張韡 曾學(xué)思 孫建方

·綜述·

乳房外Paget病的病理學(xué)研究進展

張韡 曾學(xué)思 孫建方

乳房外 Paget?。╡xtramammary Paget′s disease，EMPD）是一種表皮內(nèi)腺癌，分為原發(fā)性和繼發(fā)性［1］。原發(fā)性EMPD好發(fā)于50～80歲的老年人，在歐美的報道中男女性別比例為1 ∶2 ～ 1 ∶7）［2-3］；然而在亞洲人群中男性患者所占比例高于女性［4-7］。原發(fā)性EMPD發(fā)病部位常見于大汗腺豐富的區(qū)域［1，8］，包括外陰和肛周部位，少見部位包括腹部、大腿、外耳道等［9-10］。繼發(fā)性EMPD多來源于消化道或泌尿生殖道腫瘤［11］，診斷后患者往往需要進行系統(tǒng)檢查。本文綜述EMPD的病理學(xué)研究進展，提高對本病的認識。

一、細胞起源

EMPD的細胞起源存在爭論。通過免疫組化研究發(fā)現(xiàn)，Paget細胞呈表皮-腺體標(biāo)記陽性，且由于此病好發(fā)于大汗腺豐富的皮膚區(qū)域，因此以往認為此病來源于大汗腺細胞［8，12］。但有許多報道在大汗腺很少的區(qū)域發(fā)生了此病，因此其起源不明。也有學(xué)者認為，此病起源于表皮內(nèi)的多潛能角質(zhì)形成干細胞，受到各種因素激發(fā)而分化［12］；還有許多學(xué)者認為其起源為Toker細胞［13］，因為兩者在組織學(xué)和免疫組化方面有許多類似的表現(xiàn)，且EMPD傾向于延乳線分布，大多數(shù)分布于腋下和腹股溝，這也是Toker細胞的常見部位，作者認為EMPD是一種異質(zhì)性疾病，其本質(zhì)是一組表皮內(nèi)腺癌。疾病最早的定義是通過樸素的病理學(xué)觀察注釋的，其細胞起源可能包括多種腺分化的細胞；且在繼發(fā)性EMPD中，來自泌尿生殖系統(tǒng)及消化系統(tǒng)的腺癌組織均可轉(zhuǎn)移到表皮及皮膚附屬器，說明表皮的Paget細胞可能是一組可被激發(fā)、具有腺分化能力的細胞。

二、組織病理學(xué)特征

EMPD的組織病理學(xué)表現(xiàn)［8］中常常伴有棘層肥厚，其腫瘤細胞為數(shù)量不等的Paget細胞。通常散在分布于表皮中下部，單個或成簇，并向全層播散，偶見腺樣分化，部分EMPD中可見角化不良細胞。特殊染色：耐淀粉酶PAS染色陽性，阿新藍染色陽性，黏液卡紅染色陽性。原發(fā)性EMPD通常在表皮內(nèi)擴散，但也可以沿著毛囊或汗腺管向下擴散，最后突破真表皮交界面和皮膚附屬器基底膜而向真皮浸潤生長，甚至發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，發(fā)展為侵襲性EMPD。

根據(jù)形態(tài)的不同，Paget細胞可分 3 型［12］：①大細胞型（經(jīng)典型）：細胞大，核大呈空泡狀，核仁明顯，偶見有絲分裂相，胞質(zhì)豐富而淡染，含大量藍色細微顆粒；②印戒樣細胞型：胞質(zhì)淡染或蒼白色，可見大的黏液顆粒，使核偏于一側(cè)呈印戒樣模式，其可能與疾病的侵襲性相關(guān)［14］；③小細胞型［15］：細胞小，核小圓、深染，稍異形，核仁不清，胞質(zhì)嗜伊紅或淡染。另外，還可以看到3種不同類型Paget細胞相互間移行與混合。

EMPD在表皮內(nèi)分布的經(jīng)典模式為：Paget細胞在表皮中下部成巢或散在分布，與周邊表皮棘細胞分界清。然而，許多病理學(xué)家注意到，除了經(jīng)典分布模式以外，EMPD還存在其他的分布模式，并將其與疾病的分級、預(yù)后相聯(lián)系。蘭海梅等［16］發(fā)現(xiàn)，Paget細胞在表皮內(nèi)出現(xiàn)腺體樣結(jié)構(gòu)與EMPD的侵襲性相關(guān)。羅燕等［15］回顧100例陰囊區(qū)域EMPD，總結(jié)其分布模式為：①稀疏分布模式：僅見3～5個分散的Paget細胞，核有異形，但常呈固縮狀態(tài)；②旺熾分布模式：Paget細胞數(shù)目眾多，呈索巢占居表皮全層，類似Bowen樣全層細胞異形；③經(jīng)典模式。Shiomi等［17］根據(jù)Paget細胞的播散及分布規(guī)律，進一步將EMPD的表皮內(nèi)Paget細胞分布模式進行了總結(jié)，提出除了經(jīng)典模式以外，還有6種模式，即：①腺泡樣模式：表皮內(nèi)腺泡形成，Paget細胞呈極性排列，中央形成腺腔；②棘層松解樣模式：Paget細胞間或Paget細胞與角質(zhì)形成細胞間粘附性消失，形成棘層松解樣的裂隙；③上部巢狀模式：表皮顆粒層上部出現(xiàn)≥3個Paget細胞聚集成巢；④高巢團模式：Paget細胞巢團從表皮下部延伸到上部；⑤芽蕾狀模式：Paget細胞巢團呈芽蕾狀凸向真皮，并可與真皮間形成裂隙；⑥板狀模式：Paget細胞在表皮內(nèi)廣泛播散，但不影響角質(zhì)形成細胞。發(fā)現(xiàn)上部巢狀模式與疾病的侵襲性顯著相關(guān)，且在這6種模式中，如果同時出現(xiàn)3種或以上模式時，也提示與疾病的侵襲性顯著相關(guān)。對這些模式的預(yù)后意義有待進一步觀察。

三、免疫組化特征

EMPD的免疫組化檢查中首先需要鑒別許多在常規(guī)HE切片下呈現(xiàn)出類似細胞及分布模式的疾病，包括某些炎癥性疾病及腫瘤。然而以上疾病除與EMPD存在類似之處外，均具有一定其他組織學(xué)和臨床特點，比如在某些炎癥性疾病中往往存在顯著的海綿水腫且成片分布，另外這些疾病細胞分化的方向不同，分別使用 S100、角蛋白（CK）5/6、CD1a、白細胞共同抗原抗體（LCA）、雄激素受體抗體（AR）及CK20等抗體可助鑒別惡性黑素瘤、Bowen病、朗格漢斯組織細胞增生癥、蕈樣肉芽腫、皮脂腺癌及 Merkel細胞癌［12，18］。

鑒于EMPD可能和內(nèi)臟器官的潛在腺癌有關(guān)，因此免疫組化檢查中需要鑒別原發(fā)性與繼發(fā)性EMPD［19］。同時，由于在原發(fā)性EMPD中，Paget細胞可以向真皮內(nèi)浸潤生長，并發(fā)生轉(zhuǎn)移，有許多學(xué)者還對原位及侵襲性EMPD的鑒別標(biāo)記進行了研究［19］。

作者單位：210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所病理科

目前最常使用的原發(fā)性及繼發(fā)性EMPD鑒別組套是：CK7、CK20、癌胚抗原（CEA）和巨囊性病的液狀蛋白15（GCDFP-15，BRST-2）［12］。其中，CK7 在 EMPD 中具有良好的敏感性，在不同的研究中86%～100%的EMPD病例呈陽性表達；而CK20在EMPD中陽性表達通常提示繼發(fā)性EMPD，且具有一定特異性，有助于原發(fā)性與繼發(fā)性EMPD的鑒別；EMPD通常表達CEA標(biāo)記，而在乳房Paget病中常為陰性，CEA陰性通常提示更有可能具有潛在內(nèi)臟腫瘤;GCDFP-15為大汗腺上皮特異性標(biāo)記物，其在EMPD中的表達率不高，但表達為陽性時常提示具有大汗腺表型的原位EMPD，且伴隨潛在內(nèi)臟惡性腫瘤的可能性較小。研究還發(fā)現(xiàn)，外陰病變中CK20陽性/GCDFP-15陰性時EMPD繼發(fā)于消化道腺癌的可能性更高，而CK20陰性/GCDFP-15陽性時則可能性更低。

尾型同源盒轉(zhuǎn)錄因子2抗體（CDX2）在鑒別繼發(fā)性EMPD的來源中有較好的特異性。研究發(fā)現(xiàn)，CDX2在消化道來源的腫瘤中通常呈陽性表達，而在生殖泌尿道來源的腫瘤中通常呈陰性表達［19-20］。研究還發(fā)現(xiàn)，30%～50%的原發(fā)性及繼發(fā)性病例中均出現(xiàn)HER-2蛋白過表達［21］，且可能與疾病的進展及復(fù)發(fā)有關(guān)。此標(biāo)記在繼發(fā)于消化道腺癌的EMPD中通常表達陰性，而在乳房Paget病中通常表達陽性［19］。

由于Paget細胞內(nèi)通常含有黏液，因而有學(xué)者希望通過研究黏液核心蛋白幫助診斷和預(yù)后［12］。研究發(fā)現(xiàn)，EMPD中通常表達MUC1，其表達缺失可能與疾病的侵襲性相關(guān)；MUC5A2在外陰部的EMPD中表達更為常見，其表達丟失可能與疾病的侵襲性相關(guān)，MUC2與潛在的直腸腺癌相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，EMPD病變處存在各種激素及其受體的表達異常：雌激素及孕激素受體的表達通常缺損，而超過50%的病例中雄激素受體表達陽性［22］。Shi等［23］研究了 EMPD 患者體內(nèi)前列腺特異性抗體的水平與疾病的關(guān)系，48例EMPD男性患者中33%伴有前列腺特異性抗體水平高于4 ng/ml，而健康對照人群中此比例僅為6.7%；同時10.4%的EMPD患者發(fā)生了前列腺癌，此比例在侵襲性EMPD中更高。男性EMPD皮損中前列腺特異性抗體及AR都有異常高表達，提示其可能受到雄激素調(diào)控。推測男性EPD的Paget細胞可能來源于前列腺導(dǎo)管上皮細胞［23］。

腫瘤增殖標(biāo)記物方面［12］，Ki-67及細胞周期蛋白D1聯(lián)合高比例表達陽性可能與皮損的侵襲性高度相關(guān)，但Ki-67單獨的陽性表達不存在預(yù)后意義；P53陽性表達提示侵襲性EMPD，且可能為繼發(fā)性EMPD。

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10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.12.023

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2015-04-13）

（本文編輯：顏艷）