高泌乳素血癥臨床分析

和海秋

(云南省麗江市人民醫(yī)院，674100)

高泌乳素血癥(HPRL)是指各種原因?qū)е碌娜梭w外周血中垂體泌乳素(PRL)釋放分泌增加而產(chǎn)生的一種比較常見(jiàn)的疾病，一般人群的發(fā)病率為0.4%，多發(fā)于女性[1]，女性常表現(xiàn)為月經(jīng)稀少、閉經(jīng)、不孕、溢乳；男性表現(xiàn)為性欲減退，勃起功能障礙(ED),第二性征減退，骨質(zhì)疏松或中樞神經(jīng)系統(tǒng)壓迫癥狀。HPRL的病因除了生理性、藥物性和病理性的因素外，還有部分特發(fā)性和功能性的HPRL。據(jù)HPRL病因不同，血清PRL的檢測(cè)值也有明顯差異。非孕婦PRL水平升高最常見(jiàn)的原因是催乳素瘤，其次為垂體腺瘤。自1971年采用放射免疫方法首先檢測(cè)到人血清中存在PRL以來(lái)，結(jié)合臨床其他新技術(shù)的應(yīng)用，HPRL的病因診斷技術(shù)也達(dá)到了很高水平[2]?，F(xiàn)就我院門(mén)診2008年1月～2014年11月收集的HPRL患者96例，分析在何時(shí)、何種病因、采用何種方法治療作一探討。

一般資料

96例患者中，一般認(rèn)為以PRL女性>25 μg/L、男性>20 μg/L為HPRL；男16例，年齡28～74歲；女80例，年齡16～69歲；病程最短者3個(gè)月，最長(zhǎng)者20余年。

檢驗(yàn)方法：激素檢測(cè)，所有患者于上午8∶00～10∶00空腹抽血檢查，用RIA測(cè)定血清PRL、FSH、LH、E2、P、T3、T4、TSH、FT3、FT4,所有患者PRL均增高。根據(jù)病情相應(yīng)的予以頭顱CT或MRI、B超、婦檢、肝腎功能及血常規(guī)檢查。發(fā)現(xiàn)垂體大腺瘤1例，PRL值>100 μg/L;垂體微腺瘤2例，PRL值1例>100 μg/L,1例為86 μg/L;藥物性16例；原發(fā)性甲減6例；多囊卵巢綜合征(PCOS)11例；特發(fā)性的60例。

治療方法

根據(jù)患者的不同病因進(jìn)行處理。96例患者中垂體大腺瘤1例進(jìn)行手術(shù)治療；垂體微腺瘤2例，1例口服溴隱亭加維生素B6治療，另1例未服藥觀察；原發(fā)性甲減6例行補(bǔ)充甲狀腺激素治療；藥物性16例(包括服用西咪替丁、甲氧氯普胺、避孕藥、抗精神病藥)，停服相關(guān)藥物；11例PCOS予以PCOS常規(guī)治療；60例特發(fā)性者大部分均服用溴隱亭加維生素B6治療，開(kāi)始每日口服溴隱亭1.25 mg加維生素B6100 mg,3次/d；3 d后增加至2.5 mg,以后以2.5～5 mg維持3個(gè)月。部分特發(fā)性的患者(無(wú)癥狀)未服藥治療，其中服藥者中有2例女性患者口服溴隱亭后出現(xiàn)頭暈、惡心、嘔吐、不能耐受，改陰道途徑給藥。陰道用藥于每晚休息前將2.5～5 mg溴隱亭塞至陰道深部，經(jīng)前、經(jīng)后2 d、月經(jīng)期停用。定期復(fù)查血PRL水平，調(diào)整溴隱亭用量。不孕癥經(jīng)治療后發(fā)現(xiàn)原心搏動(dòng)后，溴隱亭開(kāi)始逐漸減量，以1～2周減1/3劑量為宜，孕12周用最小劑量或可停藥。

治療結(jié)果

1例大腺瘤經(jīng)手術(shù)治療，術(shù)后復(fù)發(fā)，服用溴隱亭控制癥狀；2例微腺瘤其中1例服用溴隱亭加維生素B6治療，另1例未服藥觀察；16例藥物性停藥觀察半年；6例原發(fā)性甲減行補(bǔ)充甲狀腺激素治療3～5個(gè)月；60例特發(fā)性患者中大部分均服用溴隱亭加維生素B6治療，其中2例不能耐受口服改用陰道給藥，持續(xù)3個(gè)月；11例PCOS經(jīng)婦科治療，PRL恢復(fù)正常；在達(dá)到最大療效后，劑量逐漸減少，至最小有效劑量后長(zhǎng)期維持，大部分患者的PRL水平均恢復(fù)正常，臨床癥狀緩解，僅16例仍有月經(jīng)不調(diào)，甚至閉經(jīng)、溢乳等。

討論

PRL是垂體前葉泌乳素細(xì)胞分泌的一種多肽蛋白，分泌規(guī)律是夜間比白天高，醒后逐漸下降，參與生殖、內(nèi)分泌與代謝，維持水、電解質(zhì)平衡，促進(jìn)生長(zhǎng)與大腦思維的發(fā)育和行為能力的提高等，由肝臟降解，腎臟排泄，還具有調(diào)節(jié)骨代謝、免疫反應(yīng)和代謝功能。HPRL不僅會(huì)引起下丘腦-垂體-性腺軸功能失調(diào)所導(dǎo)致的女性患者的閉經(jīng)、溢乳、不孕、性功能障礙、腫瘤壓迫表現(xiàn)及男性患者性功能異常，如ED、性欲減退等癥狀，而且會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)胰島素抵抗、肥胖、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、骨質(zhì)疏松等代謝相關(guān)問(wèn)題，而成為威脅患者安全的危險(xiǎn)因素。

本組資料的HPRL患者中，特發(fā)性的患者中絕經(jīng)前有正常的月經(jīng)周期和可以容忍溢乳的婦女和絕經(jīng)后可以容忍溢乳的婦女是不需要治療的；而當(dāng)HPRL嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量則另當(dāng)別論。特發(fā)性HPRL未查出原因，可能隱藏著尚未能發(fā)現(xiàn)的PRL微腺瘤，可以小劑量的溴隱亭治療，定期觀察PRL。大腺瘤1例為男性，手術(shù)后復(fù)發(fā)，服用溴隱亭能控制癥狀。2例微腺瘤均為女性，根據(jù)患者的年齡、生育要求，對(duì)健康造成的影響，而確定治療方案，對(duì)有生育要求者，使PRL水平降至正常后解除高PRL的生殖軸的抑制，恢復(fù)排卵。多巴胺受體激動(dòng)劑治療超過(guò)3個(gè)月，可使瘤體周?chē)M織纖維化，而造成手術(shù)困難。一般多巴胺受體激動(dòng)劑治療3個(gè)月療效不顯著者，應(yīng)及時(shí)手術(shù)治療垂體泌乳素瘤，但手術(shù)后的療效、復(fù)發(fā)、殘留、并發(fā)癥仍需考慮。本組1例手術(shù)后復(fù)發(fā)，服用溴隱亭控制癥狀，未使用放療治療，放療適用于大的侵襲性腫瘤，術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的腫瘤及不宜手術(shù)者。放療的缺點(diǎn)是起效慢，并可引起垂體功能減退、視神經(jīng)損傷、視力障礙等，還可能出現(xiàn)對(duì)生育的影響。甲亢、甲減、柯興氏綜合征、腎功能不全、糖尿病、抗高血壓藥、口服避孕藥、嚴(yán)重肝病、抗多巴胺藥物、抗精神抑郁藥和H2受體拮抗劑均有可能使PRL分泌增多。PRL有應(yīng)激反應(yīng)的特性，劇烈運(yùn)動(dòng)、精神創(chuàng)傷、刺激、生理和心理緊張狀態(tài)、麻醉、手術(shù)等，都可能造成患者泌乳素水平一過(guò)性升高。慢性腎衰者PRL升高與PRL腎臟代謝清除率下降及PRL產(chǎn)生過(guò)多相關(guān)，同時(shí)腎衰時(shí)不能正常代謝和滅活激素，高氮質(zhì)血癥也改變了垂體PRL細(xì)胞對(duì)多巴胺的敏感性，使PRL分泌受抑制程度減少。嚴(yán)重肝病、肝硬化等可影響多巴胺的代謝，引起PRL升高。

由于垂體PRL呈陣發(fā)性脈沖式分泌及晝夜周期性變化，故患者應(yīng)在上午8∶00～10∶00空腹抽血以提高臨床檢測(cè)的準(zhǔn)確性。

溴隱亭是國(guó)內(nèi)外治療垂體腫瘤HPRL的首選藥物，是一種半合成的生物堿溴化劑，具有持久刺激多巴胺受體的功能，可透過(guò)血腦屏障作用于垂體泌乳素細(xì)胞膜的多巴胺受體，并與之結(jié)合產(chǎn)生類(lèi)多巴胺效應(yīng)，抑制PRL合成與釋放，并促其降解，從而降低血清PRL水平，恢復(fù)月經(jīng)、生育能力及性功能。多巴胺受體激動(dòng)劑無(wú)論降低PRL水平還是縮小腫瘤體積都是可逆的，需長(zhǎng)期服藥維持治療。溴隱亭治療時(shí)每天的最大劑量不能大于10 mg,最小劑量應(yīng)控制在1.25～2.5 mg范圍內(nèi)。妊娠時(shí)停藥治療，觀察是否出現(xiàn)流產(chǎn)癥狀，如有則可按最小劑量堅(jiān)持3個(gè)月治療。垂體腫瘤引起的HPRL若腫瘤直徑小于10 mm,可按上述方法服用溴隱亭；若腫瘤直徑大于10 mm，則手術(shù)治療后進(jìn)行放射或口服溴隱亭治療。HPRL復(fù)發(fā)多發(fā)生在停藥早期，停藥后3個(gè)月應(yīng)每月復(fù)查PRL，以后每半年復(fù)查1次PRL[3]。PRL降至正常后應(yīng)繼續(xù)治療3～6個(gè)月，微腺瘤患者可以開(kāi)始減量，大腺瘤患者需根據(jù)MRI復(fù)查結(jié)果，確認(rèn)PRL腫瘤已明顯縮小后開(kāi)始減量，以保持PRL正常的最小劑量作為維持量。本組1例無(wú)癥狀的垂體微腺瘤患者，不采用多巴胺激動(dòng)劑治療定期觀察，隨診。溴隱亭有不良反應(yīng)：頭暈，困倦，納差，惡心，體位性低血壓；可使腫瘤纖維化，增加手術(shù)難度，降低腫瘤全切率；藥費(fèi)貴。服用溴隱亭時(shí)一般加用維生素B6100 mg/次，3次/d。維生素B6作為，多巴胺脫羧酶的輔酶，可使內(nèi)生的多巴胺在下丘腦變?yōu)槎喟桶?，使PRL分泌減少，故與溴隱亭合用，可增強(qiáng)療效，同時(shí)也可減輕溴隱亭消化道的不良反應(yīng)。

藥物導(dǎo)致的HPRL中，有些藥物可立即停用，停藥后癥狀即可消除，但一些抗精神病藥物引起的HPRL，是否立即停藥，則需要權(quán)衡利弊[4]，對(duì)抗精神病藥物引起的HPRL能否加用溴隱亭尚存爭(zhēng)議，有部分研究認(rèn)為，多巴胺受體激動(dòng)劑只能使低于75%的患者PRL降至正常，而且可能加重原有精神疾病。

甲亢、甲減以及PCOS等所致HPRL者應(yīng)以治療原發(fā)病為主。

總之，HPRL治療應(yīng)根據(jù)患者的病因、癥狀、生育要求及對(duì)生殖健康的影響采取個(gè)性化的治療方案，治療方法以多巴胺受體激動(dòng)劑治療為主，手術(shù)治療和放療、病因治療等作為補(bǔ)充。臨床應(yīng)提高對(duì)HPRL的進(jìn)一步關(guān)注和認(rèn)識(shí)，遠(yuǎn)期更合理治療有待進(jìn)一步論證。

參考文獻(xiàn)

[1]李承慧，金毓翠.高泌乳素血癥診治進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)·婦產(chǎn)科學(xué)分冊(cè)，2001，28(3)：161-164.

[2]林金芳.女性高泌乳素血癥診治的共識(shí)、爭(zhēng)議及循證研究方向[J].上海醫(yī)學(xué)，2008，31(2)：81-82.

[3]張家慶.高泌乳素血癥的診斷與治療[J].國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志，2007，27(3)：214-216.

[4]曹偉，陳慶紅，韓平，等.利培酮、奧氮平和阿立派唑?qū)ρ迕谌樗厮降挠绊慬J].白求恩軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，10(4)：277-278.

收稿日期(2015-01-06)