黃海燕 黃國(guó)盛 畢 雷 黃培祿

(廣西欽州市婦幼保健院新生兒科，欽州市 535099，E-mail:2360562081@qq．com)

呼吸暫停是早產(chǎn)兒尤其是極低出生體重兒最常見(jiàn)的癥狀之一。原發(fā)性早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)生率為20% ～30%，其發(fā)生率和胎齡、出生體重成反比，胎齡越小體重越低發(fā)生率越高。胎齡34～35周的早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)生率為7%，極低出生體重兒可達(dá)50%，出生體重＜1 000 g的早產(chǎn)兒發(fā)生率為 84%［1］。呼吸暫停是指呼吸停止≥20 s，合并有心動(dòng)過(guò)緩、明顯的低氧血癥或發(fā)紺。呼吸暫停發(fā)作時(shí)，患兒可出現(xiàn)青紫、肌張力低下、心率變慢、血氧飽和度下降、血壓降低，如不及時(shí)干預(yù)，可致腦缺氧損傷，甚至猝死。原發(fā)性呼吸暫停主要與早產(chǎn)兒中樞神經(jīng)和呼吸系統(tǒng)發(fā)育未成熟有關(guān)。早產(chǎn)兒呼吸中樞的組織結(jié)構(gòu)及神經(jīng)元之間的聯(lián)系不完善，神經(jīng)沖動(dòng)傳出較弱，呼吸系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)發(fā)育未完善，肺泡通氣量、潮氣量較小，肺代償能力較差，肺牽張反射較弱，當(dāng)呼吸負(fù)荷增加時(shí)，不能有效延長(zhǎng)吸氣時(shí)間，因此易發(fā)生呼吸暫停。國(guó)內(nèi)多年來(lái)主要應(yīng)用氨茶堿和納洛酮治療早產(chǎn)兒呼吸暫停。本文旨在探討枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的有效性及安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 2013年11月至2014年5月在本院新生兒科住院的原發(fā)性呼吸暫停需使用呼吸興奮藥物治療的早產(chǎn)兒(胎齡28～34周)73例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組35例、對(duì)照組38例。觀察組男20例，女15例;胎齡(29．6 ±1．5)周;體重(1．39 ±0．24)kg;首次用藥日齡(3．0 ±1．9)d，平均用藥時(shí)間為6．94 d。對(duì)照組男26 例，女12 例;胎齡(29．8 ±1．8)周;體重(1．42 ±0．19)kg;首次用藥日齡(3．2 ±2．1)d，平均用藥時(shí)間為 7．65 d。兩組患兒胎齡、性別、體重、首次用藥日齡、用藥時(shí)間等資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，具有可比性。兩組患兒家屬均知情同意。

1．2 納入標(biāo)準(zhǔn) 出生胎齡28～34周;符合原發(fā)呼吸暫停的診斷［2］;呼吸停止20 s;合并有心動(dòng)過(guò)緩、明顯的低氧血癥或發(fā)紺，每天發(fā)作≥3次;無(wú)正在治療中或未治療的除呼吸暫停以外的嚴(yán)重的疾病如顱內(nèi)出血、先天性心臟病、敗血癥、呼吸窘迫綜合征、呼吸道感染、壞死性腸炎、貧血、電解質(zhì)紊亂、低血糖等。

1．3 治療方法 觀察組應(yīng)用枸櫞酸咖啡因注射液(意大利凱西制藥公司，批號(hào)13238)，靜脈輸注，首劑20 mg/kg，30 min內(nèi)輸注完;維持量5 mg/(kg·次)，10 min內(nèi)輸注完，間隔24 h輸注1次。對(duì)照組應(yīng)用氨茶堿(河南潤(rùn)弘制藥股份有限公司，批號(hào):1403262)，靜脈輸注，首劑4 mg/(kg·次)，維持量2 mg/(kg·次)，15 min內(nèi)輸注完，間隔12 h輸注1次。兩組分別應(yīng)用3 d以上，無(wú)呼吸暫停后停用。兩組患兒均按早產(chǎn)兒治療常規(guī)給予輸注靜脈營(yíng)養(yǎng)及胃腸道喂養(yǎng)。1．4 觀察指標(biāo)及療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 在用藥后第3天、第7天對(duì)比兩組療效。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)［3］:用藥72 h后呼吸暫停每天發(fā)生次數(shù)較用藥前減少50% 以上或未復(fù)發(fā)為有效;用藥72 h后呼吸暫停無(wú)減少或加重為無(wú)效。自用藥開(kāi)始至停藥后3 d觀察兩組有無(wú)不良反應(yīng)?；純褐委? d內(nèi)出現(xiàn)呼吸暫停以外的嚴(yán)重的疾病如顱內(nèi)出血、敗血癥、呼吸窘迫綜合征、呼吸道感染、壞死性腸炎、貧血等則退出本研究。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以(x±s)表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 兩組療效比較 用藥后第3天、第7天觀察組有效率均明顯高于對(duì)照組(P＜0．05)。用藥3天后觀察組無(wú)效3例，其中1例用藥第3天維持量加到10 mg/kg后有效;另2例患兒經(jīng)加用經(jīng)鼻無(wú)創(chuàng)正壓通氣治療后用藥7天有效。對(duì)照組無(wú)效9例，其中6例加用無(wú)創(chuàng)正壓通氣治療有效，3例無(wú)效病例停用氨茶堿，改用常頻呼吸機(jī)治療有效。見(jiàn)表1。

表1 兩組療效比較(n，%)

2．2 不良反應(yīng) 觀察組心率增快、血壓升高、尿多、體重不增、胃潴留或喂養(yǎng)不耐受等不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。但觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P＜0．05)。見(jiàn)表2。兩組血壓升高(收縮壓≥90 mmHg，平均壓≥65 mmHg)患兒，停藥2 d后血壓恢復(fù)正常;心率增快(心率＞180次/min)主要出現(xiàn)在用藥后3 h內(nèi)，持續(xù)數(shù)小時(shí)后自行降至正常。其余不良反應(yīng)在停藥2～3 d后癥狀逐漸消失。兩組病例均無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

表2 兩組不良反應(yīng)比較(n，%)

3 討論

早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停常發(fā)生于生后3～5 d，且有反復(fù)發(fā)作傾向，其發(fā)生機(jī)制目前尚不明確，可能與早產(chǎn)兒中樞神經(jīng)和呼吸系統(tǒng)發(fā)育未成熟有關(guān)。胎齡越小中樞發(fā)育越不成熟，對(duì)CO2升高的反應(yīng)敏感性越低，尤其低氧時(shí)化學(xué)感受器對(duì)CO2的刺激反應(yīng)更低，易引起呼吸暫停。

目前甲基黃嘌呤類藥物仍然是治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的主要藥物，包括茶堿、咖啡因和氨茶堿。甲基黃嘌呤類是非選擇性腺苷受體拮抗劑，能增加化學(xué)感受器對(duì)CO2的敏感性，增加每分鐘通氣量，還能增加膈肌收縮力，減輕膈肌疲勞，并改善呼吸肌收縮力，增加心臟排出及改善氧合作用。枸櫞酸咖啡因?qū)粑袠械拇碳ぷ饔帽劝辈鑹A更強(qiáng)，療效比氨茶堿好，半衰期較長(zhǎng)，不良反應(yīng)較少，脂溶性高，透過(guò)血腦屏障快。早產(chǎn)兒咖啡因半衰期的延長(zhǎng)使血藥濃度波動(dòng)小，并允許24 h間隔用藥?；A(chǔ)負(fù)荷劑量20 mg/kg，24 h 后給維持量，每次5 mg/kg，1 次/d，推薦靜脈滴注，給藥時(shí)間超過(guò)10 min;也可口服，吸收較好，0．5 h達(dá)到有效血藥濃度(5～20 μg/ml)?？Х纫虻难獫{半衰期為100 h，相對(duì)于茶堿的30 h，咖啡因有更安全的治療范圍［4］。國(guó)外一項(xiàng)雙盲多中心研究證實(shí)枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的短期效果及安全性優(yōu)于其他黃嘌呤類藥物［5］。這項(xiàng)臨床研究的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受咖啡因治療的嬰兒在校正年齡為18～21月齡時(shí)，其支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生率顯著降低，存活率得到提高，而且不伴有神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常，而且咖啡因組與安慰劑治療組的嬰兒相比，小兒腦癱和認(rèn)知滯后的發(fā)生率降低，死亡、耳聾以及失明的發(fā)生率在兩組間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［6］。國(guó)外近期有研究結(jié)果顯示，咖啡因能降低支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率，并能顯著降低腦癱和認(rèn)知發(fā)育延遲的發(fā)生，提示咖啡因可能在神經(jīng)發(fā)育中起重要作用［7］。有學(xué)者在一項(xiàng)枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的研究中隨訪5年無(wú)殘存活率的結(jié)果顯示枸櫞酸咖啡因在早產(chǎn)兒中使用的安全性［8］。美國(guó)一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照短期研究顯示，枸櫞酸咖啡因首劑20 mg/kg，維持量5 mg/(kg·d)，治療胎齡28～32周早產(chǎn)兒呼吸暫停安全有效［9］。系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示茶堿和咖啡因在開(kāi)始治療的2～7 d內(nèi)均能有效減輕呼吸暫停的發(fā)生。雖然兩種甲基黃嘌呤類藥物的功效相似，但接受枸櫞酸咖啡因治療的嬰兒患神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、胃腸疾病的情況較少。本文結(jié)果顯示，用藥后第3天、第7天觀察組有效率均明顯高于對(duì)照組(P＜0．05);觀察組心率增快、血壓升高、尿多、體重不增、胃潴留或喂養(yǎng)不耐受等各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，但觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P＜0．05)。這表明枸櫞酸咖啡因在治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停上療效較氨茶堿更好，不良反應(yīng)更少、程度更輕。由于枸櫞酸咖啡因系進(jìn)口藥品，該藥為專用于治療早產(chǎn)兒呼吸暫停，屬“孤兒”藥，國(guó)內(nèi)無(wú)生產(chǎn)，國(guó)內(nèi)應(yīng)用的較少，近期尚無(wú)相關(guān)的研究報(bào)道。

咖啡因的有效血濃度與中毒劑量差距較大，對(duì)首劑無(wú)效的病例可加大維持量至10 mg/kg可提高療效，枸櫞酸咖啡因治療期間無(wú)需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。而使用氨茶堿則需血藥濃度監(jiān)測(cè)，國(guó)外枸櫞酸咖啡因已逐漸取代氨茶堿用于治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停［10］。由于氨茶堿的有效血濃度與中毒濃度接近，副作用也較大，臨床應(yīng)用受到限制，國(guó)內(nèi)較多報(bào)道納洛酮聯(lián)合氨茶堿治療效果優(yōu)于單用氨茶堿［11－13］。但由于納洛酮半衰期短，目前無(wú)雙盲對(duì)照證據(jù)支持能單用于治療早產(chǎn)兒呼吸暫停。

［1］ Moriette G，Lescure S，EI Ayoubi M，et al．Apnea of prematurity:what's new?［J］．Arch Pediatr，2010，17(2):186－190．

［2］ 邵肖梅，葉鴻瑁，丘小汕，等．實(shí)用新生兒學(xué)［M］．第4版．北京:人民衛(wèi)生出版社，2012:245－247．

［3］ Poets CF．Apnea of prematurity:What can observational studies tell us about pathophysiology?［J］．Sleep Med，2010，11(7):701 －707．

［4］ Davis PG，Schmidt B，Roberts RS，et al．Caffeine for Apnea of Prematurity trial:benefits may vary in subgroups［J］．J Pediatr，2010，156(3):382 －387．

［5］ Schmidt B，Roberts RS，Davis P，et al．Caffeine therapy for apnea of prematurity［J］．N Engl J Med，2006，354(20):2 112－2 121．

［6］ Schmidt B，Roberts RS，Davis P，et al．Long-term effects of caffeine therapy for apnea of prematurity［J］．N Engl J Med，2007，357(19):1 893 －1 902．

［7］ Gray PH，F(xiàn)lenady VJ，Charles BG，et al．Caffeine citrate for very preterm infants:Effects on development，temperament and behavior［J］．J Paediatr Child Health，2011，47(4):167－172．

［8］ Schmidt B，Anderson PJ，Doyle LW，et al．Survival without disability to age 5 years after neonatal caffeine therapy for apnea of prematurity［J］．JAMA，2012，307(3):275 －282．

［9］ Erenberg A，Leff RD，Haack DG，et al．Caffeine citrate for the treatment of apnea of prematurity:a double-blind，placebo-controlled study［J］．Pharmacotherrapy，2000，20(6):644－652．

［10］陳 超．早產(chǎn)兒呼吸暫停的防治［J］．小兒急救醫(yī)學(xué)，2003，10(4):204 －206．

［11］趙素香．納洛酮聯(lián)合氨茶堿治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停［J］．實(shí)用兒科臨床雜志，2007，22(14):1 104，1 106．

［12］吳正文，姚 毅，王嬌蘊(yùn)．納洛酮聯(lián)合氨茶堿治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停療效觀察［J］．重慶醫(yī)學(xué)，2010，39(15):2 027－2 028．

［13］杜玉萍，岳小哲．納洛酮聯(lián)合氨茶堿治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停74例臨床觀察［J］．中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2006，21(8):623－624．