高興華 陳洪鐸

·專家論壇·

感染、免疫與皮膚病新認識

高興華 陳洪鐸

研究機體抵御感染是免疫學的基本范疇。機體的免疫應答反應分為獲得（adaptive，適應）免疫和天然（innate，固有）免疫應答兩種類型。機體免疫功能失衡或不足導致免疫性皮膚病。一般認為，過度的免疫反應引起超敏反應性和自身免疫性皮膚病；而免疫低下容易發(fā)生感染性和皮膚腫瘤等。超敏反應性皮膚病根據(jù)免疫發(fā)病機制和參與成分又分為Ⅰ～Ⅳ種類型。對幾種免疫性皮膚病及其亞類的大致分類有助于勾畫出某個具體免疫性皮膚病的基本性質，從而指導臨床診治和機制研究。近代研究提示，感染性、變態(tài)反應性、自身免疫性疾病與皮膚腫瘤之間并不是涇渭分明，而是存在因果或相關關聯(lián)的關系。對這些分類性疾病之間關系的深入了解，將有助于從疾病病因、發(fā)病機制角度探索新的診斷、預防和治療手段。

一、細菌感染/定植與變態(tài)反應性皮膚病

皮膚/黏膜表面存在著大量的微生物，包括細菌、真菌、病毒、衣原體、原蟲等。正常皮膚表面每平方厘米大約有上百種類型、可達百萬計的細菌數(shù)；接近99%的細菌通過標準的實驗室培養(yǎng)方法難以檢出［1］。皮膚作為一個微生態(tài)環(huán)境系統(tǒng)，體表微生物之間、微生物與皮膚之間存在著相互依賴和相互制約的關系。不同的解剖部位和皮膚表觀性狀影響表面菌群的類型和豐度。臨床和流行病學資料提示，細菌感染是部分Ⅰ型變態(tài)反應（如蕁麻疹）和Ⅲ型變態(tài)反應疾?。ㄈ缱儜云つw血管炎）的致病原因。特應性皮炎歸類于變態(tài)反應性皮膚病，其發(fā)生與表皮屏障功能障礙和免疫失調（尤指Th1/Th2、Th2/Th22、Th1/Th17 之間）有關［2-3］。特應性皮炎皮損處金黃色葡萄球菌的定植明顯高于正常皮膚［4］。金黃色葡萄球菌表面及分泌的多種毒力分子與一些疾病相關，其中的超抗原、肽聚糖（peptidoglycan）、脂磷壁酸質（lipoteichoic acid）等分子能夠激活多種免疫相關細胞［2］。超抗原是部分人類致病性細菌產(chǎn)生的一組非糖基化小分子胞外蛋白（exoprotein，相對分子質量19 000～30 000），該組小蛋白對酸、熱、干燥、蛋白酶降解等條件抵抗。超抗原與特應性皮炎發(fā)病相關，基于如下事實：疾病嚴重程度與產(chǎn)生超抗原金黃色葡萄球菌的數(shù)目相關；大多數(shù)患者產(chǎn)生針對定植菌超抗原的IgE抗體，且與病情程度相關；將超抗原SEB涂在皮膚上可引起濕疹樣外觀，超抗原可能通過與抗原提呈細胞的MHCⅡ類分子結合，或刺激T細胞產(chǎn)生細胞因子而實現(xiàn)的；超抗原通過刺激產(chǎn)生IL-12誘導T細胞表達皮膚歸巢受體；超抗原SEB刺激后的調節(jié)性T細胞免疫抑制活性下降；超抗原誘導激素抵抗；超抗原誘導T細胞分泌IL-31?？傊乖梢酝ㄟ^多種免疫途徑導致特應性皮炎［5］。

有研究報道，金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的δ-toxin無論在體內、外實驗中均可促進肥大細胞脫顆粒。δ-toxin引起肥大細胞脫顆粒的方式與抗原結合IgE促進肥大細胞脫顆粒的方式相似，即通過鈣離子內流方式實現(xiàn)；但二者的信號轉導機制并不相同：前者不需要Syk，而后者則需要。特應性皮炎患者皮損處分離的金黃色葡萄球菌株可以產(chǎn)生δ-toxin。將可以產(chǎn)生δ-toxin的金黃色葡萄球菌接種在小鼠皮膚表面，并繼以卵白蛋白抗原致敏小鼠，能夠促進卵白蛋白抗原特異的IgE產(chǎn)生，且較之不產(chǎn)生δ-toxin金黃色葡萄球菌刺激的小鼠表現(xiàn)出程度更為嚴重的皮炎。進一步的實驗證明，該促炎作用是通過肥大細胞實現(xiàn)的［6］。上述工作提示，金黃色葡萄球菌在特應性皮炎皮損處的定植很可能是部分患者的觸發(fā)因素，細菌產(chǎn)物通過不同的靶細胞或分子發(fā)揮致病作用。表皮葡萄球菌是皮膚的常駐菌，并被認為對人體皮膚有保護作用［7］。表皮葡萄球菌不能合成超抗原，但可產(chǎn)生較低量的 δ-toxin［6］，我們最近在經(jīng)典和艾滋病病毒感染相關的面部脂溢性皮炎患者皮損處，檢測到表皮葡萄球菌定植明顯高于正常人群，外用抗生素治療對臨床癥狀的緩解率與抗炎治療藥物相似，提示表皮葡萄球菌高定植對面部脂溢性皮炎的可能致病作用［8］，但對于其可能的作用機制尚待探討。

二、病毒感染與腫瘤免疫

據(jù)估計，約40%的人類腫瘤與病毒感染有關。人乳頭瘤病毒（HPV）可以引起多種皮膚黏膜新生物。高危人乳頭瘤病毒感染引起宮頸癌、喉癌等上皮黏膜腫瘤已得到公認，針對主要高危類型HPV的疫苗已經(jīng)應用于預防。HPV疫苗能夠促進機體產(chǎn)生足夠的中和抗體，并阻止病毒進入細胞（其刺激機體血清反應強度是自然感染反應強度的1～4倍以上對數(shù)級），被免疫保護人群的感染率大大降低［9］，開創(chuàng)了人類歷史上通過疫苗方式預防腫瘤的先河。角質形成細胞是HPV的宿主細胞。天然免疫是抵抗HPV感染的第一道防線。角質形成細胞被HPV感染后會異常合成系列的細胞因子、趨化因子、粘附因子等，其他皮膚細胞成分，如朗格漢斯細胞、天然殺傷細胞、天然殺傷T細胞、其他樹突狀細胞等，也被充分調動，形成一個促炎反應的細胞因子環(huán)境，并為后續(xù)的獲得免疫奠定基礎；當然，NK細胞可以直接殺死病毒感染細胞［10］。長期進化的HPV也形成一套復雜的自我保護系統(tǒng)來抵御機體免疫的清除，包括HPV病毒顆粒產(chǎn)生的抗原有限，不足以被抗原提呈細胞有效處理和提呈；HPV通過一些機制修飾了抗原提呈細胞對抗原的處理能力；避免I類干擾素的作用；抑制各種細胞因子、趨化因子的產(chǎn)生；一些病毒蛋白與人體細胞蛋白序列相似，不易被免疫系統(tǒng)識別，如HPV16的E7蛋白與人體細胞的XPG組互補蛋白和RB結合蛋白1相似［11］。詮釋HPV與機體免疫的相互作用有助于開發(fā)基于免疫反應的治療方法。如咪喹莫特作為TLR的激動劑，可以通過激活角質形成細胞、抗原提呈細胞等，建立有效的特異性的免疫應答反應［10］。HPV感染局部溫熱處理可以增強干擾素表達、促進角質形成細胞凋亡、促進朗格漢斯細胞的游走成熟，臨床上能有效清除 HPV 感染皮損［12-16］。

Merkel細胞癌是一種臨床少見、向神經(jīng)內分泌細胞分化的皮膚腫瘤。迄今比較明確，該腫瘤的發(fā)生與多瘤病毒感染有關［17］。其他如，皰疹病毒8與Kaposi肉瘤、EB病毒與某些淋巴瘤的關系等均有報道［9］。

三、病毒感染與自身免疫性皮膚病

病毒感染在自身免疫性疾病中的作用研究較多，且相關性更強。臨床和流行病學資料均提示感染在特定遺傳背景下對幾種自身免疫性疾病的可能病因發(fā)病作用，如巨細胞病毒（cytomagavirus，CMV）、EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）、細小病毒B19對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的可能致病作用。EBV病毒通過分子模擬導致自身抗體的產(chǎn)生。EBV的核抗原PPPGRRP與SmB第一個表位序列PPPGMRPP有交叉反應性，上述2種分子免疫小鼠可以產(chǎn)生抗Sm抗體；另外還有其他表位有類似的交叉反應性，誘導機體產(chǎn)生自抗體。EBV還引起T細胞異常反應，如使產(chǎn)生干擾素的CD4陽性T細胞增加，CD8陽性T細胞免疫反應異常。自身免疫性疾?。ò⊿LE）發(fā)病機制中的第一步是Ⅰ類干擾素的過表達，稱為“干擾素信號（interferon signature）”。病毒可以誘導非成熟的樹突狀細胞（主要是漿細胞樣樹突狀細胞，plasmacytoid dendritic cells）釋放大量的α干擾素，α干擾素促進B細胞的TLR7表達，引起細胞凋亡，釋放RNA或DNA自身抗原復合物。EBV通過分子模擬誘導的自反應B細胞與凋亡細胞產(chǎn)生的自抗原結合，將RNA自抗原信息傳遞給TLR7，進一步刺激自反應B細胞增殖，產(chǎn)生自反應抗體。自反應抗體與抗原形成的復合物又進一步與漿細胞樣樹突狀細胞表面的IgG-Fc受體結合，通過TLR7途徑產(chǎn)生更多的α干擾素，形成了一個不停產(chǎn)生自抗體的循環(huán)途徑［18-19］。在特定遺傳背景下，柯薩奇病毒、細小病毒、腸道病毒、逆轉錄病毒、人類T細胞白血病病毒可能是皮肌炎的致病元兇。小鼠接種柯薩奇病毒后可出現(xiàn)類似于人類多發(fā)肌炎的癥狀。其他自身免疫性疾病如抗磷脂抗體綜合征、類風濕性關節(jié)炎等與病毒感染的關系也有報道［19］。

四、自身免疫性與變態(tài)反應性皮膚病

乳糜泄（celiac disease）是一種發(fā)生于少數(shù)易感者的小腸黏膜的自身免疫性疾病，表現(xiàn)為小腸黏膜對麥粉的麩朊或其他谷物的醇溶谷蛋白長期不耐受，皮膚可表現(xiàn)為皰疹樣皮炎等其他皮膚疾病。該病明確屬于自身免疫性疾病，特征性的免疫異常表現(xiàn)有血清中存在抗組織谷氨酰胺轉氨酶2的自身抗體，皮膚免疫病理檢查有真皮乳頭或基底膜IgA顆粒狀沉積。該類患者經(jīng)常合并具有其他皮膚表現(xiàn)的自身免疫性或變態(tài)反應性疾病的特征。其臨床分類上也依此分為自身免疫性、變應性、炎癥性和混合性四種類型，合并的這些疾病發(fā)病率較高的有皰疹樣皮炎、斑禿、皮膚血管炎、特應性皮炎、蕁麻疹、銀屑病等，但具體通過何種機制而并發(fā)的研究有限［20］。

五、結語

抵御感染是機體免疫系統(tǒng)的第一要務，皮膚在機體中所處的位置也決定其在抗感染免疫中的天然使命。隨著宏基因組學的快速發(fā)展，人類對皮膚表面、消化道、呼吸道等界面器官微生物的多樣性和復雜性的認識愈加豐富，對環(huán)境微生物與機體相互作用及致病作用的研究也愈加深入。環(huán)境微生物、微生物代謝產(chǎn)物或毒力分子可能通過與皮膚直接作用或通過其他途徑進入皮膚發(fā)揮作用，也可以通過機體天然或獲得性免疫反應導致皮膚（或系統(tǒng)）病理狀態(tài)。傳統(tǒng)上根據(jù)免疫狀態(tài)對免疫相關性皮膚病的分類有其合理性，有助于引導臨床醫(yī)師和實驗研究者把握具體疾病的自然病程、預后、發(fā)病機制和干預研究。隨著現(xiàn)代臨床和免疫學研究的進展，我們應保持清醒的認識：各種不同類型的免疫性皮膚病之間并不是孑然存在，而是可以有內在聯(lián)系的。通過基于細胞學研究基礎上的分子水平研究是闡明這些聯(lián)系的必然途徑，也會為免疫性皮膚病的預防和干預提供理論基礎。

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10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.01.001

衛(wèi)生公益性行業(yè)科研基金（201202013）

110001沈陽，中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院

高興華，Email：gaobarry@hotmail.com

2014-09-17）

（本文編輯：吳曉初）