馮 楠，羅建民

（河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液科，河北 050000）

聯(lián)體共生動(dòng)物模型對(duì)醫(yī)學(xué)的貢獻(xiàn)

馮 楠，羅建民

（河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液科，河北 050000）

聯(lián)體共生（parabiosis）是醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中的一種造模方法，此動(dòng)物模型可很好的體現(xiàn)兩只動(dòng)物經(jīng)聯(lián)體手術(shù)后形成血液、體液交互，達(dá)到共生目的，觀察聯(lián)體動(dòng)物之間從血液到免疫等各個(gè)層面對(duì)機(jī)體的影響。近幾年聯(lián)體實(shí)驗(yàn)在聯(lián)體共生的基礎(chǔ)上，多采用異時(shí)共生（Heterochronic parabiosis）模型，為腫瘤、內(nèi)分泌、移植、神經(jīng)病學(xué)、口腔科等領(lǐng)域的研究提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

聯(lián)體共生；異時(shí)共生；血液交互

聯(lián)體共生（parabiosis）一詞起源于希臘語(yǔ)，‘para’指旁邊，緊挨著?！産ios’指生命，中文翻譯為聯(lián)體共生或異種共生。是指以實(shí)驗(yàn)手段將兩只動(dòng)物連接在一起，使它們共用一套血液循環(huán)系統(tǒng)，形成體液、血液交互，類(lèi)似于人類(lèi)的聯(lián)體嬰兒［1］。聯(lián)體共生動(dòng)物常以小鼠作為模型動(dòng)物，在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究中應(yīng)用超過(guò)了150年，其中以美國(guó)、英國(guó)、瑞士及日本應(yīng)用聯(lián)體共生動(dòng)物模型的研究較多，我國(guó)對(duì)這一實(shí)驗(yàn)方法應(yīng)用較少。2013年，F(xiàn)rancesco等［2］應(yīng)用聯(lián)體共生小鼠模型在cell雜志上發(fā)表了一篇循環(huán)因子GDF11逆轉(zhuǎn)年齡相關(guān)性心肌肥厚的文章，引起轟動(dòng)，隨后Science雜志在2014年相繼發(fā)表兩篇文章佐證這一觀點(diǎn)，證實(shí)GDF11有改善衰老小鼠的大腦和骨骼肌的功能［3，4］，使這一實(shí)驗(yàn)造模方法再次引發(fā)關(guān)注。目前，小鼠聯(lián)體共生動(dòng)物模型在腫瘤、內(nèi)分泌、移植、神經(jīng)病學(xué)、口腔科均展開(kāi)應(yīng)用，現(xiàn)將世界范圍內(nèi)的小鼠聯(lián)體共生動(dòng)物模型的發(fā)展史綜述如下。

1 概述

小鼠聯(lián)體共生模型最早應(yīng)用于醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)是在1860年，法國(guó)的生理學(xué)家Paul Bert利用白鼠做成聯(lián)體共生動(dòng)物模型，以期了解日后器官移植的可行性［5］。在其后的100多年的醫(yī)學(xué)研究中，聯(lián)體共生動(dòng)物模型的造模方法基本均沿用了Paul Bert的手術(shù)方法，將兩只小鼠的側(cè)邊皮膚縱向切開(kāi)，切口對(duì)位縫合，形成聯(lián)體。術(shù)后可檢測(cè)到兩只小鼠毛細(xì)血管已經(jīng)連通，有血液循環(huán)交互。基于他的開(kāi)創(chuàng)性工作，Paul Bert在1866年獲得了法國(guó)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)生理學(xué)獎(jiǎng)。1908年，德國(guó)醫(yī)生Sauerbruch和Heyde成功的重復(fù)了這一動(dòng)物模型［6］。2013年Conboy對(duì)Bert聯(lián)體共生動(dòng)物模型手術(shù)方法進(jìn)行改良，將兩只小鼠的緊挨的前腿和后腿對(duì)應(yīng)進(jìn)行縫合，以增加其穩(wěn)定性［1］。

早期的聯(lián)體共生模型均選取同一性別、年齡、種屬且最好是同窩出生的小鼠。這是因?yàn)樵缙趯?shí)驗(yàn)多為生理學(xué)、病理生理學(xué)實(shí)驗(yàn)，關(guān)注的焦點(diǎn)是在聯(lián)體之后小鼠的死亡率、生存狀態(tài)、體液、免疫因子等變化情況。這些實(shí)驗(yàn)證實(shí)聯(lián)體共生模型小鼠的死亡率與一般外科手術(shù)的死亡率相似，存活率在70％～80％，Molpurgo［7］報(bào)道聯(lián)體共生模型小鼠可共生超過(guò)3個(gè)月。張富祥等［8］報(bào)道術(shù)后聯(lián)體小鼠出現(xiàn)興奮、焦慮等特征性運(yùn)動(dòng)失常，隨后數(shù)周小鼠活動(dòng)逐漸適應(yīng)聯(lián)體狀態(tài)；術(shù)后3 d出現(xiàn)體重下降，但術(shù)后1個(gè)月體重又恢復(fù)至正常；術(shù)后糞便中皮質(zhì)酮代謝物水平快速升高，至第75天降至正常；檢測(cè)術(shù)后其中3對(duì)聯(lián)體小鼠之間的血液交換率，結(jié)果基本正常，第12周血液完全交換率分別為63、46和107 min；其聯(lián)體共生模型120 d內(nèi)無(wú)一對(duì)死亡。

從20世紀(jì)70年代開(kāi)始，研究人員不再局限于選取同一種屬、性別、年齡的聯(lián)體共生模型進(jìn)行研究，而是將年長(zhǎng)的小鼠與年輕的小鼠制造成聯(lián)體共生模型，也稱(chēng)異時(shí)共生（Heterochronic parabiosis）模型。1972年，Ludwig［9］應(yīng)用小鼠聯(lián)體共生動(dòng)物模型探討老化的生命體暴露在年輕的生存環(huán)境中后的機(jī)體變化情況，以尋找機(jī)體細(xì)胞重新恢復(fù)活力的辦法，實(shí)驗(yàn)證實(shí)異時(shí)共生模型的年長(zhǎng)小鼠生存狀態(tài)優(yōu)于同時(shí)共生模型。近些年，利用聯(lián)體共生模型研究的焦點(diǎn)由觀察共生小鼠生理學(xué)、病理生理學(xué)變化，轉(zhuǎn)移到如何利用聯(lián)體共生模型為與機(jī)體細(xì)胞老化有關(guān)的人類(lèi)慢性病如心腦血管疾病、糖尿病、阿爾茨海默病、慢性腫瘤等尋找治愈的辦法。

2 聯(lián)體共生模型在腫瘤學(xué)中的應(yīng)用

Rous［10］應(yīng)用Sauerbruch和 Heyde的手術(shù)方法，縫合4對(duì)小鼠，聯(lián)體共生模型中的1只為荷腺瘤小鼠，另1只為反復(fù)荷瘤均不成功的腫瘤耐受小鼠，每只小鼠縫合前都腹腔注射硫酸嗎啡麻醉。成對(duì)小鼠胸腹部側(cè)邊縫合，術(shù)后10 d給其中1只小鼠皮下注射亞甲藍(lán)，在兩只小鼠尿液中均檢出亞甲藍(lán)，證明兩只小鼠建立了微循環(huán)。Rous的實(shí)驗(yàn)中聯(lián)體共生小鼠最長(zhǎng)生存34 d，1對(duì)中的1只死亡后，另1只也迅速死亡。Rous觀察到荷瘤小鼠腫瘤體積有所縮小，但是他指出希冀聯(lián)體共生模型徹底消滅腫瘤不太可能實(shí)現(xiàn)。以此實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)，后期 Rous發(fā)現(xiàn)了誘導(dǎo)腫瘤病毒，命名為羅氏病毒（Rous’s sarcoma virus，RSV），并因此獲得1966年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

3 聯(lián)體共生模型應(yīng)用于內(nèi)分泌研究

Coleman［11］將缺失db基因Ⅱ型糖尿病模型小鼠與非肥胖小鼠組成聯(lián)體共生模型，觀察到Ⅱ型糖尿病模型小鼠體重仍上長(zhǎng)，未受到正常小鼠的體液影響。由此推斷，某些生物因素在Ⅱ型糖尿病模型小鼠身上未起作用，如飽腹感。30年后Friedman在此實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)了確定飽腹感出現(xiàn)的關(guān)鍵因素——瘦素。瘦素作用于下丘腦的代謝調(diào)節(jié)中樞，發(fā)揮抑制食欲，減少能量攝取，增加能量消耗，抑制脂肪的合成。缺失db基因的大鼠，食欲旺盛，體重增加，導(dǎo)致病態(tài)肥胖。目前瘦素已應(yīng)用于臨床治療病態(tài)肥胖的病人。

4 聯(lián)體共生模型應(yīng)用于心血管系統(tǒng)的研究

Dahl［12］的團(tuán)隊(duì)建立了具有潛在高血壓風(fēng)險(xiǎn)的野生型小鼠聯(lián)體共生模型，給予高鈉飲食，發(fā)現(xiàn)兩只聯(lián)體小鼠發(fā)生腎功能不全性高血壓的機(jī)率均等，考慮某些體液因素與高血壓的發(fā)生有關(guān)。將其中1只具有潛在高血壓風(fēng)險(xiǎn)的小鼠去除腎臟后，與之聯(lián)體共生的另 1只小鼠未出現(xiàn)高血壓。1993，Lewanczuk［13］依據(jù)這一理論，最終發(fā)現(xiàn)了循環(huán)高血壓因 子-甲 狀 旁 腺 高 血 壓 因 子（Parathyroid hypertensive factor，PHF），并指出低腎素型高血壓動(dòng)物模型中PHF較高。

2013年Francesco選取6對(duì)C57小鼠，每對(duì)含年長(zhǎng)小鼠C57 1只（23月齡），年輕C57小鼠1只（2月齡），縫合成異種共生的小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停^察循環(huán)因子對(duì)異種共生小鼠的影響，試圖闡明心臟肥大老化的機(jī)制。Francesco在小鼠聯(lián)體4周時(shí)觀察發(fā)現(xiàn)聯(lián)體共生小鼠中年老的老鼠肥大的心肌細(xì)胞體積明顯縮小，細(xì)胞功能也明顯恢復(fù)。其利用蛋白質(zhì)組學(xué)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)并確認(rèn)GDF-11蛋白屬于調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）家族中的一員，可逆轉(zhuǎn)心肌細(xì)胞老年性肥大，指出未來(lái)醫(yī)學(xué)有治愈心臟衰老的可能［2］。2014年Wagers提出GDF-11在年輕小鼠體內(nèi)的自然濃度較高，通過(guò)提高老年小鼠體內(nèi)GDF-11的濃度水平有可能改善其器官系統(tǒng)的功能［3，4］。GDF11或許是舒張性心力衰竭——一種不可逆的老年致命疾病的可行性治療方法。

5 聯(lián)體共生模型應(yīng)用于移植科學(xué)的研究

1996年，Starzl［14］提出成年鼠聯(lián)體共生可作為研究嵌合體與移植耐受之間關(guān)系的一個(gè)理想模型。2000年，史其新等［15］選取DA、LEW大鼠各28只，10～12周齡，將異基因成年大鼠聯(lián)體共生以誘導(dǎo)相互特異的移植耐受，探討嵌合體與耐受的關(guān)系。實(shí)驗(yàn)組聯(lián)體前后均給予低劑量環(huán)磷酰胺（CP，l00 mg/kg）腹腔注射，以減輕主要組織相容性抗原復(fù)合物（major histocompatibility complex，MHC）的產(chǎn)生，避免因移植后的免疫排斥反應(yīng)導(dǎo)致聯(lián)體失敗。因?yàn)镸HC不僅控制著同種移植排斥反應(yīng)，也與機(jī)體免疫應(yīng)答、免疫調(diào)控等關(guān)系密切。因?yàn)槁?lián)體共生模型的存活時(shí)間直接代表了移植耐受的程度，史其新等研究人員在異基因成年大鼠聯(lián)體后第5、15、45天時(shí)將聯(lián)體大鼠分開(kāi)，并相互植皮，觀察其皮膚存活時(shí)間及免疫耐受等情況。DA、LEW大鼠于聯(lián)體15 d可誘導(dǎo)較穩(wěn)定的皮膚移植耐受，并通過(guò)流式細(xì)胞儀檢測(cè)聯(lián)體后再分開(kāi)的大鼠的脾臟、胸腺供體細(xì)胞嵌合程度發(fā)現(xiàn)，在聯(lián)體5～15 d內(nèi)，耐受的誘導(dǎo)與嵌合狀態(tài)有明顯相關(guān)性。

呂艷等［16］利用聯(lián)體共生模型討論移植后免疫耐受情況，將BALB/c小鼠及C57BL/6（B6）小鼠的脾細(xì)胞分別經(jīng)尾靜脈注射給對(duì)方，再腹腔注射環(huán)磷酰胺（CP，l50 mg/kg），為了降低移植后的免疫排斥反應(yīng)對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響。手術(shù)聯(lián)體后1周分開(kāi)，并進(jìn)行相互間的植皮。發(fā)現(xiàn)BALB/c小鼠對(duì)B6小鼠的皮膚耐受期明顯延長(zhǎng)，但是B6小鼠對(duì)BALB/c小鼠的皮膚耐受期無(wú)明顯延長(zhǎng)。在聯(lián)體小鼠分開(kāi)后的第1天及第30天應(yīng)用流式分析儀進(jìn)行胸腺及脾臟嵌合程度的檢查，發(fā)現(xiàn)皮膚耐受時(shí)限與嵌合程度不呈正相關(guān)。對(duì)聯(lián)體后耐受的BALB/c小鼠進(jìn)行體內(nèi)和體外細(xì)胞轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)，均未發(fā)現(xiàn)耐受小鼠的脾細(xì)胞中存在抑制細(xì)胞活性。在耐受BALB/c→B6小鼠的單向混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)（MLR）體系中加入外源IL-2可以部分反轉(zhuǎn)耐受BALB/c小鼠脾細(xì)胞的增殖反應(yīng)，表明本實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)耐受的機(jī)制可能與克隆不應(yīng)答有關(guān)。

6 聯(lián)體共生模型應(yīng)用于神經(jīng)病學(xué)的研究

Morpurgo［7］早在1923年就利用聯(lián)體共生模型希望尋找到神經(jīng)細(xì)胞再生的可行性。直到2011年Villeda［17］利用聯(lián)體共生模型發(fā)表在NATURE上一篇老化系統(tǒng)環(huán)境負(fù)性調(diào)節(jié)神經(jīng)和認(rèn)知功能文章，引起廣泛關(guān)注。Villeda將一個(gè)年輕的老鼠與年長(zhǎng)老鼠聯(lián)體，年輕的老鼠會(huì)從年老的老鼠的血漿或者交互的血液環(huán)境內(nèi)獲得負(fù)性調(diào)節(jié)因子，實(shí)驗(yàn)觀察到年輕老鼠的腦神經(jīng)細(xì)胞突觸的變形可塑性明顯下降，皮層認(rèn)知功能和空間學(xué)習(xí)記憶功能亦受到損害。研究證實(shí)其負(fù)性調(diào)節(jié)因子為嗜酸粒細(xì)胞趨化蛋白CCL11，增加年輕小鼠體內(nèi)CCL11趨化因子濃度水平可導(dǎo)致其腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量減少，學(xué)習(xí)和記憶功能下降［18］。Villeda指出在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，機(jī)體功能老化是導(dǎo)致成人神經(jīng)干/祖細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量較少及認(rèn)知功能障礙的重要原因，使用異種共生動(dòng)物模型研究血源性因素的變化進(jìn)一步證實(shí)了這一觀點(diǎn)。

另外，Wagers及Rubin從聯(lián)體共生小鼠模型的心血管系統(tǒng)研究中獲得靈感，將GDF11應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)研究，通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了GDF11具有促進(jìn)老年小鼠的神經(jīng)干細(xì)胞增生及大腦中血管發(fā)育的作用，可幫助老年小鼠從肌肉損傷中恢復(fù)，從而提高它們的跑動(dòng)速度和抓握力量。小鼠3D大腦重建和磁共振成像（MRI）結(jié)果表明，老年小鼠的新生血管數(shù)量和血流量較前明顯增多?；贕DF11對(duì)于大腦還有更廣泛的影響，有可能逆轉(zhuǎn)衰老損傷［3，4］，研究人員可考慮將來(lái)GDF11會(huì)在治療阿爾茨海默病中凸顯價(jià)值。

7 小鼠聯(lián)體共生模型在口腔科學(xué)中的研究

Frozoni［19］應(yīng)用聯(lián)體共生小鼠模型分析非始祖細(xì)胞和造血細(xì)胞在牙質(zhì)修復(fù)中的作用，他選取的是12～16周齡的野生型C57BL/6小鼠及轉(zhuǎn)基因C57BL/6自帶熒光小鼠，共6對(duì)，平均體重20 g。聯(lián)體共生小鼠模型中1只自帶GFP熒光，即GFP+，另1只GFP-，暴露上頜骨第一磨牙牙髓，并從臀部至下頜角做皮膚切口，切口對(duì)齊縫合，術(shù)后給予鹽酸丁丙諾啡（0.2～0.5）mg/kg注射。分別在聯(lián)體后4周和8周用免疫熒光顯微鏡觀察GFP-小鼠牙髓，均發(fā)現(xiàn)GFP+細(xì)胞通過(guò)根尖孔擴(kuò)散至其牙髓。實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步指出，牙本質(zhì)樣細(xì)胞高表達(dá)3.6-GFP，其參與牙本質(zhì)發(fā)育及修復(fù)過(guò)程。

8 聯(lián)體共生模型抗衰老的研究

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于由衰老所引起的疾病，往往沒(méi)有治愈的辦法，如隨著年齡增長(zhǎng)導(dǎo)致的心肌、骨骼等細(xì)胞的衰老、肥大［20］。1972研究人員發(fā)現(xiàn)年老的老鼠與年輕的老鼠聯(lián)體后，其生存時(shí)間比兩只年老的老鼠聯(lián)體的生存時(shí)間延長(zhǎng)［1］。2000年，Wagers等［21］利用小鼠聯(lián)體共生模型展開(kāi)研究，她觀察到年輕小鼠的血液在老年小鼠體內(nèi)循環(huán)，對(duì)老年小鼠損傷后的肌肉修復(fù)可產(chǎn)生再生效應(yīng)。

9 聯(lián)體共生模型的前景

聯(lián)體共生模型目前仍存在一些問(wèn)題，如倫理學(xué)家認(rèn)為聯(lián)體會(huì)增加實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的痛苦。但Alexander Eggela指出聯(lián)體共生的造模手術(shù)僅有1％的死亡率，而且聯(lián)體共生模型能在手術(shù)后存活2年之久，與未聯(lián)體小鼠相比，聯(lián)體共生對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的壽命影響微乎其微［22］。該實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷哪褪苄院?，可在醫(yī)學(xué)研究的多個(gè)試驗(yàn)領(lǐng)域應(yīng)用。并且，聯(lián)體共生小鼠模型從體液免疫、分子生物、血液交互、移植耐受等各個(gè)方面的影響，為今后治療甚至治愈慢性病奠定了良好實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)［23-25］。在研究人類(lèi)的慢性疾病等方面，聯(lián)體共生動(dòng)物模型具有其獨(dú)特的應(yīng)用價(jià)值。

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Contribution of parabiosis animal models In medicine

FENG Nan，LUO Jian-min
（Department of Hematology，the Second Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China）

Parabiosis is an experimental animal model in medical studies.This kind of animal models can realize the exchange of blood and body fluid between the two united animals very well，and makes it possible to observe all influences of these exchange in different aspects，ranging from blood to immunity.Over the past few years，based on parabiosis studies，heterochronic parabiosis animals are preferred to be used as conjoint models and to provide experimental basis for researches in cancer，endocrine，transplantation，neurology and stomatology and so on.

Parabiosis；Heterochronic parabiosis；Blood exchange

R33

A

1671-7856（2015）04-0074-04

10.3969.j.issn.1671.7856.2015.004.015

馮楠（1981-），住院醫(yī)師，博士研究生，主要研究方向：惡性血液病的診斷與治療，E-mail：fengnan630@126.com。

羅建民（1960-），主任醫(yī)師，主要研究方向：惡性血液病診斷與的治療，E-mail：Luojm315@163.com。

2015-01-16

管理科學(xué)