趙永富，姚永庭

(1.仙居縣婦幼保健院外科，浙江 仙居 317300；2.仙居縣人民醫(yī)院外科，浙江 仙居 317300)

青年女性乳腺癌分子分型及其與臨床病理特征的關(guān)系

趙永富1，姚永庭2

(1.仙居縣婦幼保健院外科，浙江 仙居 317300；2.仙居縣人民醫(yī)院外科，浙江 仙居 317300)

目的 分析35歲以下的青年女性乳腺癌患者分子分型及其與臨床病理特征和預(yù)后情況的關(guān)系。方法 回顧性分析2008年1月至2013年12月在仙居縣婦幼保健院乳腺外科手術(shù)治療且病理確診為乳腺癌的104例35歲以下女性患者的臨床資料，采用免疫組化方法進(jìn)行分子分型，并分析其與臨床病理特征和預(yù)后情況之間的關(guān)系。結(jié)果 此次研究中青年乳腺癌患者占同期乳腺癌的7.60%(104/1 368)，包括luminal A型54例(51.92%)、luminal B型16例(15.38%)、人表皮生長(zhǎng)因子-2型(HER-2+型)13例(12.50%)、三陰型乳腺癌21例(20.19%)。各亞型乳腺癌患者在觸及腫塊至就診時(shí)間、病理分型上的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。Luminal A、luminal B、HER-2+型和三陰型4組的無病生存率分別為96.23%、87.50%、92.31%和85.71%，4組分子亞型之間的5年無病生存率和總生存率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。結(jié)論 35歲以下青年乳腺癌患者的分子分型與觸及腫塊至就診時(shí)間和腫瘤病理分型密切相關(guān)。

乳腺癌；青年；分子分型；臨床病理特征；生存分析

乳腺癌已成為全世界發(fā)病率第三位的癌癥，居女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位，呈年輕化趨勢(shì)。乳腺癌雖在35歲以下的年青女性人群中發(fā)病率較低，但大樣本研究發(fā)現(xiàn)，與年老患者比較，青年患者腫瘤的生物學(xué)行為更具侵襲性，從而導(dǎo)致其預(yù)后不良[1]。國內(nèi)鮮有報(bào)道青年女性乳腺癌患者的分子分型和臨床病理特征及其預(yù)后的關(guān)系，故本文旨在分析35歲以下女性乳腺癌患者的分子分型，并比較其臨床病理特征和預(yù)后情況在各分子亞型之間的差異，深入探討青年乳腺癌不同分子亞型患者的生物學(xué)特點(diǎn)和預(yù)后情況，為青年乳腺癌的診療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2008年1月至2013年12月在仙居縣婦幼保健院乳腺外科行手術(shù)治療，且術(shù)后病理證實(shí)為原發(fā)性乳腺癌的35歲以下女性患者104例為研究對(duì)象，平均年齡(31.32±3.23)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<35歲的女性患者且術(shù)后病理確診為原發(fā)性乳腺癌；②本次入院前未經(jīng)任何治療者；③患者信息在仙居縣婦幼保健院病案室和病理科有完整的系統(tǒng)登記。排除標(biāo)準(zhǔn)：①≥35歲女性乳腺癌患者；②不可手術(shù)者或非初始治療者；③伴隨其他惡性腫瘤或者全身疾病而影響規(guī)范治療者；④病歷資料欠缺無法統(tǒng)計(jì)者。詳細(xì)記錄研究對(duì)象年齡、從觸及腫塊至就診時(shí)間、病理組織學(xué)類型、臨床分期、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)等。臨床資料中的乳腺癌臨床病理分期依據(jù)第7版美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer,AJCC)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期，乳腺癌病理組織學(xué)分級(jí)采用Nottingham 組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 資料收集

104例乳腺癌組織全部采用免疫組織化學(xué)SP方法進(jìn)行ER、PR和人表皮生長(zhǎng)因子-2(Human epidermal growth factoreceptor-2,CerbB-2)的檢測(cè)。ER和PR陽性的物質(zhì)在細(xì)胞核中觀察，CerbB-2陽性的物質(zhì)在細(xì)胞膜中觀察，均是棕黃色染色顆粒。在高倍鏡(400×)下觀察5個(gè)視野，每個(gè)視野觀察100個(gè)細(xì)胞，根據(jù)顯色強(qiáng)弱程度分為4個(gè)等級(jí)：(1)沒有細(xì)胞顯色或背景深而染色不清晰定義為陰性(-)；(2)25%～50%的細(xì)胞顯色定義為弱陽性(+)；(3)50%～75%的細(xì)胞顯色定義為陽性(++)；(4)>75%的細(xì)胞顯色定義為強(qiáng)陽性(+++)。其中ER和PR以(+)、(++)和(+++)3個(gè)級(jí)別認(rèn)定為陽性。CerbB-2以(-)和(+)被認(rèn)為HER-2陰性；(+++)被認(rèn)為HER-2陽性；CerbB-2(++)的患者的分類不明確，需增加檢測(cè)熒光原位雜交(fluorescent in situ hybridization,FISH)來明確CerbB-2(++)患者的分類。

參照2011年《St.Gallen國際乳腺癌專家共識(shí)》[2]，按免疫組化結(jié)果將乳腺癌分成4種不同的亞型：①luminal A 型：ER(+)、PR(+)、HER-2(-)；ER(-)、PR(+)、HER-2(-)；ER(+)、PR (-)、HER-2(-)；②luminal B 型：ER(+)、PR(+)、HER-2(+)；ER(-)、PR(+)、HER-2(+)；ER(+)、PR (-)、HER-2(+)；③HER-2+型：ER(-)、PR(-)、HER-2(+)；④三陰型：ER(-)、PR(-)、HER-2(-)。

1.2.2 治療方法

綜合患者實(shí)際情況決定治療方案并選擇合適的手術(shù)方式，包括保留乳房手術(shù)、改良根治術(shù)或經(jīng)典根治術(shù)。術(shù)后結(jié)合腫瘤直徑、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)狀況等病理指標(biāo)和激素受體情況，給予輔助放化療和內(nèi)分泌治療。

1.2.3 隨訪

患者隨訪資料均來自于入院復(fù)查隨診記錄或電話隨訪，將患者第一次手術(shù)的時(shí)間作為研究的起點(diǎn)，關(guān)于生存情況的研究終點(diǎn)事件是局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。乳腺癌的復(fù)發(fā)是指在綜合治療出院后臨床或者病理上的患側(cè)胸壁、乳腺或區(qū)域淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是指出院后出現(xiàn)的在臨床、影像學(xué)或在病理檢查上證實(shí)又出現(xiàn)了遠(yuǎn)處器官的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。無病生存時(shí)間是指從術(shù)后當(dāng)天開始至首次出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間。本次隨訪截至?xí)r間2014 年6月1日。失訪病例及隨訪終點(diǎn)截止病例按統(tǒng)計(jì)分析要求列為截尾數(shù)據(jù)處理。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 35歲以下青年乳腺癌患者的分子分型情況及年齡分布比較

104例35歲以下青年乳腺癌患者依照免疫組化ER、PR及HER-2檢測(cè)結(jié)果將研究對(duì)象分為4組，多個(gè)獨(dú)立樣本均數(shù)比較的方差分析顯示4組分子亞型患者之間的年齡分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(F=0.970，P>0.05)，見表1。

Table 1 Comparison of age distribution among patients with

2.2 不同分子亞型患者的臨床病理特點(diǎn)比較

本研究中入選的青年乳腺癌患者(<35歲)占同期乳腺癌的7.60%(104/1 368)。如表2所示，采用Pearsonχ2檢驗(yàn)/Fisher確切概率檢驗(yàn)對(duì)4組分子亞型患者的腫瘤直徑、觸及腫塊至就診時(shí)間、病理分型、AJCC臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)和病理分級(jí)進(jìn)行比較分析，結(jié)果表明腫瘤直徑、AJCC臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)和病理分級(jí)在4組間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，觸及腫塊至就診時(shí)間、病理分型的組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；進(jìn)一步采用Bonferroni檢驗(yàn)對(duì)有差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的兩個(gè)臨床病理因素進(jìn)行多重比較，結(jié)果提示三陰型患者從發(fā)現(xiàn)乳房腫塊至就診時(shí)間晚于luminal A組患者(χ2=12.692，P=0.005<0.0167)；三陰型組與其他3組亞型患者之間的病例類型有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.0167)。

(轉(zhuǎn)下表)

(續(xù)上表)

注：*P值通過Fisher確切概率法得出。

2.3 生存分析

2.3.1 不同分子亞型患者之間的生存情況

本研究采用5年無病生存期(disease-free survival, DFS)比較4組不同分子亞型患者的生存情況。本研究隨訪病例為104例，luminal A失訪1人。隨訪率為99.04%。中位隨訪時(shí)間均為36個(gè)月(6～78個(gè)月)。luminal A組和HER-2+型組，各有2例出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，首次出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移各1例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位均為肺部；luminal B組，有2例出現(xiàn)復(fù)發(fā)；三陰型組出現(xiàn)1例局部復(fù)發(fā)和2例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位均為腦部。4組在隨訪截止時(shí)，均未出現(xiàn)死亡。4組分子亞型之間5年無病生存率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.694，P>0.05)，見表3。

表3 不同分子亞型患者之間生存情況比較(n)

Table 3 Comparison of survival analysis among patients with different molecular subtypes(n)

2.3.2 不同分子亞型患者的單因素生存分析

利用SPSS 20.0軟件繪制生存曲線(見附圖)，4條曲線走形互不獨(dú)立，彼此相交。經(jīng)單因素生存分析得出Log rank=1.192，P=0.755，說明不同分子亞型患者之間的5年總生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

附圖 不同分子亞型患者的生存曲線

Fig. Survival curves of patients with different molecular subtypes

3 討論

3.1 青年乳腺癌患者的分子分型研究

乳腺癌是一種具有高度異質(zhì)性的疾病[3]，不同乳腺癌在其分子和遺傳背景上有著顯著差異，主要表現(xiàn)為不同遺傳背景的乳腺癌患者之間存在著顯著的臨床病理差異，并且具有相似臨床病理特征的乳腺癌患者在治療反應(yīng)和生存狀態(tài)上也有不同。鑒于乳腺癌的異質(zhì)性，研究者應(yīng)用分子生物學(xué)新技術(shù)從分子水平上進(jìn)一步將乳腺癌分成不同的亞型，區(qū)別于以往的以腫瘤形態(tài)學(xué)為主的腫瘤分類方法，從而為判斷乳腺癌預(yù)后和制定相關(guān)治療策略提供了更有利的證據(jù)。迄今為止，針對(duì)乳腺癌分子分型的定義還在不斷完善，其中以ER、PR、HER-2型生物指標(biāo)為基礎(chǔ)指標(biāo)的乳腺癌分子分型方法得到廣泛認(rèn)可和應(yīng)用。國內(nèi)外研究對(duì)4種分子亞型乳腺癌的發(fā)病率報(bào)道并不完全一致，原因包括檢測(cè)方法不統(tǒng)一、樣本量的差異、種族和地域等環(huán)境方面的影響。Shomaf等[4]的研究顯示，luminal A型乳腺癌在青年乳腺癌中的發(fā)病率為47%，luminal B、HER-2+型和三陰性乳腺癌分別為23%、15%和15%。Goksu等[5]報(bào)道的luminal A型、luminal B、HER-2+型和三陰性乳腺癌發(fā)病率分別為30.8%、36.5%、9.5%和23.2%。梁秀清等[6]報(bào)道的luminal A型、luminal B、HER-2+型和三陰性乳腺癌發(fā)病率分別為49.3%、11.6%、12.7%和23.2%。本研究結(jié)果顯示，luminal A型54例(51.92%)，luminal B型16例(15.38%)，HER-2+型13例(12.50%)，三陰型乳腺癌21例(20.19%)，與梁秀清等報(bào)道的結(jié)果較一致。

3.2 不同分子亞型之間的臨床病理特征研究

梁秀清等[6]的研究結(jié)果顯示，青年乳腺癌患者各亞型之間在年齡、病理診斷、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分級(jí)、以及臨床分期等方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而Abdelkrim等[7]的研究顯示，腫瘤直徑、淋巴結(jié)狀況及病理分級(jí)等病理指標(biāo)在各組分子亞型間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Cheng等[8]報(bào)道各分子亞型在腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、AJCC分期、病理分級(jí)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在月經(jīng)狀態(tài)和手術(shù)方式的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示，觸及腫塊至就診時(shí)間、病理分型在4組分子亞型之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，而腫瘤直徑、AJCC分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)和病理分級(jí)在4組間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。進(jìn)一步多重比較提示三陰型患者從發(fā)現(xiàn)乳房腫塊至就診時(shí)間晚于luminal A組患者(P=0.005<0.0167)，三陰型組與其他3組分子亞型患者之間的病例類型有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.0167)。乳腺癌各分子亞型的比例和臨床特征在不同研究中的差異可能與研究對(duì)象的遺傳背景、樣本量、檢測(cè)方法、分型標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)驗(yàn)環(huán)境等不同有關(guān)。

3.3 不同分子亞型的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況及生存情況分析

青年乳腺癌患者病情進(jìn)展較快，腫瘤侵襲力強(qiáng)，預(yù)后一般較差。多數(shù)研究結(jié)果均顯示，乳腺癌的分子分型與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)。Yu[9]報(bào)道三陰性乳腺癌的局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率明顯高于luminal A型、luminal B型、HER-2+型。李淑蓮等[10]研究發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌患者年齡較小，臨床病理分期較高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多見，雄激素受體陽性表達(dá)率較低，預(yù)后差。而本次研究中并沒有得出有組間差異的結(jié)果，luminal A組和HER-2+型組，各有2例出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，首次出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移各1例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位均為肺部；luminal B組，有2例出現(xiàn)復(fù)發(fā)；三陰型組出現(xiàn)1例局部復(fù)發(fā)和2例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位均為腦部。4組在隨訪截止時(shí)，均未出現(xiàn)死亡。Luminal A、luminal B、HER-2+型和三陰型四組的無病生存率分別為96.23%、87.50%、92.31%和85.71%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此次研究中4組不同分子亞型患者的總生存率差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與Liu[11]報(bào)道中的結(jié)果一致。考慮可能是由于伴隨健康教育與健康促進(jìn)力度的加強(qiáng)，診療方法也得到進(jìn)一步完善；對(duì)青年乳腺癌患者更重視全身治療，治療方案更加積極，接受放化療的比例更高；同時(shí)青年患者能更好地調(diào)整配合和堅(jiān)持治療等。

綜上所述，35歲以下的青年乳腺癌患者的分子分型與其臨床病理特征和預(yù)后有著一定的聯(lián)系。不同分子分型呈現(xiàn)出的臨床病理特征存在顯著差異，尤其是三陰型乳腺癌患者從發(fā)現(xiàn)乳房腫塊至就診時(shí)間明顯晚于luminal A組患者，同時(shí)三陰型患者的病理類型也異于其他三型，提示臨床醫(yī)務(wù)人員在工作中需提高對(duì)三陰型乳腺癌患者診療和護(hù)理的重視程度。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：安瑞芳]

兒童患癌可能是天生攜帶致癌基因

美國研究人員最近在對(duì)1 000多名患有癌癥的兒童和青少年中進(jìn)行基因測(cè)序后發(fā)現(xiàn)，這些人當(dāng)中有8.5%的比例出生時(shí)就患有可能增加他們癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的基因。發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(New England Journal of Medicine)的研究報(bào)告中表示，在攜帶可增加癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)基因的兒童中，只有40%的兒童有與癌癥相關(guān)的家族病史，表明家族病史并不能成為童年期癌癥的強(qiáng)力指示器。Downing博士和其他研究人員認(rèn)為這次的發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了對(duì)小兒癌癥患者進(jìn)行全面基因測(cè)序的重要性，他們認(rèn)為這種測(cè)序需要同時(shí)關(guān)注健康組織和腫瘤組織，因?yàn)檫@類數(shù)據(jù)能夠被用在兒童護(hù)理當(dāng)中，也能夠?yàn)榛颊叩男值芙忝玫绕渌彝コ蓡T提供有用信息。在研究中，科學(xué)家們對(duì)1 120名患有癌癥的兒童體內(nèi)的腫瘤和正常組織進(jìn)行了基因測(cè)序，并發(fā)現(xiàn)有8.5%的兒童體內(nèi)的正常組織中攜帶有癌癥風(fēng)險(xiǎn)基因，可能提升他們發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)學(xué)界長(zhǎng)久以來都存在"童年癌癥可能存在基因線索"的懷疑，而這次的研究正好確認(rèn)了這種懷疑。

Molecular subtypes of breast cancer in young women and their relationship with clinicopathological features

ZHAO Yong-fu1, YAO Yong-ting2

(1.DepartmentofSurgery,XianjuCountyMaternalandChildHealthCareHospital,ZhejiangXianju317300,China;2.DepartmentofSurgery,XianjuCountyPeople’sHospital,ZhejiangXianju317300,China)

Objective To explore the molecular subtypes of breast cancer in young women and their relationship with clinicopathological features and prognosis. Methods Retrospective analysis was conducted on the clinical data of 104 young women with breast cancer (≤35 years old) treated in department of breast surgery of Xianju County Maternal and Child Health Care Hospital from January 2008 to December 2013. Molecular subtypes were graded using immunohistochemical method, and their relationship with clinicopathological features and prognosis of breast cancer was analyzed. Results Young breast cancer patients in this study accounted for 7.6% (104/1368) in the same period, including 54 cases (51.92%) of luminal A subtype, 16 cases (15.38%) of luminal B subtype, 13 cases (12.50%) of HER-2+ subtype, and 21 cases (20.19%) of triple-negative subtype. There were statistically significant differences among patients with different molecular subtypes regarding the interval between palpable mass and treatment and tumor pathological subtype (bothP<0.05). The disease-free survival (DFS) rates of patients with Luminal A, luminal B, HER-2+ and triple negative breast cancer were 96.23%, 87.50%, 92.31% and 85.71%, respectively, and there were no significant differences among patients in 5-year DFS rate and overall survival (OS) rate (bothP>0.05). Conclusion The interval between palpable mass and treatment and tumor pathological subtype are closely related with molecular subtypes of young women with breast cancer.

breast cancer; young patients; molecular subtypes; clinicopathological features;

2014-12-02

趙永富(1975-)，男，主治醫(yī)師，主要從事普通外科工作。

姚永庭，副主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.06.025

R737.9

A

1673-5293(2015)06-1185-04