李 丹（LI Dan），譚 琴（TAN Qin）綜述，龍云鑄（LONG Yun－zhu）審校

（株洲市中心醫(yī)院，湖南 株洲 412000）

（Zhuzhou Central Hospital，Zhuzhou 412000，China）

2013年3月在我國首次發(fā)現(xiàn)的新型人感染H7 N9禽流感已導(dǎo)致數(shù)百人喪生，病死率高達(dá)38%，目前對此種疾病的認(rèn)識仍有限［1］。急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是感染H7 N9禽流感患者的主要并發(fā)癥。抗病毒與免疫調(diào)節(jié)治療是治療H7 N9禽流感的關(guān)鍵措施，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化的抗病毒和免疫調(diào)節(jié)治療方案可用于H7 N9禽流感病毒感染者的臨床治療，許多患者的病情迅速進(jìn)展為ARDS和多器官功能衰竭（MOF）［1－4］。

由于當(dāng)前公共衛(wèi)生領(lǐng)域缺乏相關(guān)資料，從H7 N9禽流感病毒感染者收集到的資料缺乏一致性，僅依據(jù)H7 N9禽流感病毒感染者的臨床報告制訂建議存在諸多問題，本文綜述了近年來H7 N9禽流感治療方面使用抗病毒與免疫調(diào)節(jié)藥物的進(jìn)展。

1 抗病毒治療

1.1 神經(jīng)氨酸酶抑制劑

1.1.1 磷酸奧司他韋 磷酸奧司他韋僅有口服制劑，仍為治療H7N9病毒感染的首選藥物。目前，關(guān)于磷酸奧司他韋或其他抗病毒藥治療H7 N9病毒感染者的臨床對照試驗資料缺乏，主要參考H5 N1禽流感和甲型H1 N1流感抗病毒治療資料［5－6］。磷酸奧司他韋是一種強(qiáng)效、高選擇性的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，口服后經(jīng)胃腸道吸收轉(zhuǎn)化為奧司他韋羧酸而發(fā)揮抗病毒作用。Nicholson等［7］報道分別在普通流感癥狀出現(xiàn)后36 h與24 h內(nèi)服用磷酸奧司他韋，結(jié)果36 h治療組（n＝158）較安慰組（n＝161）可縮短病程25.00%；24 h治療組（n＝77）較安慰劑組（n＝83）縮短病程36.00%。王萍等［8］將234例甲型H1 N1流感病例隨機(jī)分成奧司他韋治療組和常規(guī)治療組，結(jié)果顯示在高熱（體溫≥39℃）患者中，磷酸奧司他韋治療組可明顯縮短發(fā)熱持續(xù)時間。有限的觀察性證據(jù)［6］提示，早期使用磷酸奧司他韋治療可能降低患者的病死率。對疑似感染H7 N9病毒的患者，根據(jù)臨床情況，在病因確診前盡早開始治療十分重要［3］。疑似H7 N9感染患者，也應(yīng)予以標(biāo)準(zhǔn)5日療程的抗病毒治療，除非期間明確非本疾病的診斷。與無并發(fā)癥的季節(jié)性流感不同，較晚期（發(fā)病時間＞5 d）的H7 N9病毒感染患者同樣應(yīng)給予磷酸奧司他韋治療，因其病毒復(fù)制持續(xù)時間要比季節(jié)性流感更長［1，3］。

目前，H7 N9病毒感染并無確定的磷酸奧司他韋標(biāo)準(zhǔn)治療方案。磷酸奧司他韋治療的標(biāo)準(zhǔn)劑量和療程主要源于對無并發(fā)癥的季節(jié)性流感門診患者的治療研究，此部分成人患者對較大劑量的磷酸奧司他韋（150 mg，2次／日）耐受良好，但此治療方案并未顯示更好的臨床抗病毒效果［9］。H7 N9病毒感染的動物模型［4］提示，增加磷酸奧司他韋的劑量（300 mg，2次／日），延長用藥時間（8～10 d），可更好控制病毒復(fù)制并獲得較好的轉(zhuǎn)歸。然而，由于缺乏臨床對照研究資料，尚不能依據(jù)用于季節(jié)性流感磷酸奧司他韋的標(biāo)準(zhǔn)用藥方案，提出針對H7 N9病毒感染治療的推薦意見［6，10］。

現(xiàn)在，主要由臨床醫(yī)生根據(jù)患者的病情制定個體化的抗病毒方案，如患者有持續(xù)發(fā)熱且臨床狀況惡化，提示可能有持續(xù)的病毒復(fù)制。如果在標(biāo)準(zhǔn)的5 d療程后未見臨床改善，可將療程再延長5 d［10］。

研究顯示，部分H7 N9病毒感染者雖早期給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的磷酸奧司他韋治療（發(fā)病后1～3 d內(nèi)），其病情仍然進(jìn)展并最終死亡［3］。研究［11］表明，治療期間出現(xiàn)磷酸奧司他韋耐藥可能與持續(xù)的病毒復(fù)制和預(yù)后差有關(guān)。目前，還不清楚增加磷酸奧司他韋的劑量是否有助于減少耐藥現(xiàn)象的出現(xiàn)。治療H7 N9病毒感染者時，尤其是在患者已出現(xiàn)肺炎或臨床上有病情進(jìn)展的證據(jù)時，可根據(jù)患者具體情況確定是否增加劑量［3］。目前，尚未在兒童中進(jìn)行大劑量磷酸奧司他韋安全性的觀察，提高劑量后，兒科H7 N9禽流感患者可能的風(fēng)險和收益均有待驗證。因為，目前并不清楚磷酸奧司他韋是否有可能在青少年中引發(fā)嚴(yán)重的神經(jīng)精神癥狀［12］。

磷酸奧司他韋在健康成人胃和小腸的吸收率很高。在無并發(fā)癥的季節(jié)性流感中磷酸奧司他韋的吸收和轉(zhuǎn)化成活性形態(tài)的過程不受影響，但在重癥流感患者中（其中可能合并胃潴留），以及有腹瀉或胃腸道功能紊亂的患者中，磷酸奧司他韋的生物利用度尚不確定［6］。特別是鼻飼用的磷酸奧司他韋口服制劑，其吸收率缺少相關(guān)研究資料。檢測磷酸奧司他韋羧酸鹽的血藥濃度，有助于評估磷酸奧司他韋在重癥H7 N9病毒感染患者的口服吸收情況。

1.1.2 扎那米韋 扎那米韋是一種局部使用（吸入型）的制劑，在體外實驗和H7 N9病毒（包括耐磷酸奧司他韋的H7 N9病毒）感染的動物模型中均顯示出很高的活性。但迄今尚未在H7 N9禽流感患者中進(jìn)行相同研究。霧化扎那米韋已在小部分患有季節(jié)性流感的住院患者中使用，顯示出較好的耐受性，但其臨床療效不確定［10，13－15］。在重癥下呼吸道感染或肺外病變的患者中給予吸入型扎那米韋的標(biāo)準(zhǔn)劑量是一個需要著重解決的問題。H7N9禽流感患者進(jìn)行霧化吸入治療，可能出現(xiàn)H7 N9病毒通過霧滴傳播的可能，需采取嚴(yán)格的醫(yī)院感染控制措施。腸外給藥的神經(jīng)氨酸酶抑制劑正處于臨床研究階段，如靜脈注射劑型的扎那米韋或帕拉米韋，其血藥濃度高并且給藥方式可靠。鑒于其在H7 N9動物模型中的活性，對某些耐磷酸奧司他韋變異株的抑制作用，以及在初步臨床研究中顯示的良好耐受性，有望替代口服磷酸奧司他韋成為治療H7 N9病毒感染患者的首選藥物［10，13－16］。

1.2 其他抗病毒藥 法匹拉韋（T－705；6－氟－3－羥－2－吡嗪酰胺）是一種新型的流感病毒聚合酶抑制劑，通過阻礙細(xì)胞內(nèi)的基因復(fù)制，從而遏制病毒本身的增殖，對甲型、乙型和丙型流感病毒均有活性，包括對已獲批的抗病毒藥物耐藥的病毒株，并且在較高濃度下，對 其 他 RNA 病 毒 也 有 廣 泛 活 性［13，17－18］。在臨床前模型中，法匹拉韋與神經(jīng)氨酸酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用顯示出疊加和協(xié)同的作用，但其臨床研究僅局限于單純流感［19］。

1.3 抗病毒藥物聯(lián)合治療 單藥治療期間出現(xiàn)耐藥，已成為重型流感，尤其是免疫缺陷患者、禽流感H5N1及 H7N9感染患者的一個治療瓶頸［3，11，20－21］。聯(lián)合使用抗病毒藥物可增加抗病毒效力，減少耐藥，增強(qiáng)療效，尤其對重癥或免疫缺陷患者［14］。早期研究［22－23］表明，扎那米韋和金剛乙胺聯(lián)合使用可減少病毒感染，降低因單獨使用金剛乙胺而迅速產(chǎn)生的耐藥。臨床前研究也證明，磷酸奧司他韋和利巴韋林合用能有效治療流感病毒感染。不同作用機(jī)制的藥物，如神經(jīng)氨酸酶抑制劑聯(lián)合聚合酶抑制劑治療重癥流感、免疫功能低下患者的感染正在研究中［24－25］。目前，已有的臨床前研究評估了聯(lián)合使用抗病毒藥物在提高抗病毒能力、降低耐藥率和減少藥物劑量方面的作用，但尚缺乏聯(lián)合應(yīng)用的臨床研究結(jié)果。

不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合，如金剛烷胺、利巴韋林和奧司他韋組成的三聯(lián)抗病毒方案對甲型流感病毒具有協(xié)同的體外抗病毒活性，包括對3種藥物均敏感的病毒株，以及對金剛烷胺或奧司他韋耐藥的病毒株（包括2009年流行的H1 N1甲型流感病毒）［2，11，16］。

2 免疫調(diào)節(jié)藥物治療

2.1 腎上腺糖皮質(zhì)激素 因具有抗炎和抗纖維化的作用，腎上腺糖皮質(zhì)激素常用于治療流感相關(guān)肺炎和ARDS，但其臨床療效并不確切。迄今尚未見在H7N9病毒感染的動物模型中進(jìn)行相關(guān)研究。因此，對腎上腺糖皮質(zhì)激素使用的推薦意見只能參考其他類似的綜合征（如 ARDS和SARS）的資料和文獻(xiàn)［26－27］。某研究［28］納入155例患者，53例（34.00%）接受腎上腺糖皮質(zhì)激素治療（甲潑尼松，中位劑量80 mg／d），患者接受大劑量的腎上腺糖皮質(zhì)激素治療與發(fā)展為致死性細(xì)菌性肺炎／死亡相關(guān)（OR＝3.70，95%CI 1.00～13.60）。迄今尚無腎上腺糖皮質(zhì)激素能明顯提高生存率的報道。對感染H7 N9病毒患者的研究［10，29］顯示，使用腎上腺糖皮質(zhì)激素治療可能是抗病毒藥物耐藥的一個危險因素。研究［29］發(fā)現(xiàn)，H7 N9病毒感染者可發(fā)生低血壓和感染性休克。大劑量糖皮質(zhì)激素對治療H7 N9病毒感染無關(guān)的感染性休克無效。然而也有研究［30］顯示，感染性休克時腎上腺功能相對低下，收縮壓 （SBP）＜90 mm－Hg，充分補(bǔ)液后無改善，需心肌收縮藥或血管收縮藥支持。Confalonieri等［31］研究表明，在感染性休克患者早期給予靜脈注射小劑量氫化可的松（7d）可以減少發(fā)生多器官功能障礙綜合征（MODS）的機(jī)會，縮短住院時間和降低病死率。同時試驗［32］研究證明，延長小劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素治療可減少感染性休克患者的28 d病死率和住院病死率。因此，可考慮采用替代劑量的腎上腺糖皮質(zhì)激素治療H7 N9病毒感染者的持續(xù)性感染性休克。

2.2 其他免疫調(diào)節(jié)藥物 H7 N9禽流感患者血漿中有較高水平的促炎性細(xì)胞因子和趨化因子，且與上呼吸道病毒水平相關(guān)［33］。細(xì)胞因子失調(diào)是膿毒血癥和感染性休克的發(fā)病過程中的一環(huán)。然而，多種免疫調(diào)節(jié)藥物，如非甾體抗炎藥（NSAIDs）、生長激素、抗TNF2等治療膿毒血癥的療效未得到證實［13］。目前，尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的動物模型或臨床資料支持將此類藥物用于治療H7 N9病毒感染患者；也缺乏免疫調(diào)節(jié)藥物治療H7 N9病毒感染的臨床對照研究。因此，建議療效未經(jīng)證實的免疫調(diào)節(jié)藥物不宜用于治療H7 N9病毒感染。

解熱鎮(zhèn)痛藥常用于H5 N1、H1 N1及H7 N9病毒感染者，以減輕發(fā)熱、肌痛和關(guān)節(jié)痛。但在兒童和青少年（18歲以下）患者中應(yīng)避免使用水楊酸類藥物（包括阿斯匹林和含阿斯匹林的藥品），可能引發(fā)瑞氏綜合征［34］。

2.3 恢復(fù)期血漿與免疫球蛋白的使用 非隨機(jī)研究和病例報告［35］顯示，加用含中和抗體的恢復(fù)期血漿對治療SARS患者和重癥流感病毒性肺炎（包括由甲型流感病毒H5 N1、H7 N9所致的肺炎）患者有效。

某項前瞻性觀察研究［24］顯示，2009年重癥甲型H1 N1流感住院患者經(jīng)血漿治療后，粗略死亡率下降，鼻咽部病毒清除加快，而一項隨機(jī)對照研究［35］結(jié)果顯示，癥狀出現(xiàn)5 d內(nèi)給予患者特異性免疫球蛋白治療可降低重癥疾病的病死率。動物實驗中治療效果突出的異型血凝素中和抗體正進(jìn)入臨床評估階段。

3 結(jié)論與展望

磷酸奧司他韋仍然是人感染H7 N9禽流感診療方案（2014年版）推薦使用的首選抗病毒治療藥物。觀察資料［2］表明，H7 N9病毒感染早期階段，應(yīng)用磷酸奧司他韋可以降低患者病死率。此外，H7 N9病毒在體內(nèi)長期復(fù)制，所以對疾病后期的患者仍應(yīng)使用磷酸奧司他韋。

根據(jù)不同情況，特別是伴發(fā)肺炎或有進(jìn)展性疾病的患者，可以考慮更改磷酸奧司他韋治療方案，包括2倍以上常規(guī)劑量（即成人劑量2次／日，每次150 mg）、延長治療時間，以及與金剛烷胺或金剛乙胺聯(lián)合治療對金剛烷類敏感的病毒株。

避免常規(guī)使用腎上腺糖皮質(zhì)激素，但對感染性休克合并腎上腺功能不全需使用升壓藥（如去甲腎上腺素、腎上腺素或多巴胺）的患者，可考慮替代劑量使用。然而，長期或大劑量使用腎上腺糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致H7 N9禽流感患者發(fā)生機(jī)會性感染或其他嚴(yán)重不良事件。

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