā)。因此有關生物等效性研究申請的審評顯得意義微小。

參考文獻

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局．藥品注冊管理辦法[Z]．2007－07－10．

[2]中華人民共和國行政許可法[Z]．2003－08－27．

[3]《中國通用名藥發(fā)展研究報告——市場準入制度研究(2012年)》[EB/OL]http://www．cde．org．cn/，2012－11－21．

[4]毛冬蕾．制藥準入實施“一報一批”和檢查后置[EB/OL]．

收稿日期:( 2014.11.06)

【文章編號】1007－8517(2015)03－0143－02

【文獻標志碼】A

【中圖分類號】R951