黎碧云 ，許惠溢，謝根英(廈門市海滄醫(yī)院藥學(xué)部，福建 廈門 361026)

1 病例資料

患者一，蔡某，男性，39 歲，多囊腎、慢性腎衰竭CKD5 期，查血 生 化： 白 蛋 白30.74 g/L，尿 素 氮11.49 mmol/L，肌 酐523.01 μmol/L，尿酸700 μmol/L，鉀4.2 mmol/L，鈣2.07 mmol/L，磷1.37 mmol/L，根據(jù)CKD-EPI 計(jì)算腎小球?yàn)V過率( GFR) =10.88 ml/min/1.73 m2，因高尿酸血癥、右側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)疼痛，治療上給予秋水仙堿片1 mg、口服，每2 h 給藥1 次，共服4 次，患者出現(xiàn)腹痛，1 日腹瀉10 多次，呈稀水樣便，考慮服用“秋水仙堿”藥物引起，停藥，予“蒙脫石散3 g，1 日3 次，口服”止瀉、“5%葡萄糖注射液500 ml +10%氯化鉀注射液15 ml”靜脈滴注補(bǔ)液、補(bǔ)鉀，患者腹瀉癥狀緩解。

患者二，柯某，男性，62 歲，以“發(fā)現(xiàn)肌酐高4 年，維持性腹膜透析半年”為主訴入院。入院時(shí)患者訴左側(cè)膝關(guān)節(jié)疼痛，無訴發(fā)熱、寒戰(zhàn)、咳嗽、咳痰、腹脹、腹痛、便秘、腹瀉等不適，食欲、睡眠尚可。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)14.46 ×109/L，中性粒細(xì)胞比率77.70%，血紅蛋白82 g/L，血小板計(jì)數(shù)547 ×109/L。尿常規(guī)：尿蛋白1.0(2 +) ，葡萄糖糖14( 3 +) mmol/l; C-反應(yīng)蛋白178 mg/L; 血生化： 白蛋白23.43 g/L，堿性磷酸酶235 IU/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶163 IU/L，甘油三酯2.07 mmol/L，尿素氮23.91 mmol/L，肌酐971.88 μmol/L，尿酸466 μmol/L。腦鈉肽101.37 pg/ml。入院后給予維持性腹膜透析、降尿酸( 秋水仙堿片1 mg，口服，每2 h 給藥1 次，) 等治療，服用秋水仙堿4 次后大便次數(shù)增多，10 h 內(nèi)腹瀉8 次，考慮服用“秋水仙堿”藥物引起，停藥，予蒙脫石散3 g，1 日3 次，口服，同時(shí)患者訴腹脹、劍突下不適，予“多潘立酮30 mg，1 日3 次，口服;磷酸鋁凝膠1 包，1 日2 次，口服”對(duì)癥處理后，次日患者左側(cè)膝關(guān)節(jié)疼痛較前好轉(zhuǎn)，腹脹、腹瀉好轉(zhuǎn)。

患者三，雷某，男性，70 歲，以“四肢關(guān)節(jié)疼痛20 余年，發(fā)現(xiàn)血肌酐升高2 年余”為主訴入院，有痛風(fēng)病史20 余年，同時(shí)合并有高血壓病7 年余，2 年前已出現(xiàn)腎功能損害，查血生化：總蛋白61.39 g/L，白蛋白24.91 g/L，前白蛋白75.3 mg/L，尿素氮7.71 mmol/L，肌酐200.76 μmol/L，尿酸507 μmol/L。治療上予降壓、護(hù)腎、護(hù)胃、改善循環(huán)、補(bǔ)液等處理。入院第2 日患者痛風(fēng)急性發(fā)作，四肢關(guān)節(jié)疼痛伴有發(fā)熱，最高體溫38.7 ℃，無寒顫，食納睡眠較差，大便正常，尿量正常。給予秋水仙堿片0.5 mg、口服，1 h 給藥1 次，服用6 h 后患者出現(xiàn)腹痛，2 h 內(nèi)連續(xù)腹瀉3 次，呈稀水樣便，考慮服用“秋水仙堿”藥物引起，停藥，予“蒙脫石散3 g、1 日3 次+ 洛哌丁胺膠囊4 mg、1 日1 次、口服”，次日患者腹瀉癥狀緩解，大便基本成型。

2 討論

痛風(fēng)是一種單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂及( 或) 尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥有關(guān)，近年的國內(nèi)外流行病學(xué)研究結(jié)果提示，痛風(fēng)及高尿酸血癥的發(fā)病率正在逐漸上升，日益成為一個(gè)重要的致殘性疾?。?］。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作其炎性反應(yīng)是關(guān)節(jié)液和關(guān)節(jié)滑膜的中性粒細(xì)胞趨化、聚集并吞噬尿酸鹽，以及釋放一些炎性介質(zhì)而致。秋水仙堿是從百合科植物秋水仙中提取的生物堿，臨床主要用于治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作，其作用機(jī)制： (1) 與中性粒細(xì)胞微管蛋白的亞單位結(jié)合而改變細(xì)胞膜功能，包括抑制中性粒細(xì)胞的趨化、黏附和吞噬作用; ( 2) 抑制磷脂酶A2，減少單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞釋放前列腺素和白三烯;(3) 抑制局部細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-6 等［2］。

急性痛風(fēng)患者服用秋水仙堿的常用劑量為0.5 ～1.0 mg，每1 ～2 h 給藥1 次，直到關(guān)節(jié)癥狀緩解，或出現(xiàn)腹瀉或嘔吐。一般治療量為3 ～5 mg，24 h 內(nèi)不宜超過6 mg［3］。在痛風(fēng)急性發(fā)作的幾小時(shí)內(nèi)給予秋水仙堿，癥狀不能緩解的病例數(shù)不足5%，關(guān)節(jié)部位的紅、腫、痛在12 h 內(nèi)緩解，并在48 ～72 h 內(nèi)完全消失［4］。秋水仙堿的不良反應(yīng)較多，且與劑量大小有明顯相關(guān)性。早期不良反應(yīng)常見腹痛、腹瀉、嘔吐及食欲不振，發(fā)生率可達(dá)80%［2］，嚴(yán)重者可造成脫水及電解質(zhì)紊亂等表現(xiàn)。長(zhǎng)期服用可見嚴(yán)重的出血性胃腸炎或吸收不良綜合征。神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)為肌肉、周圍神經(jīng)病變，包括近端肌無力和( 或) 血清肌酸激酶增高。在肌細(xì)胞受損的同時(shí)，可出現(xiàn)周圍神經(jīng)軸突性多神經(jīng)病變，表現(xiàn)為麻木、刺痛和無力。肌神經(jīng)病變并不多見，常在預(yù)防痛風(fēng)而長(zhǎng)期服用者和有輕度腎功能不全者中出現(xiàn)。血小板計(jì)數(shù)下降、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，甚至再生障礙性貧血，多見于靜脈用藥者，有時(shí)是致命性危險(xiǎn)。少尿、血尿、抽搐及意識(shí)障礙，多見于靜脈用藥及老年患者，死亡率高。其他不良反應(yīng)有靜脈炎、皮疹、脫發(fā)和發(fā)熱［5］。

目前臨床使用秋水仙堿的劑量仍較為混亂，大部分醫(yī)師認(rèn)為大劑量能更好地緩解疼痛，故應(yīng)用較多，也有一些學(xué)者提倡小劑量秋水仙堿治療，楊君霞等［6］對(duì)比了服用大小不同劑量秋水仙堿的療效及不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)2 組在痛風(fēng)急性發(fā)作的24 h內(nèi)可有同樣的療效，且小劑量組的不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較低。范月萍等［7］研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小劑量秋水仙堿可以快而有效緩解急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，且具有良好耐受性和安全性。蒙龍等［8］通過Meta 分析比較小劑量與常規(guī)劑量秋水仙堿治療痛風(fēng)急性發(fā)作的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)常規(guī)劑量秋水仙堿治療組相對(duì)于小劑量秋水仙堿治療組療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且發(fā)生不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)更高。Terkeltaub 等［9］同時(shí)檢測(cè)了服用大小不同劑量的秋水仙堿治療痛風(fēng)患者的血藥濃度，發(fā)現(xiàn)在服藥后4 ～6 h，2 組的最高血藥濃度相近，均大于6 μg/L，并發(fā)現(xiàn)當(dāng)血藥濃度達(dá)6 μg/L 時(shí)就能明顯減輕早期痛風(fēng)患者關(guān)節(jié)的疼痛，再增加秋水仙堿的劑量只能增加其不良反應(yīng)而治療作用不增加，為小劑量秋水仙堿可達(dá)到和大劑量秋水仙堿同樣的療效提供了更有力的依據(jù)。

3 結(jié)論

秋水仙堿的治療窗較窄，治療劑量與中毒劑量非常接近，致死量為0.8 mg/kg，據(jù)報(bào)道有服用7 mg 死亡的病例［10］。由于秋水仙堿體內(nèi)分布廣，血液透析和血液灌流對(duì)清除藥物無效，目前尚無特效解毒藥，中毒與其體內(nèi)蓄積劑量有關(guān)，故此應(yīng)避免用藥過量和長(zhǎng)期給藥，治療主要是對(duì)癥、支持治療為主。為防止中毒，應(yīng)注意： (1) 如發(fā)生嘔吐、腹瀉等反應(yīng)，應(yīng)減小用量，嚴(yán)重者應(yīng)立即停藥。(2) 骨髓造血功能不全，嚴(yán)重心臟病、腎功能不全及胃腸道疾病患者慎用。(3) 用藥期間應(yīng)定期檢查血象及肝、腎功能。(4) 在已有慢性腎功能不全的患者中，應(yīng)避免秋水仙堿與克拉霉素同時(shí)使用，因?yàn)榭死顾貙?duì)肝藥酶CYP3A4 和P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)有抑制作用，減少秋水仙堿在肝臟代謝，提高了秋水仙堿的生物利用度，可明顯增加秋水仙堿的毒性［7］。英國藥監(jiān)機(jī)構(gòu)忠告醫(yī)務(wù)工作者，秋水仙堿過量的早期處理可給予口服活性炭，根據(jù)患者的臨床情況給予系統(tǒng)性支持治療，同時(shí)監(jiān)測(cè)生命體征、心電圖、血常規(guī)和生化檢驗(yàn)等。有肝、腎基礎(chǔ)疾病的患者，注意監(jiān)測(cè)患者肝、腎功能的變化，遇到腰痛、乏力、肌痛等癥狀，要考慮橫紋肌溶解癥。通過上述3 例病歷分析可見：臨床醫(yī)師針對(duì)痛風(fēng)急性發(fā)作多采取小劑量突擊療法，多數(shù)患者關(guān)節(jié)部位的紅、腫、痛等癥狀迅速緩解且耐受良好，少部分患者出現(xiàn)腹瀉。一旦出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉，治療上給予停藥及加服蒙脫石散、洛哌丁胺及補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療，腹瀉癥狀均能緩解。

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