李勝水 許華 韓曉春

1.河北省滄州中西醫(yī)結合醫(yī)院病理科，河北滄州061001；

2.河北省滄州中西醫(yī)結合醫(yī)院腫瘤外科，河北滄州061001

S100家族新成員S100P與腫瘤關系的研究進展

李勝水1許華1韓曉春2

1.河北省滄州中西醫(yī)結合醫(yī)院病理科，河北滄州061001；

2.河北省滄州中西醫(yī)結合醫(yī)院腫瘤外科，河北滄州061001

近年來S100家族成員之一S100P在人類多種惡性腫瘤中的異常表達受到日益關注，其可能參與腫瘤細胞異常增殖、癌變、促進腫瘤浸潤轉移，與腫瘤分期及預后，乃至化療藥物耐藥有關。本文就近幾年關于S100P與惡性腫瘤關系的研究進展做一綜述。

腫瘤；S100P；研究

S100P是S100蛋白家族的成員之一，近些年來國內外關于S100P與腫瘤關系的研究陸續(xù)開展并日益受到關注。筆者現(xiàn)綜合國內外文獻就S100P的生物學特性、其與腫瘤關系的研究進展、作用機制做一綜述。

1 S100家族

1965年S100蛋白被首次發(fā)現(xiàn)，因為能100%溶解于中性飽和硫酸銨溶液故而得名。S100有較小分子量（9～13 kD），屬鈣結合蛋白家族。迄今報道至少20個成員屬S100蛋白家族，如S100A1～15、S100B、S100P等，并且具有組織特異性。它們中有25%～65%的氨基酸序列同源，性質相似：具獨特EF雙螺旋手型結構，在細胞內主要以同型二聚體形式存在，與Ca2+結合構象改變，與靶蛋白結合的位點得以暴露，在Ca2+調節(jié)下，S100與靶蛋白相互作用，從而在細胞內外發(fā)揮多種生物學功能。S100的兩個EF手中間存在有鉸鏈區(qū)、羧基端擴展區(qū)，這兩個區(qū)域在不同成員間存在變異，從而決定了各成員具有自身獨特生物學活性[1]。

近些年來研究發(fā)現(xiàn)該家族某些成員與一些惡性腫瘤有關。其中關于S100A2的表達與腫瘤關系的研究仍存有爭議，有報道其在食管鱗癌、結直腸癌等惡性腫瘤中表達水平降低[2]，而另有研究表明胰腺癌、非小細胞型肺癌中S100A2作為促癌因子呈現(xiàn)高水平表達[2]。綜合現(xiàn)有文獻報道，公認S100A4在乳腺癌、食管癌、結直腸癌及肺癌等腫瘤中呈高表達且與預后密切相關[3]，近年來也有S100A4與胃癌及其癌前病變、卵巢癌及其耐藥關系的研究報道[4-5]。S100A6亦具有促癌和抑癌兩面性的作用，其增強乳腺癌、惡性黑色素瘤的惡性程度從而促進其侵襲轉移，然而S100A6可抑制骨肉瘤腫瘤細胞的生長、轉移其高表達可使骨肉瘤患者生存期延長[6]。

2 S100P概述

1992年Emoto等[7]從胎盤中分離出一個S100家族的新成員，故命名為S100P。其基因定位于4p16，具有1個內含子、2個外顯子，全長含核苷酸510個。S100P蛋白由95個氨基酸殘基組成，分子量10.4 kD，具有S100蛋白典型的兩個EF手型結構，可以與二價金屬離子結合，尤其Ca2+/Mg2+對S100P的空間結構有重要影響。通過與二者結合S100P發(fā)生構象改變，疏水區(qū)域打開并暴露，刺激其與細胞膜的結合，進而與相應的靶蛋白作用，發(fā)揮相應的生物學效應。

1998年，Gribenko等[8]將S100P轉染大腸埃希菌（E coli）使之過表達，熒光光譜技術檢測結果顯示重組體二級結構主要由α-螺旋構成，且有芳香族殘基參與在一個特異性組合完整的結構域之中。每個結構域在構成三級結構時重新排列，形成一種緊密折疊構型。盡管Ca2+在維持S100P結構中扮演著重要角色，但在其二級結構中的作用甚小。后續(xù)針對S100P生物學特征與分子特性的研究報道仍將不斷展開[9]。

S100P蛋白具有S100家族共性的功能，諸如介導細胞之間的連接、轉導Ca2+信號、蛋白質磷酸化及轉錄控制等[10]，此外在Ca2+調節(jié)下可參與正常細胞的分化成熟，免于細胞受損[11]。S100P可廣泛分布于人類心、腦、肺、骨髓、肝臟等正常組織，表達定位在胞膜、胞漿及胞核[12]。

3 S100P與腫瘤

國內外眾多文獻報道S100P在多種人類腫瘤中異常表達[13-14]，與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關。本研究就近幾年報道的S100P與多種惡性腫瘤的關系做一綜述。

3.1 S100P與胰腺癌

S100P在胰腺癌方面的科學研究開展相對較多。2003年國外學者報道，S100P基因水平在胰腺癌組織中較正常對照組織、胰腺炎組織顯著升高，免疫組化染色發(fā)現(xiàn)僅僅胰腺癌腫瘤細胞著色，提示S100P高表達可能有助于早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌[15]。Dowen等[16]研究發(fā)現(xiàn)，S100P在高級別胰腺上皮內瘤變（PanIN-3）組織中有41%表達升高，在胰腺導管腺癌（PADC）中為92%的高表達率。在胰腺癌組織中S100P的表達水平的升高與胰腺上皮內瘤變（PanIN）損傷程度呈正相關。體內、外實驗證實，S100P的表達水平與胰腺癌增殖、存活、遷移和侵襲有關[17-18]。后來的文獻報道也提出S100P可作為胰腺癌進展的早期標志物[19]。吳建國等[20]免疫組化研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌組織中S100P蛋白的表達顯著高于癌旁組織（P＜0.05），胰腺癌分化程度越低、臨床分期越晚、有淋巴結轉移者S100P表達水平越高。

Deng等[21]應用免疫組織化學技術對胰腺細針穿刺樣本的細胞塊和涂片進行研究，結果證實S100P在6例不典型或可疑腺癌病例中均呈S100P陽性著色，后經隨訪均被證實為胰腺癌。認為該方法有助于準確鑒別非典型或可疑胰腺癌患者的病理診斷，降低假陰性率。此外研究還指出，只有當胞核或胞核與胞漿兩者都顯色時，對于診斷胰腺導管上皮瘤變才有特異性[17]。國內研究也表明，可以通過檢測S100P基因在超聲穿刺組織中的含量來幫助診斷胰腺癌，敏感性特異性均較強[22]。

綜上，在從胰腺導管上皮內瘤變至導管內原位癌，最終發(fā)展成為具有高度侵襲性胰腺癌的過程中，S100P發(fā)揮了重要作用，與胰腺癌的進展密不可分，有望作為具有參考價值的分子標志物，通過檢測S100P可幫助預測有可能發(fā)生惡性進展的胰腺損傷，指導臨床盡早采取治療干預[23]。

3.2 S100P與結直腸癌

研究發(fā)現(xiàn)，無論在基因還是蛋白表達水平，結腸癌組織中S100P的表達水平均較正常腸黏膜顯著升高；將S100P基因轉染到結腸癌細胞株SW480（該細胞株無內源性S100P mRNA和S100P蛋白表達）后，較之野生型SW480細胞獲得了極強的增殖和遷移本領。S100P對該細胞的增殖促進作用顯示為時間和劑量依賴性[24]。攜帶S100P基因的慢病毒感染顆粒感染Caco-2后，細胞中S100P基因和蛋白過表達，能促進細胞的克隆形成能力[25]。反之，如果S100P在結腸癌細胞DLD-1和SW620中的表達受抑制，則腫瘤細胞體外增殖、克隆形成和侵襲也受到抑制[26]。

與正常結直腸組織相比，S100P蛋白及mRNA在結直腸癌組織中的表達明顯增高[24]。本研究組前期免疫組化研究結果顯示，S100P蛋白在結直腸癌組織中的表達率（57.5%）顯著高于良性腸?。?.7%）及癌旁正常組織（3.8%），淋巴結轉移及晚期（Dukes C期+D期）結直腸癌組織中S100P蛋白顯著升高[27]。國內有研究提出，S100P的表達與結直腸癌患者腫瘤家族史、腫瘤大小、組織學類型、分化程度、術前是否放化療等因素無關[28-29]。S100P蛋白在直腸癌組織中表達的陽性率顯著高于結腸癌，隨著臨床TNM分期的增高，S100P表達水平呈逐漸升高的趨勢。劉峰等[30]檢測了已有腹膜轉移的結直腸癌患者原發(fā)腫瘤組織和正常組織中S100P mRNA的表達水平，結果顯示包括有S100P在內的3條基因表達上調并且與腫瘤惡性進展有關。證實了在結直腸癌病患發(fā)生腹膜轉移后，其原發(fā)腫瘤中S100P的表達水平將明顯升高，由此推測S100P或許參與結直腸癌的腹膜轉移過程。

總之，S100P在結直腸癌組織中的表達具有重要意義，高表達S100P預示結直腸癌增殖、侵襲及轉移能力增強，提示不良預后。

3.3 S100P與前列腺癌

2002年國外研究提出S100P與前列腺癌臨床進展呈正相關，并有可能參與前列腺癌細胞產生激素抵抗，導致以失敗的臨床治療告終[31]。后續(xù)的研究表明S100P具有前列腺癌致癌基因的特性[10]?？梢?，體內、外實驗表明，S100P的表達在前列腺癌細胞的增殖生長過程中的作用極其重要。PC3細胞系過表達S100P會促進細胞增殖，S期細胞百分比升高，基礎凋亡率降低；而阻斷S100P基因后，則會明顯抑制22Rv1細胞系的增殖[20-21]。另有研究證實，細胞中S100P過表達將增加雄激素受體的表達，而后者參與細胞的增殖路徑。由此推測可能S100P通過雄激素受體的上調，而促進細胞的增殖，導致前列腺癌惡性進展[14]。細胞過表達S100P可對喜樹堿誘導的細胞凋亡產生耐受，提示S100P可能與化療藥物抵抗有關。

cDNA微陣列技術研究尿路上皮癌、前列腺癌基因表達譜的變化，結果顯示僅在前者即尿路上皮癌中S100P有表達。在尿路上皮癌中多克隆、單克隆S100P的陽性率分別為86%和78%，而在前列腺癌中極少甚至無表達[32]。筆者前期研究表明，前列腺癌組織中S100P蛋白陽性表達率較正常前列腺及前列腺增生組織中明顯下調；在前列腺癌中S100P與Ki-67、AR二者表達呈負相關，但均無統(tǒng)計學意義[33-34]。

由此可見，S100P與前列腺癌關系密切，其在該腫瘤中的表達升高或下調是否有規(guī)律可循仍需進一步研究證實，S100P與前列腺癌細胞增殖、侵襲以及激素抵抗方面的研究有望成為熱點。

3.4 S100P與非小細胞肺癌

研究發(fā)現(xiàn)，S100P與非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）的遠處轉移相關且與患者的生存率呈負相關[35]。S100P在早期非小細胞肺癌中表達增高，而在晚期或接受過新輔助化療的非小細胞肺癌患者中表達水平降低。高表達S100P將有助于早期識別非小細胞肺癌，并預示良好的預后[36]。另有研究表明非小細胞肺癌細胞系中表達的上調可導致癌細胞穿越內皮細胞的遷移能力增強[37]。李明娜等[38]采用半定量RT-PCR技術檢測17例腺癌和12例鱗癌及其癌旁組織中S100P mRNA的表達水平，結果顯示S100P基因在非小細胞肺癌中的表達高于癌旁和正常肺組織并且發(fā)生淋巴結轉移的腫瘤組織S100P表達高于未發(fā)生淋巴結轉移的腫瘤。Bartling等[39]免疫組化研究發(fā)現(xiàn)S100A2在肺鱗狀細胞癌中表達上調，而S100P主要在腺癌中表達升高。提示這種表達的特異性，使二者有可能成為鑒別非小細胞肺癌組織病理學亞型的標志物。S100P與非小細胞肺癌病理組織分型的關系及其與該腫瘤淋巴結轉移、分期及預后的關系仍未完全定論，仍需進一步擴大樣本系統(tǒng)地深入研究。

3.5 S100P與其他腫瘤

研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者如S100P表達陽性，則其存活率較陰性者顯著降低，體外研究結果顯示高表達S100P的Rama37細胞株能促進腫瘤細胞浸潤并使轉移加速[40]。此外S100P與乳腺癌細胞系永生化的關系也有報道[41]。

據(jù)報道卵巢癌的SKOV3和OVCAR3細胞系轉染S100P基因后，會增強對紫杉醇、卡鉑等化療藥物的敏感性，由此推測S100P的表達可能與卵巢癌細胞化療敏感性有關[42]。

Hamada等[43]研究顯示S100P在膽管細胞癌組織中的表達率為75.6%，但正常膽管上皮呈陰性表達，也就是說膽管細胞癌組織中S100P表達率比正常膽管明顯升高。經RT-PCR實驗發(fā)現(xiàn)S100P mRNA在膽管細胞癌患者的細胞樣本里的表達水平較之良性膽管樣本顯著增高。S100P的表達與膽管細胞癌患者的性別、年齡、組織學分級和淋巴結轉移無相關性。研究指出通過檢測S100P表達水平，并聯(lián)合應用細胞學手段，應用的敏感性和特異性均可高達90%左右。

國內研究發(fā)現(xiàn)S100P表達于幾乎所有正常胃黏膜組織中，而僅有52.7%的胃癌組織存在S100P的表達[21,37]。該蛋白的低表達水平與胃癌浸潤深度、腫瘤的大小有關。S100P陽性表達，該胃癌患者的腫瘤體積可能相對較小，且T分期較低，多因素分析表明S100P不可作為獨立的預后因素[44]。

4 S100P參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機制

有研究顯示，作為一種鈣結合蛋白，S100P蛋白與鈣周期結合蛋白（CacyBP/SIP），埃茲蛋白（ezrin），晚期糖基化終末產物（RAGE），S100P結合蛋白（S100PBPR）等靶蛋白結合，參與細胞信號轉導，在細胞異常增生乃至惡變、腫瘤細胞運動性、浸潤力增強等腫瘤病理進展過程中扮演重要角色[44]。

作為泛素連接酶復合體成分之一，鈣周期結合蛋白（CacyBP/SIP）參與降解β-連環(huán)蛋白（β-catenin）。β-catenin是Wnt信號通路的關鍵分子，其幾乎不表達在正常成熟細胞，這時Wnt信號通路通常是處于被阻斷的狀態(tài)。而發(fā)生腫瘤時，將發(fā)生β-catenin的異常降解，導致含量劇增，從而使Wnt通路被激活，諸多基因轉錄異常，細胞發(fā)生癌變[45]。

埃茲蛋白（ezrin）是一種橋接蛋白，位于細胞內，其可連接細胞膜蛋白與肌動蛋白、細胞骨架，可調節(jié)細胞之間、細胞與基質之間的黏附，使細胞間黏附性降低從而使運動和侵襲性增強。Koltzscher等[46]研究表明在一定的Ca2+濃度下S100P能夠將處于靜止期的ezrin蛋白激活，調節(jié)腫瘤細胞之間的黏附，促進腫瘤細胞生長、侵襲和遠處轉移。

RAGE是細胞表面的免疫球蛋白超家族成員，其能與多種配體結合，并被活化，參與人體多種病理過程，比如炎癥、糖尿病及腫瘤等。Arumugam等[11]和Fuentes等[24]的團隊檢測到S100P與RAGE共沉淀，研究顯示RAGE阻斷劑可將S100P促細胞的生長作用完全抑制，實驗結果高度提示RAGE是S100P的受體，S100P可能通過RAGE介導，激活細胞外調節(jié)激酶1/2（ERK1/2）信號傳導通路，然后核轉錄因子（NF-κB）被活化，導致腫瘤發(fā)生及惡性進展。

S100P結合蛋白由Dowen等[16]報道，當存在生理濃度的Ca2+和Mg2+時，于細胞核內該蛋白與S100P結合并發(fā)揮自身作用，研究表明，S100P和S100P結合蛋白的表達高度一致，其表達水平的升高與胰腺導管上皮內瘤變的損傷程度有正相關關系，由此推測二者可能共同參與了胰腺癌的發(fā)生發(fā)展。

5 小結與展望

總之，S100P在包括胰腺癌、結直腸癌、前列腺癌、非小細胞肺癌等多種腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用日益受到關注。盡管當前的研究尚處于初始階段，其在不同腫瘤組織中的異常表達（上調或下調）對腫瘤生物學行為的影響尚存在矛盾和爭議。但是關于S100P在眾多人類其他腫瘤中的分布表達情況如何、與其相互作用的配體還有哪些、其還可能參與哪些信號傳導通路、是否還有與S100家族其他成員乃至某些細胞因子的協(xié)同或拮抗作用、S100P與惡性腫瘤化療藥物敏感性或抵抗的相互關系等方面仍在繼續(xù)深入。繼續(xù)展開針對S100P這一S100家族新成員的系列研究，有望為胰腺癌、結直腸癌、前列腺癌、肺癌等惡性腫瘤的早期臨床診斷、TNM分期及評估預后提供有意義的幫助，并為臨床分子靶向治療提供新思路、開辟新途徑。

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Research progress of S100P——a new member of the S100 family and its relationship with tumor

LIShengshui1XUHua1HANXiaochun2
1.Department of Pathology,Cangzhou Hospital of Integrated Traditional and Western Medicine,Hebei Province, Cangzhou 061001,China;2.Department of Surgical Oncology,Cangzhou Hospital of Integrated Traditional and Western Medicine,Hebei Province,Cangzhou 061001,China

In recent years,the abnormal expression of S100P——a member of the S100 family in many human malignant tumors received increasing attention.It may be involved in the abnormal proliferation of tumor cells,canceration, promoting tumor invasion and metastasis.It is associated with tumor staging and prognosis,as well as chemotherapy resistance.In this paper,the research progress on relationship between S100P and malignant tumors are reviewed in the nearest few years.

Tumor;S100P;Research

R73

A

1673-7210（2015）04（c）-0045-05

2015-01-09本文編輯：任念）

李勝水（1963-），男，主任醫(yī)師；研究方向：腫瘤病理學。