楊淑蓮 孫長(zhǎng)勇 王茂生 侯 偉

（河北省廊坊市中醫(yī)醫(yī)院，河北 廊坊065000）

中醫(yī)藥干預(yù)急性白血病治療策略*

楊淑蓮 孫長(zhǎng)勇 王茂生 侯 偉

（河北省廊坊市中醫(yī)醫(yī)院，河北 廊坊065000）

目的 提高中西醫(yī)結(jié)合治療急性白血病的療效。方法 回顧河北省廊坊市中醫(yī)醫(yī)院近年來(lái)的研究成果，分析并總結(jié)中醫(yī)藥干預(yù)急性白血病的治療思路與方法。結(jié)果 以“毒、虛、瘀”立論，充分發(fā)揮傳統(tǒng)中醫(yī)藥扶正祛邪的作用，可明顯提高臨床療效，顯著提高患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。結(jié)論 中西醫(yī)有機(jī)結(jié)合治療急性白血病，成為當(dāng)今中醫(yī)血液病學(xué)科的治病方式，符合當(dāng)前醫(yī)療模式的需求。

急性白血病 中醫(yī)藥 治療

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于急性白血病的診療手段，從化療方案的不斷完善，到分子生物學(xué)、遺傳學(xué)、基因技術(shù)水平的不斷提高，以及靶向藥物的不斷涌現(xiàn)和造血干細(xì)胞移植的廣泛開(kāi)展，使得急性白血病的治療效果有了很大提高。但仍有不少患者難于完全緩解、易復(fù)發(fā)，還有部分患者不能耐受化療，化療相關(guān)的胃腸道反應(yīng)，以及貧血、感染、出血、藥物性肝腎功能損傷、骨髓抑制等不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響了治療效果，降低了生活質(zhì)量，而部分移植后的患者，即使血液學(xué)指標(biāo)正常，仍會(huì)存在多種臨床癥狀。傳統(tǒng)中醫(yī)具備完整的辨證體系及治療方法，伴隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，也變得更加靈活和多樣。中醫(yī)藥干預(yù)急性白血病診治，應(yīng)用中醫(yī)理論，針對(duì)疾病不同，或疾病的不同時(shí)期，最大限度為患者解除病痛。中西醫(yī)優(yōu)勢(shì)并舉治療已經(jīng)成為當(dāng)今中醫(yī)血液病學(xué)科的治病方式，符合當(dāng)前醫(yī)療模式的需求。我院為衛(wèi)生部中醫(yī)血液病臨床重點(diǎn)?？?，現(xiàn)將近年研究成果總結(jié)如下。

1 中醫(yī)對(duì)白血病的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)尚無(wú)白血病相應(yīng)的病名，根據(jù)中醫(yī)病證結(jié)合命名的特點(diǎn)，通過(guò)證候要素分析，急性白血病以貧血癥狀為主要表現(xiàn)者可歸屬中醫(yī)學(xué)“虛勞”的范疇；出血癥狀明顯者可辨為“血證”；腹部肝脾腫大嚴(yán)重者辨為“癥瘕”“積聚”；淺表淋巴結(jié)腫大者則辨為“痰核”“瘰疬”。然而急性白血病起病及病情進(jìn)展過(guò)程中，往往證候復(fù)雜，以上諸證可兼而有之，如血證與癥瘕并見(jiàn)，以發(fā)熱和貧血癥狀同時(shí)出現(xiàn)者，與中醫(yī)文獻(xiàn)記載中所論述的“熱勞”“急勞”的證候相似，所以很難找到一個(gè)中醫(yī)病名來(lái)統(tǒng)領(lǐng)急性白血病全貌。根據(jù)多年的臨證經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)及病因?qū)W進(jìn)展，中醫(yī)對(duì)于急性白血病的病因病機(jī)學(xué)說(shuō)也在不斷地豐富和發(fā)展［1］。筆者認(rèn)為，中醫(yī)學(xué)“三因”皆可致病，如胎毒、外感時(shí)毒、藥毒等等。而急性白血病極期以營(yíng)分證及血分證多見(jiàn)，傳變似溫病，故認(rèn)為“邪毒內(nèi)蘊(yùn)”為其主要發(fā)病原因。病機(jī)分析中急性白血病突出正氣虛損與邪毒內(nèi)侵并舉，正邪相爭(zhēng)，邪盛正衰，而致臟腑氣血功能失調(diào)。中醫(yī)理論認(rèn)為血的生成包括了水谷精微、營(yíng)氣、津液、精髓4個(gè)方面。骨髓在血液化生中具有重要的作用，急性白血病發(fā)病首先影響的是正常的造血功能，而且多伴有骨痛，所以我們認(rèn)為病位主要在骨髓。需要指出的是，這里所說(shuō)的病位，是指病邪反應(yīng)的主要病位，不要誤以為是病變所在的部位。以“髓毒”命名能體現(xiàn)其邪毒內(nèi)蘊(yùn)的發(fā)病機(jī)制，并可統(tǒng)領(lǐng)其寒熱錯(cuò)雜，虛實(shí)并見(jiàn)，表里同病的證候特點(diǎn)，并能提示其不良的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸。

2 中醫(yī)藥對(duì)白血病治療的深度干預(yù)

目前急性白血病的治療仍以化療為主，其臨床證候表現(xiàn)也因治療階段的不同及病情發(fā)展而出現(xiàn)多樣化。除遵循傳統(tǒng)中醫(yī)整體觀念、辨證論治原則外，還應(yīng)兼顧辨證與辨病相結(jié)合以及患者的耐受度，通過(guò)對(duì)疾病的某一階段進(jìn)行干預(yù)，以期達(dá)到減毒增效，提高緩解率和生存質(zhì)量的目的，主要分化療期和化療后兩期干預(yù)。

2.1 化療期 清葉天士指出“初病氣結(jié)在經(jīng)，久病血傷入絡(luò)”。急性白血病初起以邪毒傷氣多見(jiàn)，如氣虛之精神倦怠、乏力納差，氣滯之痞滿、脹痛；后期傷血，可見(jiàn)面白無(wú)華或萎黃，唇色淡白，爪甲蒼白，頭暈眼花，心悸失眠之血虛證；咳血、吐血、尿血、衄血、便血、婦女月經(jīng)先期、量多、發(fā)熱、心煩之血熱證；癥瘕積聚（肝脾腫大）、痛有定處之瘀血證等。邪毒浸淫皮膚、筋骨，化生痰濁，可見(jiàn)瘰疬痰核（淋巴結(jié)腫大或髓細(xì)胞肉瘤）或邪毒外透體表皮膚可見(jiàn)皮疹 （急性發(fā)熱性嗜中性粒細(xì)胞皮?。Ｖ嗅t(yī)證候分析多屬熱毒熾盛、血熱妄行、痰瘀內(nèi)阻，氣血虧虛或氣陰兩傷，擇其證治宜清熱解毒、涼血止血、化痰活血、軟堅(jiān)散結(jié)、益氣養(yǎng)陰。此期切記祛邪扶正并舉，使袪邪而不傷正氣，治病留人。雖然部分中藥雖具有一定的抗腫瘤作用，但劑量控制多不易掌握，易過(guò)量。而西藥的“祛邪”力量相比中藥更具優(yōu)勢(shì)，且化療方案規(guī)范，毒副作用對(duì)策清晰，劑量以體表面積計(jì)算，相對(duì)比較準(zhǔn)確。通過(guò)多年臨證經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，對(duì)急性白血病進(jìn)行證候要素分析，總結(jié)出急性白血病患者“毒、瘀、虛”的特點(diǎn)，故此期應(yīng)在“化療”同時(shí)，輔以中醫(yī)辨證施治，更為科學(xué)合理。

2.1.1 宜善治“毒” 目前筆者多采用聯(lián)合化療，以及不同方案的交替使用來(lái)減少耐藥，從而最大限度清除白血病細(xì)胞，提高療效。臨證體會(huì)在此期加用清熱解毒、化痰散結(jié)之品，可協(xié)同化療藥加強(qiáng)其抗腫瘤效應(yīng)，如黃藥子、半枝蓮、白花蛇舌草、浙貝母等。黃藥子性平，味苦，無(wú)毒，《本草匯言》記載“黃藥子，解毒涼血最驗(yàn)，古人于外科、血證兩方嘗用”，常應(yīng)用每劑15 g煎服效果較好，臨床應(yīng)用過(guò)程中可配伍當(dāng)歸或五味子以減輕其肝損害［2］。以往的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)浙貝母具有逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞耐藥、增強(qiáng)化療藥效能的作用［3］。我中心參與的國(guó)家十一五科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目 “難治性急性白血病圍化療期中醫(yī)干預(yù)治療方案臨床應(yīng)用研究”取得重要成果：采用雙盲及安慰劑對(duì)照、多中心協(xié)作臨床試驗(yàn)原則，將238例難治性急性白血病患者隨機(jī)分對(duì)照（化療方案加安慰劑）與治療 （化療方案聯(lián)合復(fù)方浙貝顆粒）兩組，兩組病例均在1個(gè)化療療程結(jié)束后評(píng)價(jià)療效。結(jié)果：治療組CR為33.67%較對(duì)照組24.24%提高了9.43%；CR+PR治療組52.04%較對(duì)照組37.37%提高了14.67%，兩組病例比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）［4］。消癌平注射液為通關(guān)藤所制，現(xiàn)代藥理研究有抗腫瘤作用，近來(lái)應(yīng)用廣泛，此藥味苦、性微寒，具有清熱解毒、止咳平喘、通利濕通乳之功效。筆者取其解毒之性，在疾病早、中期熱邪偏盛時(shí)使用，尤其適用于不能耐受化療的老年、低增生性的白血病患者，部分病例可經(jīng)由單藥治療而達(dá)完全緩解，但病例數(shù)較少，療效有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)［5］。

通過(guò)中醫(yī)四診分析不難發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)、難治性白血病患者邪毒內(nèi)蘊(yùn)諸證中更易見(jiàn)癥瘕及瘰疬痰核，屬邪毒蘊(yùn)結(jié)于內(nèi)，頑固不易化解。以上研究表明，在急性白血病誘導(dǎo)緩解期間，辨證應(yīng)用化痰散結(jié)、軟堅(jiān)散結(jié)、解毒散結(jié)中藥可提高其療效。

2.1.2 宜善治“瘀” 彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）是急性白血病的常見(jiàn)并發(fā)癥，一旦出現(xiàn)病死率較高?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于DIC的治療針對(duì)性不強(qiáng)，治療藥物適應(yīng)證及藥量不易掌握，副作用大，療效多不滿意。筆者依據(jù)久病入絡(luò)傷血的特點(diǎn)，辨證應(yīng)用復(fù)方丹參（丹參、降香）注射液每日靜脈滴注，通過(guò)對(duì)急性白血病合并DIC的臨床干預(yù)研究表明，相比肝素等抗凝藥物，其治療指證易掌握，且安全性較好。通過(guò)對(duì)24例患者臨床觀察和凝血功能監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參注射液對(duì)DIC的早期（高凝狀態(tài)），還是中、晚期（低凝、繼發(fā)纖溶亢進(jìn)）階段，都具有很好的干預(yù)作用。同時(shí)發(fā)現(xiàn)具有明顯的量效關(guān)系，即應(yīng)用劑量與療效成正比，多以癥狀改善為先，其次是PT、TT指標(biāo)改善，并且早期、大劑量（40～60mL/d）應(yīng)用是治療DIC的關(guān)鍵［6］。

急性白血病血瘀之形成，多因邪實(shí)而正虛，須注意宜和不宜伐，宜養(yǎng)而不宜破，同時(shí)血瘀證多以熱毒、痰濁相伴為患，應(yīng)申因論治，忌“見(jiàn)瘀休治瘀”，做到瘀去即止，不可過(guò)劑久用，以免出現(xiàn)耗氣傷血。

2.1.3 宜善治“虛” 白血病患者邪盛正虛，可有神疲乏力，面色蒼白，心悸氣短等氣血虧虛表現(xiàn)，誘導(dǎo)緩解期應(yīng)用化療藥毒副作用較大，一旦應(yīng)用勢(shì)必?fù)p傷正氣，存虛虛之弊。常用化療中蒽環(huán)類藥物對(duì)心肌的損傷不容忽視，其中柔紅霉素的不良反應(yīng)包括胃腸道不適，如惡心、嘔吐、口腔潰瘍以及其他全身癥狀，劑量累積的心肌毒性限制了其臨床應(yīng)用。按照中醫(yī)理論分析，此藥性偏熱，易致氣機(jī)逆亂，耗氣傷津，消減元?dú)猓募《拘陨跽呖梢?jiàn)心悸氣短，頭暈乏力，脈細(xì)數(shù)或結(jié)代等證候，屬中醫(yī)心悸、怔忡等范疇。根據(jù)本虛的證候特點(diǎn)，筆者將83例初治的急性白血病患者隨機(jī)分為兩組，治療組在應(yīng)用柔紅霉素化療同時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用參脈注射液靜點(diǎn)，取其益氣養(yǎng)陰、復(fù)脈之功效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：參麥注射液降低蒽環(huán)類藥物引起的血漿腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平升高［7］，初步判斷可減低心肌毒性的發(fā)生率，并明顯改善患者圍化療期中醫(yī)證候［8］。

需要強(qiáng)調(diào)的是，“毒”“瘀”“虛”是對(duì)急性白血病中醫(yī)證候要素的人為分說(shuō)，臨證時(shí)三者往往相伴為患，相互混雜，宜切中癥結(jié)，并以此為綱，以益氣、解毒、消瘀立法，提高療效。于此，筆者進(jìn)行了更進(jìn)一步的研究和探索。我中心將診斷急性髓系白血?。ˋML）P170（+）患者共計(jì)70例隨機(jī)分為兩組，治療組在化療同時(shí)聯(lián)合生脈、丹參注射液靜脈滴注。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組完全緩解16例，部分緩解5例，總有效率60%；而對(duì)照組完全緩解10例，部分緩解1例，總有效率31.43%。對(duì)化療后P170蛋白檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，治療組明顯低于對(duì)照組［9］，由此得出結(jié)論，中藥聯(lián)合化療可逆轉(zhuǎn)多藥耐藥，提高髓毒患者緩解率［10］。

2.2 化療后期 進(jìn)入骨髓抑制期，常出現(xiàn)發(fā)熱及出血、貧血加重等并發(fā)癥，此時(shí)應(yīng)加強(qiáng)支持治療，如注射粒細(xì)胞集落刺激因子及輸血、輸血小板，應(yīng)用廣譜抗細(xì)菌、真菌藥等?；颊吣軌虬踩蛇^(guò)骨髓抑制期是后期治療計(jì)劃能夠順利開(kāi)展的前提，更是疾病能否緩解的關(guān)鍵。此時(shí)邪毒勢(shì)衰，以正虛為主，臨證可見(jiàn)面色無(wú)華、神疲乏力、失眠、頭暈耳鳴、心悸氣短、胃納減少、自汗、盜汗、腰膝酸軟、舌質(zhì)淡、苔白、脈沉細(xì)數(shù)，治宜扶正為主輔以驅(qū)邪。正常造血恢復(fù)是疾病緩解的前提，腎藏精，主骨生髓，精髓化生血液，同時(shí)脾為后天之本，受納水谷精微而化生血液，故此時(shí)的治療重點(diǎn)應(yīng)放到健脾益腎、益氣養(yǎng)血上，兼以解毒，重在生新，生新化瘀瘀自化，瘀化血行結(jié)必消。方藥選擇可循證選用左歸丸、右歸丸及香貝養(yǎng)榮湯、歸脾湯等加減，少佐解毒散結(jié)之品（如浙貝母、黃藥子、白花蛇舌草等）以祛除殘留之邪毒，使補(bǔ)不留邪，攻不傷正。

此期患者因元?dú)?、胃氣、津液、精血均有不同程度的損傷，加之患者多長(zhǎng)期臥床，疏于運(yùn)動(dòng)，便秘較常見(jiàn)，處理不當(dāng)，粒細(xì)胞缺乏期極易并發(fā)肛周感染。參照中醫(yī)四診，對(duì)于氣陰兩虛，脾腎不足之虛證便秘，宜益氣養(yǎng)陰，健脾滋腎，潤(rùn)腸通便，給予芪蓉潤(rùn)腸口服液；對(duì)燥熱內(nèi)結(jié)，耗傷津液，大腸傳導(dǎo)失潤(rùn)之熱秘，宜給予清熱通便之麻仁潤(rùn)腸丸；對(duì)于兼有痔瘡病史者，宜疏風(fēng)涼血，瀉熱潤(rùn)燥，給予地榆槐角丸口服。因此，經(jīng)過(guò)辨證論治，合理選用藥物，可減輕患者痛苦，減少圍化療期肛周感染機(jī)會(huì)，從而節(jié)約了治療成本。

微小病變殘留往往是急性白血病化療緩解后復(fù)發(fā)的主要原因，在鞏固化療階段或?；熀笮枰ㄆ诒O(jiān)測(cè)。中藥干預(yù)化療后微小病變殘留方面的研究成為目前中西醫(yī)結(jié)合血液病研究的重點(diǎn)。筆者以解毒益氣化瘀立法，采用自擬益氣解毒活血方（人參、太子參、黃芪、陳皮、黃精、茯苓、薏苡仁、黃藥子、白花蛇舌草、虎杖、補(bǔ)骨脂、女貞子、桃仁、葛根等）輔助化療（化療間期服用）治療AML，觀察其對(duì)成人AML緩解后總的無(wú)病生存以及微小白血病殘留的干預(yù)作用。結(jié)果顯示，益氣解毒活血方聯(lián)合化療可延長(zhǎng)AML白血病患者無(wú)病生存時(shí)間，對(duì)成人AML微小殘留具有良好的抑制作用，有效防治急性白血病復(fù)發(fā)，改善生存質(zhì)量［11］。

3 中醫(yī)藥干預(yù)造血干細(xì)胞移植

中醫(yī)藥可減少骨髓移植相關(guān)并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量。我院在全國(guó)較早開(kāi)展中醫(yī)療法參與白血病患者造血干細(xì)胞移植，為中西醫(yī)結(jié)合治療惡性血液病積累經(jīng)驗(yàn)提供了有益的參考。對(duì)于復(fù)發(fā)難治白血病行中藥聯(lián)合異基因、自體干細(xì)胞移植進(jìn)行了有益的探索［12］。

3.1 移植期 移植期肝靜脈閉鎖癥（VOD）發(fā)生率5%～20%，與藥物毒性及細(xì)胞因子損傷有關(guān)，主要表現(xiàn)為右上腹疼痛，進(jìn)行性腹水和外周水腫，體質(zhì)量（腹圍）增加，一旦發(fā)生100 d后病死率＞90%，通用的預(yù)防藥物熊去氧膽酸往往療效甚微。筆者根據(jù)預(yù)處理藥物所致機(jī)體 “毒瘀內(nèi)阻”的特點(diǎn)，應(yīng)用復(fù)方丹參注射液預(yù)防VOD，副作用小，效果較好。我院自2005年應(yīng)用至今，無(wú)1例VOD發(fā)生，病例數(shù)較少，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。預(yù)處理藥物對(duì)于口腔黏膜及腺體的損傷較大，往往會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的口腔潰瘍、疼痛，口干。我院應(yīng)用冰硼散及錫類散加入0.9%氯化鈉注射液漱口，可緩解潰瘍及疼痛，提高生活質(zhì)量。針對(duì)預(yù)處理“毒”性引起的納差、惡心、腹?jié)M、口苦等癥狀，依照濕熱型、陰虛夾濕熱型、氣陰兩虛型辨證論治，收效較好。

3.2 移植后期 自體干細(xì)胞移植（或稱為大劑量放化療后的干細(xì)胞支持治療），雖然成為部分惡性血液病患者新的治療選擇，但存在較高的復(fù)發(fā)率。針對(duì)微小病變殘留，我院于自體移植后應(yīng)用西黃丸，取其扶正固本、益氣補(bǔ)血、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)之效，觀察顯示其具有一定的降低自體移植后復(fù)發(fā)率的作用［13］。中草藥在異基因造血干細(xì)胞移植的應(yīng)用較為局限。美國(guó)西雅圖Fred Hutchinson癌癥診療中心關(guān)于干細(xì)胞移植標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐手冊(cè)中提到：中草藥不應(yīng)使用于免疫抑制患者和慢性GVHD的患者；停用所有免疫抑制劑以后和慢性GVHD恢復(fù)1個(gè)月后才可謹(jǐn)慎給予中藥，所以，中藥干預(yù)GVHD的研究較少，中醫(yī)藥干預(yù)的時(shí)機(jī)及效果是下一步研究的重點(diǎn)。

綜上所述，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于急性白血病的治療已經(jīng)從化療、放療、造血干細(xì)胞移植逐漸延展至分子靶向、放免治療、疫苗治療、細(xì)胞治療，治療效果有了很大提高，中醫(yī)藥應(yīng)當(dāng)成為現(xiàn)代惡性血液病綜合治療體系重要組成部分，博采中、西醫(yī)學(xué)體系之長(zhǎng)，形成全新的中醫(yī)和中西醫(yī)結(jié)合個(gè)體化治療體系，可明顯提高臨床療效，顯著提高病人的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。

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［13］王茂生，段連鳳，孫長(zhǎng)勇，等.西黃丸聯(lián)合白細(xì)胞介素-2治療難治性白血病自體造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)1例［J］.河北中醫(yī)，2011，33（2）：241-242.

Strategy of Chinese Medicine Intervention Treatment in Patients with Acute Leukemia

YANG Shulian，SUN Changyong，WANG Maosheng，et al.Langfang Hospital of TCM，Hebei Province，Hebei，Langfang 065000，China

Objective：To improve the curative effect of the combined research method in the treatment of acute leukemia.Methods：Langfang Hospital of TCM in recent years were reseached summarization of Chinese medicine intervention thoughts and methods in treating acute leukemia.Results：That“poison，deficiency，blood stasis"argument played the role of TCM theory including Fuzhengquxie can significantly improve the clinical the curative effect and the quality of life of patients.Meanwhile it can prolong the survival period.Conclusion：TCM and Western medicine combination therapy for acute leukemia become the herbalist hematopathy disciplinary treatment method which meets the current medical model needs.

Acute leukemia；Traditional Chinese medicine；Treatment

R733.71

A

1004-745X（2015）05-0818-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.05.024

2015-02-23）

衛(wèi)生部中醫(yī)血液病臨床重點(diǎn)建設(shè)?？?/p>