王捷

經(jīng)導(dǎo)管去腎交感神經(jīng)術(shù)治療頑固性高血壓在過去的數(shù)年內(nèi)經(jīng)歷了過山車般的起伏[1-3]，美敦力和波科公司修正了受試目標人群后，最近重新啟動了臨床研究。在中國心血管界這項技術(shù)也經(jīng)歷了類似的歷程。在這一領(lǐng)域中所做的大量基礎(chǔ)和臨床研究，涉及了高血壓、心力衰竭（心衰）、心律失常、糖代謝異常、睡眠呼吸暫停綜合征、腎功能不全等疾病。本文介紹這一療法用于心衰的思路起源和演變，可能的作用機制、臨床研究現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)和發(fā)展趨勢。

1 去腎交感神經(jīng)術(shù)治療心衰設(shè)想的演進

本療法的原創(chuàng)發(fā)明人Levin和Gelfand在其去腎交感神經(jīng)治療心血管疾病的最初專利申請中，將心衰明確列為這一療法首選適應(yīng)證[4]。基于一位患者腎門注射利多卡因而產(chǎn)生強烈利尿利鈉的臨床病例和早年已有文獻報道阻斷腎神經(jīng)可改善尿鈉的排泄和血壓，他們推測阻斷腎神經(jīng)可用于治療與高交感張力有關(guān)的心血管疾病。這一設(shè)想在經(jīng)皮微球栓塞清醒犬冠狀循環(huán)所導(dǎo)致的急性和慢性心衰犬上進行的研究得到進一步證實[5]：心衰時左右腎尿量顯著下降，在急性心衰時尿量甚至接近為零；將利多卡因注射到腎動脈周圍后左右腎的尿量顯著恢復(fù)，心功能也有改善。在隨后招募到的5例心衰志愿患者身上重復(fù)了這一手術(shù)，結(jié)果觀察到類似的現(xiàn)象。基于這些結(jié)果, Ardian公司研制出經(jīng)皮腎神經(jīng)消融導(dǎo)管，將頑固性高血壓選為本療法的第一個臨床適應(yīng)證，這是因為若以心衰作為臨床適應(yīng)證，以死亡率為主要臨床終點的驗證過程會相對漫長，且通過倫理審批不易，而頑固性高血壓的病理生理基礎(chǔ)之一是高交感張力，比心衰有著更廣大的患者群，選擇頑固性高血壓為適應(yīng)證在倫理上和法規(guī)上都易于解釋?；谶@些考量，進行了隨后的Symplicity Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ等臨床試驗[1-3]。

2 去腎交感神經(jīng)術(shù)治療心衰的可能生理學(xué)基礎(chǔ)

在病理狀況下，腎交感神經(jīng)作為交感神經(jīng)的效應(yīng)器和感應(yīng)器是心腎之間相互作用的主要通路之一。腎交感神經(jīng)張力的增高和全身交感張力的增高互為因果，構(gòu)成了心衰等疾病時的不良性正反饋。去除腎交感神經(jīng)則能阻斷這一病理過程。

2.1 對腎血液循環(huán)的影響：在機體平靜狀態(tài)下，腎傳出交感神經(jīng)活性很低，對腎血管系統(tǒng)阻力和腎血流量基本無影響，這時去除腎交感神經(jīng)不能改變腎血液循環(huán)。病理性的應(yīng)激會反射性的引起腎傳出交感神經(jīng)興奮，去甲腎上腺素釋放增加，入球和出球小動脈收縮，腎小球濾過減少，刺激腎素和血管緊張素Ⅱ分泌，產(chǎn)生腎血管收縮作用，導(dǎo)致腎血流量降低。這些作用是由位于腎血管系統(tǒng)的α1腎上腺素受體介導(dǎo)的[6,7]。

2.2 對腎小管功能的影響：刺激腎交感神經(jīng)可降低腎小球濾過率和腎血流量，增加腎近球小管對鈉、水的重吸收，減少水鈉排泄；去除腎交感神經(jīng)后，腎近球小管對鈉、氯、重碳酸鹽、磷酸鹽和水的重吸收降低，產(chǎn)生利尿、利鈉作用。這種作用是通過神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素對神經(jīng)節(jié)后α1腎上腺素受體調(diào)節(jié)近曲小管細胞上Na+-K+-ATP酶活性以及Na+/H+離子通道的交換水平而產(chǎn)生的[7]。

2.3 對腎素、前列腺素、神經(jīng)肽Y分泌的影響：腎交感神經(jīng)釋放的去甲腎上腺素通過神經(jīng)節(jié)后β2受體，是調(diào)節(jié)腎素分泌最主要的機制。人體通過腎交感神經(jīng)、動脈壓力感受器和腎小管致密斑受體機制來調(diào)節(jié)腎素的分泌。腎交感神經(jīng)興奮同時促進前列腺素的生成和釋放，拮抗NE對腎血管的收縮作用。高強度刺激腎交感神經(jīng)，可引起深靜脈血內(nèi)神經(jīng)肽Y水平明顯升高，但其生理意義還不完全清楚[7]。

2.4 腎—腎反射作用：腎—腎反射，即干涉一側(cè)腎臟傳入神經(jīng)纖維，可反射性的改變對側(cè)和同側(cè)腎交感神經(jīng)的傳出活動，從而改變腎臟功能。腎感覺感受器是腎—腎反射的基礎(chǔ)，包括腎盂機械感受器和化學(xué)感受器，它們和腎傳入/傳出神經(jīng)通路一起，形成自身調(diào)節(jié)系統(tǒng)或反饋系統(tǒng)，以平衡兩個腎臟之間的排泄功能[8]。

2.5 對心血管系統(tǒng)的影響：腎交感神經(jīng)興奮可通過上述機制調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)灌注和容量從而使平均循環(huán)灌注壓升高。由平均循環(huán)灌注壓、心臟前負荷、心輸出量、動脈壓力、腎電解質(zhì)和水鈉排泄構(gòu)成了一個反饋環(huán)，腎交感神經(jīng)通過這個反饋環(huán)的各個環(huán)節(jié)參與了動脈血壓的調(diào)節(jié)[6，7]。這一機制在生理情況下，如應(yīng)激和運動有助于人體的正常應(yīng)激反應(yīng)，而在病理狀況下則會使腎、心血管系統(tǒng)之間的反饋失調(diào)，功能異常。

2.6 對全身交感張力的影響：腎交感神經(jīng)系統(tǒng)通過傳出和傳入通路調(diào)節(jié)全身交感神經(jīng)的張力。腎臟傳入交感神經(jīng)信號對于調(diào)節(jié)全身交感神經(jīng)張力起了重要作用。刺激腎臟交感神經(jīng)時，全身交感神經(jīng)張力則會明顯增強，而切斷脊髓背根的傳入交感神經(jīng)纖維后，全身交感神經(jīng)張力降低[9]。

3 去腎交感神經(jīng)術(shù)糾正心衰的實驗室證據(jù)

心腎綜合征是在心衰狀況下，心腎功能相互作用、互為因果而產(chǎn)生的一系列臨床癥狀[10]。干涉這兩個臟器使之恢復(fù)正常功能，會對心衰起到治療作用。去腎交感神經(jīng)術(shù)治療心衰的重要機理之一就是通過對腎功能特別是水鈉代謝的調(diào)節(jié)而奏效的。在心衰犬和大鼠阻斷腎神經(jīng)改善了水鈉的代謝[5,11-13]。再如，在心衰兔模型上獲得的結(jié)果提示，腎交感神經(jīng)的活動程度與腎血流呈負相關(guān)，去除腎神經(jīng)后能夠保持腎血流量和降低腎血管床的阻力，這一作用是通過血管緊張素I型和II型受體而產(chǎn)生的[14]。

多個實驗室在不同的動物心衰模型上都觀察到去腎神經(jīng)對心功能的有益作用，這些作用可能涉及到多種機制。數(shù)據(jù)多來自于使用大鼠的研究，心衰造模手段有冠狀動脈結(jié)扎[13]、藥物誘導(dǎo)如順鉑[15]和主動脈縮窄[16]等。這些研究顯示去除腎神經(jīng)可改善左心室功能和血液動力學(xué)包括提高左心室射血分數(shù)和收縮力、減輕心肌纖維化、縮小左心室收縮末期和舒張末期直徑，降低左心室肥厚等，這些變化可能涉及了鈣離子調(diào)節(jié)的通路如Ca2+-ATPase (SERCA2)；并伴有神經(jīng)內(nèi)分泌代謝的改善，如血液和腎組織中去甲腎上腺素、血液中的腎素、血管緊張素、醛固酮、腦鈉肽和內(nèi)皮素的水平都有所降低[13,15,16]。應(yīng)用心肌梗死心衰大鼠模型，DiBona等在數(shù)個研究中設(shè)置了不同的病理生理狀況如低鈉飲食[17]、動物處于清醒狀況[18]、去除腎神經(jīng)[17]或主動脈竇神經(jīng)或迷走神經(jīng)[19]，證明了在心衰時壓力感受器反射的損害導(dǎo)致腎交感神經(jīng)張力增高，重調(diào)交感神經(jīng)的平衡會使得壓力感受器反射功能得以恢復(fù)或部分恢復(fù)進而改善心、腎功能。重調(diào)交感神經(jīng)平衡的一個重要手段就是去除腎交感神經(jīng)。這一結(jié)果揭示了壓力感受器反射不僅僅在調(diào)節(jié)血壓即時變化時有作用，而且在血壓慢性變化和病理情況如心衰時具有重要長期調(diào)節(jié)作用，成為調(diào)節(jié)交感和副交感張力之間平衡的一個關(guān)鍵性機制，腎神經(jīng)正是這一關(guān)鍵機制的感應(yīng)器和效應(yīng)器。去除腎神經(jīng)對心衰的改善在其他動物種屬也有報道。Zucker實驗室報道了去除腎神經(jīng)可通過對自主神經(jīng)系統(tǒng)的再平衡來改善清醒心衰兔的心功能[20]，涉及的機制可能是以血管緊張素II受體為介導(dǎo)恢復(fù)了在心衰狀況下降低的腎血流量[21]。使用犬快速心臟起博心衰模型研究的結(jié)果表明去除腎神經(jīng)可防止左心室擴張、心肌不同步收縮、改善心臟收縮功能和電生理異常、降低循環(huán)血液中的腦鈉肽、血管緊張素、醛固酮、內(nèi)皮素1、還可能涉及到轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β通路[22]。Booth等[23]在心衰羊研究壓力感受器功能時發(fā)現(xiàn)，去除腎神經(jīng)的短期效應(yīng)之一是使得以舒張壓/心臟交感神經(jīng)放電關(guān)系繪制的壓力感受器反射工作曲線左移，即在相同收縮壓的情況下去除了腎神經(jīng)羊的心臟交感神經(jīng)活動處于較低的水平。

這些實驗室證據(jù)表明，在心衰、高交感張力的狀況下，去腎神經(jīng)的良性作用可在臟器、神經(jīng)體液調(diào)節(jié)、細胞、分子通路等水平上彰顯，其中與壓力感受器反射相關(guān)的機理可能是至為重要的因素，這與腎交感神經(jīng)是交感系統(tǒng)的感受器和效應(yīng)器的生理機制相吻合。

4 去腎交感神經(jīng)術(shù)用于治療心衰的臨床證據(jù)和研究現(xiàn)狀

臨床研究的初步結(jié)果表明，去腎交感神經(jīng)術(shù)對不同類型的心衰都有改善作用，特別是在心衰與高血壓合并發(fā)病的患者似乎更為有效。目前有數(shù)個臨床隨機研究已報道了去腎交感神經(jīng)對心衰患者的治療效果。這些臨床試驗的受試人群可分為三類：收縮性心衰、高血壓合并心功能不全和射血分數(shù)正常心衰的患者。

在研究去腎交感神經(jīng)對收縮性心衰作用的一類試驗中，目標人群相類似的有REACH, Symplicity HF和Olomouc等研究。Davies等[24]在其預(yù)試驗中，在7例心功能為Ⅲ～Ⅳ、左心室射血分數(shù)在28%～58%、血壓正常的患者實施了去腎交感神經(jīng)術(shù)，6個月后觀察到這些患者6分鐘步行試驗有顯著性改善，4例患者服用的利尿劑減量?；谶@一預(yù)試驗的數(shù)據(jù)，該研究團隊開展了名為REACH (NCT01639378)的試驗，在去腎交感神經(jīng)與假手術(shù)之間進行比較，計劃入選100例患者，入選標準：心功能Ⅱ～Ⅳ級、左心室射血分數(shù)＜40%, 腎小球濾過率＜35ml/min及穩(wěn)定的藥物心衰治療, 主要臨床終點是12個月時心衰的臨床癥狀改善，及通氣功能對運動試驗和化學(xué)感受器刺激的反應(yīng)，研究的數(shù)據(jù)尚未全文發(fā)表。Symplicity HF（NCT01392196）研究的目標人群是穩(wěn)定服用治療心衰藥物的患者（n=40），心功能Ⅱ～Ⅲ級、左心室射血分數(shù)＜40%、估算腎小球濾過率（eGFR） 30～75ml/min/1.73 m2，這一研究旨在評價去腎交感神經(jīng)用于心衰患者時的安全性，主要臨床終點是6和12個月時的心血管意外事件，及超聲評價的左心功能和以腎小球濾過率為指標的腎功能。Olomouc(NCT01870310，n=50)研究比較了去腎交感神經(jīng)與優(yōu)化藥物治療對心功能Ⅱ～Ⅳ患者的作用，研究者初步觀察到其主要臨床終點N末端B型利鈉肽原（NT-pro BNP）的水平在去腎交感神經(jīng)組顯著下降，并降低了入院率、改善了心功能和多項心動超聲參數(shù)。國內(nèi)正在進行的研究有RSD4CHF(NCT01799906，n=200), 主要臨床終點是手術(shù)24個月后全因死亡率和心血管意外事件。

研究者觀察到去腎交感神經(jīng)在高血壓合并心功能不全患者能夠逆轉(zhuǎn)其左心室肥厚，改善其心臟收縮功能。在這一類的研究中，Brandt等[25]對46例藥物耐受性高血壓患者進行了去腎交感神經(jīng)術(shù)。在術(shù)后1和6個月時，他們發(fā)現(xiàn)患者的收縮壓和舒張壓明顯減低時，左心室肥厚指數(shù)、室間隔厚度、左心室舒張末期容積、等容舒張期容積以及左心室充盈壓也明顯降低，左心室射血分數(shù)則明顯升高。而在未接受去腎交感神經(jīng)術(shù)但使用了優(yōu)化藥物治療的18例對照組患者中則未觀察到相應(yīng)參數(shù)的明顯變化。Manfound 等[26]用核磁共振方法觀察這一類患者，在去腎交感神經(jīng)6個月后患者的左心室肥厚和舒張功能都有顯著改善。

基于這些去腎交感神經(jīng)術(shù)可明顯改善患者心臟舒張功能的研究，目前正在進行的專門針對左心室射血分數(shù)正常心衰患者的RCT 臨床試驗有DIASTOLE (NCT01583681)和RDT-PEF (NCT01840059)。DIASTOLE的臨床方案已經(jīng)發(fā)表[27]，試驗將隨機入選60例心臟舒張功能異常的患者，在優(yōu)化藥物治療加手術(shù)與優(yōu)化藥物治療患者之間進行比較，主要臨床終點是12個月時以心動超聲構(gòu)建左心室壓力—容量曲線所測量的舒張期功能參數(shù)，輔以核磁共振檢查的心臟舒張期功能和可能的不良反應(yīng)。RDT-PEF計劃入選40例心功能在Ⅱ～Ⅲ級，左心室射血分數(shù)＞50% 的患者，主要終點包括有臨床癥狀、運動功能、心衰生物標記物、左心室充盈壓、左心室重構(gòu)和左心房體積的改善。

5 去腎交感神經(jīng)術(shù)用于治療心衰所面臨的問題和挑戰(zhàn)

綜上所述，去腎交感神經(jīng)術(shù)對心衰有一定療效，但詳細機制仍不甚明了。去腎交感神經(jīng)術(shù)對高血壓和心衰治療作用的機制可能有所不同。例如這一療法對心功能的改善不依賴于對血壓的改善，在去腎交感神經(jīng)術(shù)治療后血壓沒有變化的患者仍能觀察到心功能的改善[24]。這可能是去腎交感神經(jīng)術(shù)治療高血壓和心衰所需要達到的閾值不同。這里有兩種可能：一是不需要達到Esler所認為的對血壓有所影響至少要去除50%的腎交感神經(jīng)就可以對心功能有作用[28]，對交感張力調(diào)節(jié)所需的水平不同；二是去腎交感神經(jīng)對心功能的調(diào)節(jié)可能通過了對血壓調(diào)節(jié)不同的通路，可由去腎交感神經(jīng)對心率與血壓的調(diào)節(jié)相脫節(jié)推導(dǎo)出這一假設(shè)。行去腎交感神經(jīng)術(shù)后，心率降低3～4次/min，但血壓則不一定降低[29]。心率的降低對于心功能的改善已有大量臨床研究所證明，即對心臟的機械力學(xué)有直接的獲益，又有因整體交感張力降低而對神經(jīng)體液調(diào)節(jié)的間接獲益。去腎交感神經(jīng)術(shù)對心功能的改善，特別是對左心室射血分數(shù)正常心衰的改善作用，可能的機制之一是通過改變交感系統(tǒng)中α受體張力甚至神經(jīng)肽Y的水平，來調(diào)節(jié)腎血流量、腎小管對水鈉的分泌與吸收和整體的血管張力[6]。而整體血管張力和血容量確實是左心室射血分數(shù)正常心衰的重要病理機制之一[30]。

去除腎交感神經(jīng)術(shù)治療以高交感神經(jīng)張力為病理生理基礎(chǔ)的疾病具有相當(dāng)堅實的理論依據(jù)，但是，目前只有初步的臨床結(jié)果展示了去腎交感神經(jīng)術(shù)對心衰的有效性，還未有長期相關(guān)臨床試驗數(shù)據(jù)。是否可不用死亡率而用其他替代終點驗證這一療法對心衰的療效有待商榷，因為以往有大規(guī)模的藥物研究顯示，用中樞交感抑制劑治療心衰患者不僅無益，反而會增加患者的死亡率，從而提前終止了試驗[31]。因此，去除腎交感神經(jīng)是否能夠改變心衰的疾病進程尚未可知，心衰是否是這一療法的適應(yīng)證，仍有待大規(guī)模、長期、以死亡率為終點的RCT研究來驗證。

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