俞青青，唐榮軍，樓 軍，俞玉鳳，何玲紅

(1.杭州市腫瘤醫(yī)院放療科；2.放射物理室；3.超聲科，浙江 杭州 310002)

同步熱放化療治療在中晚期宮頸癌的應(yīng)用價(jià)值

俞青青1，唐榮軍2，樓 軍3，俞玉鳳2，何玲紅2

(1.杭州市腫瘤醫(yī)院放療科；2.放射物理室；3.超聲科，浙江 杭州 310002)

目的 探討同步熱放化療治療中晚期宮頸癌的近期療效及對(duì)細(xì)胞增殖凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)的影響。方法 將杭州市腫瘤醫(yī)院收治的80例確診為中晚期宮頸癌的患者隨機(jī)分為兩組，各為40例。對(duì)照組采取同步放化療，觀察組采取同步熱放化療，比較兩組近期療效及早期不良反應(yīng)情況，并檢測(cè)腫瘤組織中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、原癌基因(c-myc)、B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)、熱休克蛋白(HSP70)蛋白表達(dá)分布情況。結(jié)果 觀察組和對(duì)照組有效率分別為90.00%和75.00%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.11，P<0.05)。兩組胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、膀胱反應(yīng)及干性皮炎等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療前兩組間VEGF、c-myc、Bcl-2、HSP70蛋白陽性表達(dá)強(qiáng)度分布情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；觀察組治療中VEGF和c-myc蛋白陽性表達(dá)強(qiáng)度分布均較治療前明顯減少(χ2值分別為8.34、9.63，均P<0.05)，而HSP70蛋白陽性表達(dá)強(qiáng)度分布較治療前明顯增加(χ2=9.32，P<0.05)，且與對(duì)照組治療中比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為9.44、7.87、7.66，均P<0.05)。治療中兩組的Bcl-2蛋白陽性表達(dá)強(qiáng)度分布與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，且兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 同步熱放化療治療中晚期宮頸癌能取得較好的近期療效，且安全性高，可作為中晚期宮頸癌患者的首選治療方案。

放射治療；化學(xué)治療；熱療；宮頸癌

宮頸癌是發(fā)生于女性的一種常見惡性腫瘤，其發(fā)病率僅次于乳腺癌而位居我國(guó)第2位，中晚期患者具有較高的死亡率，臨床主要采用手術(shù)和放射治療[1-2]。同步放化療對(duì)中晚期宮頸癌療效較好，已成為目前臨床治療的標(biāo)準(zhǔn)模式[3]。熱療是近年來廣泛應(yīng)用的一種治療方法，其利用非電離輻射物理因子的生物熱效應(yīng)使生物組織加熱升溫，以殺滅腫瘤細(xì)胞或促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，且與放化療聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)治療的敏感性，同時(shí)能提高患者的免疫力，減輕不良反應(yīng)[4]，本研究對(duì)80例中晚期宮頸癌患者隨機(jī)分組，采用同步熱放化療進(jìn)行治療，探討近期療效及安全性，現(xiàn)將結(jié)果匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年8月至2013年8月于杭州市腫瘤醫(yī)院接受治療的80例中晚期宮頸癌患者作為研究病例，年齡為28～74歲，平均(53.54±4.14)歲；腫瘤直徑為1.2～8.0cm，平均為(3.20±0.34)cm。病理類型為腺癌68例、鱗癌7和腺鱗癌5例。按國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)分期，Ⅱb期32例和Ⅲb期48例?；颊呔?jīng)宮頸病理活檢證實(shí)確診，研究符合醫(yī)院倫理委員會(huì)的要求，患者均知情并自愿參與。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，各組為40例，兩組年齡、病理類型及臨床分期等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

1.2 治療方法

給予對(duì)照組患者同步放化療，即行常規(guī)分割全盆野外照射，劑量為1.8Gy/次，1次/日，每周連續(xù)治療5次，同時(shí)進(jìn)行化療，順鉑(DDP)40mg/m2，1次/周，靜脈滴注。在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予觀察組患者聯(lián)合熱療，即使用微波熱療儀于化療當(dāng)天行盆腹腔深部熱療，維持溫度41～42℃，60min/次，1次/周，于放射治療中60分鐘內(nèi)進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組患者均于首次治療開始隨訪3個(gè)月，觀察其不良反應(yīng)發(fā)生情況，取治療前和治療中(外照射第15次結(jié)束時(shí))[4]腫瘤病灶活檢組織，以10%福爾馬林固定后切片，采用免疫化法檢測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、原癌基因(c-myc)、B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)、熱休克蛋白(HSP70)蛋白表達(dá)情況。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.4 療效評(píng)價(jià)

參照WHO標(biāo)準(zhǔn)于放化療結(jié)束4周時(shí)進(jìn)行療效判定，即完全緩解(CR)：腫塊完全消失、宮頸變軟；部分緩解(PR)：腫瘤體積縮小50%以上；無效(SD)：腫瘤體積縮小不足50%；進(jìn)展(PD)：腫瘤體積增大或出現(xiàn)新病灶。以CR+PR計(jì)算有效率。

1.5 細(xì)胞增殖凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)情況評(píng)價(jià)

1.5.1 表達(dá)面積

陽性表達(dá)細(xì)胞數(shù)為0記0分；陽性表達(dá)細(xì)胞數(shù)≤25%記1分；陽性表達(dá)細(xì)胞數(shù)為26%～50%記2分；陽性表達(dá)細(xì)胞數(shù)為51%～75%記3分；陽性表達(dá)細(xì)胞數(shù)>75%記4分。

1.5.2 表達(dá)強(qiáng)度

陽性表達(dá)信號(hào)強(qiáng)烈，呈棕褐色、小塊狀記3分；陽性表達(dá)信號(hào)中等，呈棕色、粗顆粒狀記2分；陽性表達(dá)信號(hào)較弱，呈淡棕色、細(xì)顆粒狀記1分；無陽性表達(dá)信號(hào)記0分。

以上兩項(xiàng)相加得0分為陰性(-)，得1～3分為弱陽性(+)，得4～5分為中度陽性(++)，得6～7分為強(qiáng)陽性(+++)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.00軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料進(jìn)行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效情況

觀察組的近期療效(CR+PR)為90.0%(36/40)，顯著高于對(duì)照組的75.0%(30/40)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.11，P<0.05)，見表2。

表2 兩組近期療效比較(n)

Table 2 Comparison of recent curative effect between two groups(n)

2.2 兩組不良反應(yīng)情況

兩組胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、膀胱反應(yīng)及干性皮炎等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，且不良反應(yīng)均較輕微，患者可耐受或?qū)ΠY處理后即可緩解，見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

Table 3 Comparison of adverse reactions between two groups [n(%)]

2.3 兩組治療中腫瘤組織相關(guān)蛋白表達(dá)情況

治療前兩組間的VEGF、c-myc、Bcl-2、HSP70蛋白陽性表達(dá)強(qiáng)度分布比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為1.45、2.41、0.87、1.22，均P>0.05)。

治療中兩組的VEGF、c-myc蛋白陽性表達(dá)強(qiáng)度分布均較治療前明顯減少(χ2值分別為7.44、8.34、7.82、9.63，均P<0.05)，且兩組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為9.44、7.87，均P<0.05)。

治療中兩組的Bcl-2蛋白陽性表達(dá)強(qiáng)度分布與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為1.65、0.89，均P>0.05)，且兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.80，P>0.05)。

治療中對(duì)照組HSP70蛋白陽性表達(dá)強(qiáng)度分布與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.25，P>0.05)；而觀察組較治療前增加(χ2=9.32，P<0.05)，且與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.66，P<0.05)，見表4。

3 討論

3.1 同步熱放化療治療中晚期宮頸癌的可行性

宮頸癌是婦科臨床上僅次于乳腺癌的最為常見的惡性腫瘤，且80%～90%的患者為35～60歲的婦女，早期臨床治療仍以手術(shù)為主；因中晚期腫瘤與周圍組織浸潤(rùn)、粘連，難以完全切除，因此失去手術(shù)治療的機(jī)會(huì)[6]。對(duì)中晚期宮頸癌的臨床治療較為困難，以放射治療為主的綜合治療是首選方案，其中同步放化療對(duì)控制患者局部腫瘤及延長(zhǎng)其生存期具有顯著效果，可發(fā)揮協(xié)同治療作用[7]。放療可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞膜的通透性，以增加化療藥物的滲透、吸收，使藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)達(dá)到有效濃度，從而提高治療效果。另外，化療藥物可增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放射治療的敏感性，以增強(qiáng)治療效果，同時(shí)化療藥物還可發(fā)揮直接殺滅腫瘤細(xì)胞的作用[8-9]。DDP是治療宮頸癌的有效藥物，也是臨床上公認(rèn)放射治療的增敏劑，因此以DDP為基礎(chǔ)的同步放化療已成為目前治療中晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)方案，其可降低腫瘤組織的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率，并改善其生存狀態(tài)，降低患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)[10]。熱療是一種通過熱能治療惡性腫瘤的方法，使腫瘤組織加熱至有效的治療溫度并維持一定時(shí)間，以殺滅腫瘤細(xì)胞但又不損害正常組織[11-12]。

3.2 同步熱放化療的近期療效和不良反應(yīng)

本研究采用同步熱放化療治療中晚期宮頸癌取得了較好的近期療效，有效率顯著提高，結(jié)果說明射線可損傷腫瘤細(xì)胞DNA，而熱療可阻礙腫瘤細(xì)胞DNA的合成及抑制損傷DNA的修復(fù)，聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同作用，破壞細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，并能夠增強(qiáng)化療的治療效果。本資料對(duì)不良反應(yīng)觀察顯示，觀察組患者胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、膀胱反應(yīng)及干性皮炎等不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，結(jié)果說明熱療不會(huì)增加放化療的不良反應(yīng)，是一種較為安全的治療方案。

3.3 同步熱放化療對(duì)細(xì)胞增殖凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)的影響

相關(guān)蛋白c-myc對(duì)維持正常細(xì)胞功能活動(dòng)發(fā)揮著重要作用，且參與細(xì)胞增殖、分化和凋亡的過程；VEGF是血管生成的重要調(diào)節(jié)因子，在腫瘤形成過程中會(huì)出現(xiàn)過度表達(dá)，以誘導(dǎo)腫瘤血管生成、促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)；HSP70是因應(yīng)激反應(yīng)而合成的蛋白質(zhì)，可穩(wěn)定細(xì)胞結(jié)構(gòu)，并維護(hù)其正常生理功能。本研究結(jié)果顯示，與同步放化療治療比較，同步熱放化療對(duì)腫瘤組織中VEGF和c-myc蛋白陽性表達(dá)強(qiáng)度分布減少，而HSP70蛋白陽性表達(dá)強(qiáng)度分布增加，但對(duì)Bcl-2蛋白陽性表達(dá)強(qiáng)度分布無明顯影響，說明熱療聯(lián)合同步放化療可減少腫瘤血管形成，通過破壞血流供應(yīng)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，且熱療可增加化療藥物的定向性，提高藥物濃度，促使VEGF和c-myc蛋白陽性表達(dá)強(qiáng)度分布的減少及HSP70蛋白陽性表達(dá)強(qiáng)度分布增加，從而抑制腫瘤細(xì)胞凋亡。

綜上所述，同步熱放化療治療中晚期宮頸癌可取得較好地近期療效，且安全性高，可減少VEGF和c-myc蛋白陽性表達(dá)強(qiáng)度分布，增強(qiáng)HSP70蛋白陽性表達(dá)強(qiáng)度分布。

[1]董軍蘭,姚潔.同步放化療聯(lián)合深部熱療治療中晚期宮頸癌的臨床療效觀察[J].生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)進(jìn)展,2011,32(4):233-235.

[2]Shi J F, Canfell K, Lew J B,etal.The burden of cervical cancer in China:Synthesis of the evidence[J].Int J Cancer,2012,130(3):641-652.

[3]Franckena M, Van der Zee J.Use of combined radiation and hyperthermia for gynecological cancer[J].Curr Opin Obstet Gynecol,2010,22(1):9-14.

[4]高琨,張彩紅,陳心秋,等.同步熱放化療治療中晚期宮頸癌的近期療效觀察[J].重慶醫(yī)學(xué),2013,42(7):736-738.

[5]王艷艷,李顯桃.紫杉醇聯(lián)合順鉑同步放化療治療中晚期宮頸癌[J].中國(guó)基層醫(yī)藥,2012,19(15):2254-2255.

[6]Nagai Y, Toita T, Wakayama A,etal.Concurrent chemora￣diotherapy with paclitaxel and cisplatin for adenocarcinoma of the cervix[J].Anticancer Res,2012,32(4):1475-1479.

[7]侯彩英,宮榮杰,姚元慶.宮頸癌的治療進(jìn)展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2011,11(21):4182-4186.

[8]吳曉華,陳春華,鄧菊芳.同步放化療術(shù)前用藥在局部晚期宮頸癌的臨床療效[J].中國(guó)婦幼健康研究,2015,26(1):108-110.

[9]李學(xué)真,鄒文,李敏,等.多西他賽聯(lián)合卡鉑同步放化療門診治療中晚期宮頸癌的近期療效觀察[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2012,15(30):3523-3525.

[10]Klimek M, Kruezak A, Rys J,etal.Clinico-morphological parameters affeecting surrival of patients with advanced cervical cancer[J].Pol J Pathol,2011,62(4):250-256.

[11]Wootton J H, Prakash P, Hsu I C,etal.Implant strategies for endocervical and interstitial ultrasound hyperthermia adjunct to HDR brachytherapy for the treatment of cervical cancer[J].Phys Med Biol,2011,56(13):3967-3984.

[12]許君艷,高琨,張彩紅,等.同步熱放化療對(duì)宮頸癌組織c-myc、HSP70蛋白表達(dá)的影響[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2013,30(2):228-230.

[專業(yè)責(zé)任編輯：安瑞芳]

Application value of simultaneous thermal chemoradiotherapy for advanced cervical cancer

YU Qing-qing1, TANG Rong-jun2, LOU Jun3, YU Yu-feng2, HE Ling-hong2

(1.DepartmentofRadiotherapy; 2.RadiationPhysicsRoom;3.DepartmentofUltrasound,HangzhouTumorHospital,ZhejiangHangzhou310002,China)

Objective To evaluate the short term effect of simultaneous thermal chemoradiotherapy on advanced cervical cancer and the influence on the expression of cell proliferation and apoptosis related protein. Methods Eighty patients diagnosed with advanced cervical cancer from Hangzhou Tumor Hospital were randomly divided into control group and observation group with 40 cases in each. The control group was given synchronous radiotherapy and chemotherapy, and the observation group was given simultaneous treatment of hyperthermia, radiotherapy and chemotherapy. The curative effect in the near future and early adverse reactions were compared between two groups, and the distribution of VEGF, c-myc, Bcl-2 and HSP70 protein expression in tumor tissue of two groups were detected. Results The efficiency of the observation group was 90.00%, and it was 75.00% in the control group. The difference between two groups was statistically significant (χ2=7.11,P<0.05). The incidence of adverse reactions of two groups including gastrointestinal reactions, bone marrow suppression, bladder reaction and dry dermatitis showed no significant difference (allP>0.05). The distribution of protein positive expression intensity of VEGF, c-myc, Bcl-2 and HSP70 was not remarkably different between two groups before treatment (allP>0.05). VEGF and c-myc protein positive expression intensity during treatment in the observation group were obviously decreased but HSP70 protein positive expression intensity was significantly enhanced compared with those before treatment (χ2value was 8.34, 9.63 and 9.32 respectively, allP<0.05). They were significantly different from those in the control group (χ2value was 9.44, 7.87 and 7.66, respectively, allP<0.05). The expression intensity distribution of Bcl-2 protein was not significantly different before and during treatment in two groups (allP>0.05), and the difference between groups was not significant (P>0.05).Conclusion Simultaneous treatment of hyperthermia, radiotherapy and chemotherapy for advanced cervical cancer can achieve desirable short term effect with high safety, and it can be used as the first treatment for patients with advanced cervical cancer.

radiotherapy；chemotherapy；hyperthermia；cervical cancer

2015-01-07

俞青青(1983-)，女，住院醫(yī)師，主要從事腫瘤的臨床治療工作。

唐榮軍，副主任技師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.04.047

R737.33

A

1673-5293(2015)04-0794-04