陳慕芝 孫學斌 段紅妍

1.新疆醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院風濕科，新疆烏魯木齊 830011；2.新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院骨科中心，新疆烏魯木齊 830011；3.新疆醫(yī)科大學中醫(yī)學院中醫(yī)臨床基礎教研室，新疆烏魯木齊 830011

依那西普與柳氮磺吡啶治療強直性脊柱炎的效果

陳慕芝1孫學斌2段紅妍3

1.新疆醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院風濕科，新疆烏魯木齊 830011；2.新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院骨科中心，新疆烏魯木齊 830011；3.新疆醫(yī)科大學中醫(yī)學院中醫(yī)臨床基礎教研室，新疆烏魯木齊 830011

目的 觀察依那西普與柳氮磺吡啶治療強直性脊柱炎的效果。 方法 入選2013年3～11月新疆醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院風濕科40例活動性強直性脊柱炎患者，隨機分為依那西普組和柳氮磺吡啶組，每組各20例，分別給予依那西普（每周2次，每次25 mg）及柳氮磺吡啶（每天2次，每次1.0 g）治療，共治療12周，比較兩組治療后的效果，并比較兩組治療前后外周血中腫瘤壞死因子α、C反應蛋白、血沉的水平。 結(jié)果 治療12周后，柳氮磺吡啶組的總有效率為70%，依那西普組的總有效率為95%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；依那西普組在降低強直性脊柱炎患者血清中腫瘤壞死因子α水平上優(yōu)于柳氮磺吡啶組（P＜0.01），在降低C反應蛋白方面優(yōu)于柳氮磺吡啶組（P=0.012），在降低血沉方面優(yōu)于柳氮磺吡啶組（P=0.002）。 結(jié)論 依那西普治療強直性脊柱炎的效果明顯優(yōu)于柳氮磺吡啶，依那西普可顯著改善患者腫瘤壞死因子α、C反應蛋白、血沉等指標。

強直性脊柱炎；依那西普；柳氮磺吡啶

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是以炎性下腰背部疼痛、附著點炎、骶髂關(guān)節(jié)炎為特征的自身免疫性疾病。傳統(tǒng)治療AS的方法主要以非甾體抗炎止痛藥（NSAIDs）、慢作用劑（DMARDs）以及規(guī)律的物理治療為主[1]。以柳氮磺吡啶為代表的慢作用劑被認為可以有效延緩AS的病情進展，近年來，腫瘤壞死因子α（TNF-α）抑制劑開始用來治療AS，療效顯著，本研究與傳統(tǒng)慢作用劑柳氮磺吡啶對照，觀察依那西普（商品名：益賽普）治療AS的臨床效果，并觀察AS患者血清中血沉、C反應蛋白（CRP）及TNF-α的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選2013年3～11月于新疆醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院風濕科就診的40例AS患者，將40例AS患者隨機分為依那西普組、柳氮磺吡啶組，各20例。兩組AS患者性別、年齡、病史及骶髂關(guān)節(jié)CT分期一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 診斷標準

參照中華醫(yī)學會風濕病學分會制訂的《臨床診療指南：強直性脊柱炎的診斷標準》（1984年修訂的紐約標準）[2]。

表1 兩組一般資料比較[n（%）]

1.3 納入標準

①要求年齡大于16歲，小于65歲；②符合強直性脊柱炎診斷標準，并處于活動期；③入組前2周未曾使用過慢作用劑；④入組前4周未曾使用過糖皮質(zhì)激素。

1.4 排除標準

①患有惡性腫瘤；②患有慢性感染性疾??；③患有肝炎（甲、乙、丙肝）；④HIV感染者；⑤淋巴瘤患者；⑥既往患有結(jié)核或經(jīng)常與結(jié)核病患者密切接觸者。

1.5 治療方法

依那西普組：益賽普（上海中信國健藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準號：S20050058和S20050059，規(guī)格為12.5 mg/支），劑量為25 mg/次，2次/周，以1 mL注射用水為溶媒準確稀釋，即溶即用，皮下注射。柳氮磺吡啶組：柳氮磺吡啶片（上海三維長江生化制藥廠生產(chǎn)，規(guī)格0.25 g/片，批號：20081012），劑量1.0 g/次，2次/d，口服。兩組均治療12周。

1.6 觀察指標

兩組患者在治療前、治療后12周分別對以下指標進行評價：下腰背疼痛程度、外周關(guān)節(jié)腫痛（0～10 cm目視模擬標尺法）、晨僵持續(xù)時間、血沉、CRP。

1.7 檢測項目及方法

兩組患者均在治療前、治療后12周抽取靜脈血5 mL，離心分離血清，置于-80℃冰箱保存?zhèn)溆?。采用魏氏法（Westergren法）測定血沉，采用速率散射免疫比濁法測定CRP的水平，采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗夾心（ELISA）法測定TNF-α的水平，實驗操作嚴格參照試劑盒說明書進行。

1.8 療效評定標準

臨床緩解：下腰背部疼痛、外周關(guān)節(jié)腫痛及晨僵緩解，血沉及CRP均下降至正常范圍。顯效：下腰背部疼痛、外周關(guān)節(jié)腫痛及晨僵減輕50%以上，血沉及CRP下降50%以上。有效：下腰背部疼痛、外周關(guān)節(jié)腫痛及晨僵減輕50%以下，血沉及CRP下降50%以下。無效：下腰背部疼痛、外周關(guān)節(jié)腫痛及晨僵改善不明顯，血沉及CRP下降不明顯[3]。總有效率=臨床緩解率+顯效率+有效率。

1.9 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件錄入數(shù)據(jù)并進行統(tǒng)計學處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，等級資料采用秩和檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

治療12周后，柳氮磺吡啶組臨床緩解2例（10%），顯效4例（20%），有效8例（40%），無效6例（30%），總有效率為70%；依那西普組臨床緩解10例（50%），顯效6例（30%），有效3例（15%），無效1例（5%），總有效率為95%，兩組差異有統(tǒng)計學意義（Z= -3.36，P=0.001），提示依那西普治療AS的效果明顯優(yōu)于柳氮磺吡啶。

2.2 兩組治療前后實驗室指標變化比較

柳氮磺吡啶組和依那西普組在治療前血沉、CRP、TNF-α水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（t=1.139，P=0.262；t=0.630，P=0.533；t=0.415，P=0.825）。兩組治療后血沉、CRP、TNF-α水平比較差異均有統(tǒng)計學意義（t=3.475，P=0.002；t=2.718，P=0.012；t= 5.790，P＜0.01）。見表2。

3 討論

AS是以反復下腰背部疼痛、附著點炎、骶髂關(guān)節(jié)炎為特征的一種風濕免疫性疾病，主要表現(xiàn)為反復腰背部疼痛，或可表現(xiàn)為四肢關(guān)節(jié)腫痛（以下肢大關(guān)節(jié)為主），嚴重者可出現(xiàn)脊柱強直及受累關(guān)節(jié)功能喪失。我國流行病學調(diào)查表明，我國AS的患病率為0.3%左右，男性多于女性[4]，是我國青壯年致殘和喪失勞動能力的主要原因之一。

表2 兩組治療前后實驗室指標變化比較（±s）

表2 兩組治療前后實驗室指標變化比較（±s）

注：*t值為兩組治療后比較；CRP：C反應蛋白；TNF-α；腫瘤壞死因子α

組別 例數(shù) 血沉（mm/h） CRP（mg/L） TNF-α（pg/mL）柳氮磺吡啶組治療前治療后12周依那西普組治療前治療后12周*t值P值20 20 20 20 38.20±15.90 27.35±11.67 43.90±15.74 20.40±7.00 3.475 0.002 6.48±1.10 5.30±0.79 6.77±1.78 4.50±1.24 2.718 0.012 146.60±31.05 133.50±27.08 154.35±28.29 109.70±16.18 5.790＜0.01

目前AS的病因及發(fā)病機制尚不清楚，近年來，一些研究證實細胞因子網(wǎng)絡調(diào)節(jié)異常在AS的發(fā)病過程中占據(jù)著重要地位。TNF-α是一種重要的細胞因子，由活化的巨噬細胞和T細胞產(chǎn)生，在炎性反應、細胞免疫、腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用[5]。國外有研究表明，AS患者骶髂關(guān)節(jié)炎癥部位活檢組織中存在大量表達TNF-α的炎癥細胞，及TNF-α的mRNA和蛋白異常的表達[6]，表明TNF-α在AS的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用。國內(nèi)也有學者證實：TNF-α與AS存在顯著的相關(guān)性，它可能增加AS的易感性[7-8]；AS患者血清中TNF-α和IL-10水平均明顯高于健康人[9]，另有研究發(fā)現(xiàn)，AS活動期患者血清中TNF-α水平明顯高于非活動期AS患者[10]，表明TNF-α與AS的炎性反應及疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。

近年來，國外一些研究證實[11-12]：TNF-α拮抗劑治療AS效果顯著。其中，依那西普（商品名：益賽普）是目前國內(nèi)使用較為廣泛的一種TNF-α拮抗劑，它是抗TNF-α的人Ig重組的融合蛋白，由TNF-α受體p75的胞外段與人IgG1 Fc段融合形成，可與TNF-α不可逆地高親和性結(jié)合，抑制TNF-α與細胞表面TNF受體相互作用，從而抑制TNF-α的生物學活性[13]。

國內(nèi)學者黃烽等[14]納入活動性AS患者143例，分別給予依那西普和安慰劑治療。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)依那西普可明顯緩解AS患者病情。本研究采用隨機、對照臨床試驗方法，對40例AS患者分別給予依那西普及柳氮磺吡啶治療，結(jié)果顯示：依那西普組AS患者病情迅速緩解，腰背部疼痛、晨僵及總體疼痛評分等指標迅速改善，柳氮磺吡啶組總有效率為70%，而依那西普組總有效率為95%，表明在治療AS方面依那西普明顯優(yōu)于柳氮磺吡啶。國內(nèi)學者選取AS患者60例，隨機分為兩組，分別給予益賽普和柳氮磺胺吡啶治療3個月，結(jié)果顯示益賽普組總體有效率為93.3%[15]。其他一些學者也得出相似結(jié)論[16-23]。國內(nèi)張潔等[24]納入161例活動期AS患者，按照基線時超敏CRP的高低分為四組，分別給予依那西普治療12周，研究發(fā)現(xiàn)依那西普可明顯改善患者的脊柱痛、晨僵持續(xù)時間等指標，并發(fā)現(xiàn)依那西普對超敏CRP中高度增高的AS患者比超敏CRP正常和輕度升高的患者更容易獲得病情改善。

血沉及CRP是評價AS活動度的指標，本研究提示依那西普可明顯降低患者的血沉及CRP水平。熊建功等[25]選取活動性AS患者56例，隨機分為治療組與對照組，治療組給予依那西普治療12周，研究結(jié)果顯示：依那西普可顯著改善AS患者血清中血沉、CRP等指標。國內(nèi)學者趙文敏等[26]納入AS患者60例，隨機分為治療組和對照組，分別給予柳氮磺吡啶及依那西普治療24周，研究發(fā)現(xiàn)依那西普可明顯降低AS患者的脊柱痛、胸廓擴張度等指標，并可明顯降低血沉、CRP等指標。

本研究采用ELISA測定AS患者血清中TNF-α水平，觀察依那西普或柳氮磺吡啶對AS患者血清中TNF-α的影響。研究結(jié)果提示，活動期AS患者血清中TNF-α水平明顯升高，與血沉、CRP等炎癥活動指標相關(guān)，表明TNF-α在AS的發(fā)病和促炎反應過程中起著重要作用。另外，本研究發(fā)現(xiàn)依那西普還可降低AS患者血清中TNF-α水平，從而改善患者病情，提高患者生活質(zhì)量。

綜上所述，可以認為依那西普治療AS效果確切，可迅速控制AS的病情，提高AS患者的生活質(zhì)量，明顯降低AS患者血清中血沉、CRP及TNF-α水平，但其遠期療效仍需今后在臨床工作中繼續(xù)觀察。

[1]Braun J.Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab：arandomised controlled multicentre trial[J]. Lancet，2002，359（9313）：1187-1193.

[2]唐福林，吳東海.臨床診療指南-風濕病分冊[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：23.

[3]中華人民共和國衛(wèi)生部.中藥新藥臨床研究指導原則[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：69-73，80-82.

[4]蔣明，David YU，林孝義，等.中華風濕病學[M].北京：華夏出版社，2004：1010-1011.

[5]Miossec P.Cytokines and autoimmune diseases from the control of autoimmune diseases with anti-cytokine treatment to the induction of autoimmunity with cytokine treatment[J].Methods Pharmacol Toxicol，2007，12（7）：233-257.

[6]Braun J，Bollow M，Neure L，et al.Use of immunohistologic and in situ-hybridization techniques in the examination of sacroiliac joint biopsy speciments with ankylosing spondylitis[J].Arthritis Rheum，1995，38（13）：499-505.

[7]李志華，韓捷，扈鳳平.腫瘤壞死因子-α-863-857基因多態(tài)性與強直性脊柱炎的相關(guān)性研究[J].中華風濕病學雜志，2007，11（9）：537-540.

[8]林經(jīng)安，葉德富，陳君敏，等.腫瘤壞死因子-α-308基因多態(tài)性與強直性脊柱炎的相關(guān)性研究[J].中華風濕病學雜志，2003，7（7）：420-422.

[9]劉秀嬋，王俊祥，魏平.強直性脊柱炎患者Th淋巴細胞功能的研究[J].天津醫(yī)藥，2010，38（12）：1047-1049.

[10]方玲，李旭生，樊曉海，等.強直性脊柱炎活動期與非活動期IL-6、TNF-α及CRP檢測的意義[J].中國骨腫瘤骨病，2010，9（6）：536-538.

[11]Brandt J，Khariouzov A，Listing J，et al.Six-month results of a double-blind，placebo-controlled trial of etanercepttreatmentin patientswith active ankylosing spondylitis [J].Arthritis and Rheumatism，2003，48（6）：1667-1675.

[12]Gorman JD，Sack KE，Davis JC Jr.Treatment of ankylosing spondylitis by inhibition of tumor necrosis factor alpha[J].The New England Journal of Medicine，2002，346（18）：1349-1356.

[13]Yokota S，Mori M，Imagawa T，et al.Guidelines on the use of etanercept for juvenile idiopathic arthritis in Japan[J]. Mod Rheumato，2010，20（2）：107-113.

[14]黃烽，鄧小虎，張亞美，等.重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療強直性脊柱炎的多中心雙盲隨機對照臨床研究[J].中華風濕病學雜，2008，12（5）：314-320.

[15]林言華.益賽普聯(lián)合柳氮磺胺吡啶治療強直性脊柱炎臨床療效研究[J].吉林醫(yī)學，2012，33（6）：5653-5654.

[16]邵改，劉榮清.益賽普-柳氮磺吡啶治療強直性脊柱炎對照研究[J].藥物與臨床，2008，29（22）：89-91.

[17]王治國，佟勝全，饒莉，等.短期益賽普聯(lián)合柳氮磺胺吡啶治療強直性脊柱炎的療效研究[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2010，14（7）：65-66.

[18]郭根凱，錢捷，曹海霞，等.益賽普治療強直性脊柱炎43例效果和安全性研究[J].交通醫(yī)學，2011，25（3）：291-294.

[19]汪緒芳，吳其新，劉安民.常規(guī)藥物口服配合中藥離子導入治療強直性脊柱炎肌腱附著點炎[J].世界中醫(yī)藥，2013，8（5）：520-522.

[20]蔡順達，吳湘萍.MSCT及后處理技術(shù)對強直性脊柱炎的診斷價值[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2013，10（13）：80-81.

[21]鄧梅，曾維國，韓志偉，等.惠迪對強直性脊柱炎患者外周血IFN-γ、IL-17、IL-4的影響和臨床研究[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2013，10（10）：38.

[22]梁善浩，藍文銳，陳庭瑞，等.雷公藤多苷治療強直性脊柱炎療效與安全性的系統(tǒng)評價[J].中國實驗方劑學雜志，2013，19（22）：339-345.

[23]梁善皓，藍文銳，李義凱，等.正清風痛寧治療強直性脊柱炎療效與安全性的系統(tǒng)評價[J].中國實驗方劑學雜志，2013，19（21）：323-330.

[24]張潔，黃烽，張江林，等.超敏C反應蛋白對評價依那西普治療活動期強直性脊柱炎療效的意義[J].中華醫(yī)學雜志，2014，94（3）：204-207.

[25]熊建功，池淑紅，楊學輝.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療強直性脊柱炎的臨床觀察[J].上海醫(yī)藥，2013，34（3）：36-37.

[26]趙文敏，陳志偉，王鳴軍.益賽普治療強直性脊柱炎臨床觀察[J].蘇州大學學報：醫(yī)學版，2009，29（3）：518-521.

Effect of Etanercept and Sulfasalazine in the treatment of ankylosing spondylitis

CHEN Muzhi1SUN Xuebin2DUAN Hongyan3
1.Department of Rheumatology,Xinjiang Uygur Autonomous Region Hospital of Traditional Chinese Medicine,Xinjiang Uighur Autonomous Region,Urumqi 830011,China;2.Department of Orthopedics,the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Xinjiang Uighur Autonomous Region,Urumqi 830011,China;3.Staff Room of TCM Clinical Basis,TCM College,Xinjiang Medical University,Xinjiang Uighur Autonomous Region,Urumqi 830011,China

ObjectiveTo observe the efficacy of Etanercept and Sulfasalazine in the treatment of ankylosing spondylitis. Methods Forty cases of patients with active ankylosing spondylitis were selected in Department of Rheumatology, Xinjiang Uygur Autonomous Region Hospital of Traditional Chinese Medicine,from March to November 2013,and they were divided into Etanercept group and Sulfasalazine group,with 20 cases in each group.They were given Etanercept (twice a week,25 mg/time)and Sulfasalazine(twice a day,1.0 g/time)respectively for 12 weeks.The efficacy of the two groups after treatment was compared,and the levels of tumor necrosis factor α,C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate before and after treatment were compared.Results After 12 weeks,the total effective rate of Sulfasalazine group was 70%,which of the Etanercept group was 95%,there was a statistically significant difference(P＜0.05).Etanercept group in reducing tumor necrosis factor-α in patients with ankylosing spondylitis was superior to Sulfasalazine group(P＜0.01);Etanercept group in reducing C-reactive protein was superior to Sulfasalazine group(P= 0.012);Etanercept group in reducing erythrocyte sedimentation rate was superior to Sulfasalazine group (P=0.002). Conclusion The efficacy of Etanercept is better than Sulfasalazine in treatment of ankylosing spondylitis,and the Etanercept can reduce the level of tumor necrosis factor α,C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate.

Ankylosing spondylitis;Etanercept;Sulfasalazine

R593.23

A

1673-7210（2015）03（a）-0082-04

陳慕芝（1982-），女，碩士；研究方向：中西醫(yī)結(jié)合診治風濕病。

段紅妍（1981-），女，博士；研究方向：溫病學伏氣理論治療免疫系統(tǒng)疾病。

2014-10-29本文編輯：張瑜杰）