石祥宇 龐青松 趙綱 趙路軍 王平

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是目前世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，肺腺癌作為NSCLC中最常見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型，近年來(lái)的發(fā)病率在多數(shù)國(guó)家呈上升趨勢(shì)，其在臨床、病理學(xué)和分子學(xué)等方面的異質(zhì)性被廣泛研究。

微乳頭結(jié)構(gòu)（micropapillary pattern,MPP）是指游離的中央缺乏纖維血管的細(xì)胞簇。伴有MPP結(jié)構(gòu)的癌在過(guò)去的二十年中逐漸被人們認(rèn)識(shí)，Amin[1]于2002年首次報(bào)道伴有MPP的肺腺癌，并認(rèn)為其更容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）肺癌組織學(xué)分類(lèi)（2004版）簡(jiǎn)單描述了伴MPP肺腺癌，之后國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)其開(kāi)展了大量研究，逐漸認(rèn)識(shí)到MPP分子生物學(xué)行為獨(dú)特，伴MPP肺腺癌具有侵襲性強(qiáng)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，易早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等多種預(yù)后不良特征[1-4]。因此，2011年國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（International Association for the Study of Lung Cancer,IASLC）/美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（American Thoracic Society,ATS）/歐洲呼吸協(xié)會(huì)（European Respiratory Society,ERS）關(guān)于肺腺癌分類(lèi)建議中將含MPP＞5%遞增量的浸潤(rùn)性肺腺癌單獨(dú)劃分為一個(gè)新的組織學(xué)類(lèi)型：微乳頭為主型腺癌（micorpapillary predominant adenocarcinoma,MPA）。本文對(duì)伴MPP肺腺癌在治療、預(yù)后及其他方面的進(jìn)展予以綜述。

1 MPP轉(zhuǎn)移機(jī)制

上皮細(xì)胞-間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)化（epithelial to mesenchymal transition,EMT）在腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移過(guò)程中扮演重要角色[5]。近期研究發(fā)現(xiàn)伴MPP肺腺癌易早期發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特征或與此相關(guān)。EMT過(guò)程中，腫瘤上皮細(xì)胞間E-鈣粘蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞間粘附消失，逐漸發(fā)生向間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)變，同時(shí)間葉細(xì)胞特異性標(biāo)志物波形蛋白表達(dá)增高。Kamiya[4]發(fā)現(xiàn)含有MPP成分的腫瘤細(xì)胞間E-鈣粘蛋白表達(dá)降低，另外，兩項(xiàng)研究[6,7]均發(fā)現(xiàn)含MPP腫瘤細(xì)胞高表達(dá)波形蛋白。

2 臨床病理學(xué)

肺腺癌中，MPP常與其他組織類(lèi)型混合存在，在腫瘤組織中所占比例從1%-90%不等，目前還未發(fā)現(xiàn)100%MPP亞型[8]。與其他類(lèi)型肺腺癌細(xì)胞相比，多項(xiàng)研究[9-12]發(fā)現(xiàn)伴MPP肺腺癌細(xì)胞體積較大，胞質(zhì)嗜酸性，細(xì)顆粒狀，核質(zhì)比較高，胞核呈中等異型性，部分病例中可見(jiàn)沙礫體結(jié)構(gòu)[2,13]。統(tǒng)計(jì)顯示，MPP在男性[9,11,14]及非吸煙人群[14,15]中更易出現(xiàn)。

3 影像學(xué)

含MPP肺腺癌侵襲度高，病情進(jìn)展迅速，通過(guò)術(shù)前影像學(xué)檢查對(duì)MPP進(jìn)行早期識(shí)別尤其重要。Cha等[9]通過(guò)計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT）和正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography,PET）-CT分析了511例肺腺癌患者，發(fā)現(xiàn)臨床分期＞I期，腫瘤大小≥2.5 cm，無(wú)磨玻璃樣結(jié)構(gòu)的實(shí)體腫塊和標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（standard uptake value,SUV）最大值≥7是存在MPP的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，且當(dāng)該四項(xiàng)因素同時(shí)滿足時(shí)準(zhǔn)確率可達(dá)100%。對(duì)于早期浸潤(rùn)性肺腺癌，有研究[16]發(fā)現(xiàn)不同病理類(lèi)型之間SUV值存在差別，其中MPA患者SUV值明顯增高。雖然目前關(guān)于通過(guò)影像學(xué)早期診斷MPP的研究尚少，但利用功能影像及代謝生物標(biāo)記技術(shù)對(duì)MPP組織學(xué)亞型進(jìn)行術(shù)前探測(cè)是可行的。

4 治療

4.1 手術(shù) 肺葉切除術(shù)加縱隔及肺門(mén)淋巴結(jié)清掃術(shù)是早期肺癌手術(shù)治療的金標(biāo)準(zhǔn)[17,18]。但對(duì)于病灶較?。ā? cm）的早期肺腺癌，很多研究發(fā)現(xiàn)局部切除術(shù)與根治性切除術(shù)有效率相同，同時(shí)還可保留肺功能[19,20]。因此腫瘤大小（≤2 cm）是目前早期肺癌術(shù)式選擇的唯一標(biāo)準(zhǔn)[21,22]。在小病灶（≤2 cm）肺腺癌中，MPP的重要性日益受到關(guān)注，MPP≥5%的小病灶（≤2 cm）肺腺癌患者局部切除術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高[8,23]。早期小病灶（≤2 cm）MPA患者或許應(yīng)行較大范圍的肺葉切除術(shù)以降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

4.2 術(shù)后輔助治療 對(duì)于Ib期浸潤(rùn)性肺腺癌，單純手術(shù)治療的MPA患者中位總生存期（overall survival,OS）及中位無(wú)病生存期（disease free survival,DFS）均低于其他類(lèi)型[24]，因此是否可通過(guò)增加術(shù)后輔助治療以提高生存值得討論。有研究[25]發(fā)現(xiàn)包含MPA在內(nèi)的高度惡性浸潤(rùn)性肺腺癌對(duì)鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療敏感性高，術(shù)后輔助化療可提高M(jìn)PA患者DFS[26]，但Hung[10]的研究未發(fā)現(xiàn)輔助化療能夠提高包含MPA患者在內(nèi)的中位OS及中位疾病特異性生存期，Warth[27]更是發(fā)現(xiàn)接受鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的輔助化療的MPA患者中位OS及DFS均低于未行化療患者。目前的研究尚未發(fā)現(xiàn)輔助化療可明顯改善MPA患者OS，還需要前瞻性研究及相關(guān)基礎(chǔ)研究的進(jìn)一步探索。

Warth等[27]研究發(fā)現(xiàn)放療未能提高III期/IV期術(shù)后浸潤(rùn)性肺腺癌患者的生存。已知術(shù)后放療可顯著延長(zhǎng)N2期NSCLC患者生存期[28,29]，N2期MPA患者術(shù)后放療的效果仍然未知。關(guān)于MPA患者能否通過(guò)放射治療生存獲益仍需大樣本數(shù)據(jù)的驗(yàn)證及相關(guān)實(shí)驗(yàn)分析來(lái)探索。

4.3 分子靶向治療

4.3.1 表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）EGFR基因突變常見(jiàn)于患有腺癌、無(wú)吸煙史的亞裔女性患者。近期研究[30-35]發(fā)現(xiàn)，伴MPP肺腺癌EGFR基因突變高于其他類(lèi)型。Motoi等[36]最先發(fā)現(xiàn)伴MPP肺腺癌患者的EGFR基因突變率增高。隨后，依據(jù)國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（The International Association for the Study of Lung Cancer,IASLC）/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（American Thoracic Society,ATS）/歐洲呼吸學(xué)會(huì)（European Respiratory Society,ERS）MPA關(guān)于肺腺癌分類(lèi)建議分類(lèi)的相關(guān)研究均支持這一結(jié)論[34,37,38]。因此MPP或許可作為存在EGFR基因突變的一項(xiàng)重要預(yù)測(cè)因素。EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor,TKIs）已成為EGFR基因突變的NSCLC患者一線用藥[39]，但對(duì)于存在EGFR突變的伴MPP肺腺癌，EGFRTKIs的作用仍然未知。Sumiyoshi[11]的研究中，6例術(shù)后復(fù)發(fā)的伴MPP腺癌患者同時(shí)存在EGFR基因突變，其中5例使用EGFR-TKIs后獲得長(zhǎng)期生存。Zhang等[32]研究了21例MPA，其中20例存在EGFR基因突變，隨訪發(fā)現(xiàn)EGFRTKIs可降低該類(lèi)患者復(fù)發(fā)率。然而，還需要更多的臨床研究探索EGFR突變的伴MPP肺腺癌患者能否通過(guò)EGFRTKIs獲益。由以上研究可以看出，伴MPP肺腺癌患者EGFR突變率高，且小樣本數(shù)據(jù)顯示EGFR-TKI治療有效，在傳統(tǒng)治療對(duì)該類(lèi)疾病療效較差的基礎(chǔ)上，EGFR-TKI或許能成為該類(lèi)患者的首選治療。

4.3.2 間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）ALK基因是肺癌誘發(fā)基因之一，Nishino等[40]研究發(fā)現(xiàn)MPP與ALK基因突變具有相關(guān)性，約22%伴MPP肺腺癌患者ALK基因發(fā)生了突變。同時(shí)有研究[41]認(rèn)為MPP與ALK陽(yáng)性率不具有相關(guān)性。目前已知，ALK基因陽(yáng)性率與EGFR、KRAS基因突變率呈負(fù)相關(guān)，NSCLC患者中ALK表達(dá)和EGFR、KRAS突變很少同時(shí)存在，而MPP是EGFR突變影響因素之一。這或許可以解釋為什么伴MPP患者ALK基因陽(yáng)性率低。

4.3.3 c-Met酪氨酸激酶（c-Met）c-Met基因在腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及侵襲中起重要作用。Koga等[42]發(fā)現(xiàn)磷酸化c-Met水平高表達(dá)與MPP陽(yáng)性腫瘤（MPP≥10%）及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。且伴有磷酸化c-Met高表達(dá)的Ia期患者預(yù)后低于低表達(dá)者（5年OS：51.3%vs79.4%）。另外，MPP陽(yáng)性組中，磷酸化c-Met高表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)將c-Met活化同MPP形態(tài)的發(fā)展及腫瘤侵襲淋巴系統(tǒng)的生物學(xué)機(jī)理聯(lián)系起來(lái)。

4.3.4 鼠類(lèi)肉瘤濾過(guò)性毒菌致癌同源體B1（BRAF）BRAF基因是人類(lèi)最重要的原癌基因之一，關(guān)于該基因在肺癌中的研究剛剛起步，BRAF基因在NSCLC中的突變率約為0.7%-3%[43-45]。De Oliveira Duarte Achcar[46]最早分析了伴MPP的肺腺癌與BRAF突變的關(guān)系，并在15例患者中發(fā)現(xiàn)3例存在BRAF突變。Marchetti[47]的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生BRAF突變肺腺癌患者中，80%存在MPP。然而近期幾項(xiàng)研究均未發(fā)現(xiàn)MPA與BRAF突變有關(guān)[32,34,37,48]。

4.3.5RB基因通路 Choi等[49]對(duì)早期肺腺癌RB基因通路突變與預(yù)后相關(guān)性進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，包含MPA及實(shí)性為主型在內(nèi)的高侵襲性肺腺癌的突變基因具有顯著多樣性。此結(jié)論或許能為肺腺癌的個(gè)體化靶向治療提供新的突變位點(diǎn)。

5 預(yù)后

Miyoshi等[13]發(fā)現(xiàn)含MPP可影響早期肺腺癌患者的預(yù)后，MPP所占比例越大，預(yù)后越差。Hirano[6]的研究得到同樣的結(jié)論。2011年IASLC/ATS/ERS關(guān)于肺腺癌分類(lèi)認(rèn)為MPP與預(yù)后不良呈明顯正相關(guān)，建議將其單獨(dú)歸類(lèi)為一項(xiàng)病理類(lèi)型[50]。隨后來(lái)自全球各地的一系列研究對(duì)這一劃分類(lèi)型進(jìn)行驗(yàn)證，多數(shù)學(xué)者[3,10,12,15,27,33,35,51-55]發(fā)現(xiàn)新分類(lèi)在細(xì)胞結(jié)構(gòu)、臨床病理特征及預(yù)后各方面均有明顯分層，并認(rèn)為含MPP的腫瘤具有高侵襲性，即使對(duì)其早期行根治性切除依然難以避免高復(fù)發(fā)率和相對(duì)較差的預(yù)后。另外，Lee等[56]的研究發(fā)現(xiàn)，即使浸潤(rùn)性肺腺癌MPP＜5%，其仍然是降低OS的影響因素。對(duì)于進(jìn)展期浸潤(rùn)性肺腺癌，Campos-Parra等[25]對(duì)257例IIIb期-IV期的浸潤(rùn)性肺腺癌患者的資料進(jìn)行分析后得出了相反的結(jié)論，他們發(fā)現(xiàn)包含MPA在內(nèi)的高度惡性組的中位OS及中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）均高于鱗屑樣結(jié)構(gòu)為主型及腺泡樣結(jié)構(gòu)為主型組成的低度惡性組。但是該研究對(duì)組織學(xué)亞型進(jìn)行評(píng)估時(shí)采用的是小組織切片而非手術(shù)后切除標(biāo)本對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)論的準(zhǔn)確性有一定影響。

6 結(jié)論

EMT可能是引起伴MPP肺腺癌預(yù)后差、易早期侵犯淋巴結(jié)的一項(xiàng)重要因素。對(duì)于原發(fā)灶較?。ā? cm）的早期肺腺癌，伴MPP提示局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，術(shù)前應(yīng)采取措施盡早探查MPP，利用功能影像及代謝生物標(biāo)記技術(shù)探測(cè)這一結(jié)構(gòu)是可行的。目前放療及化療對(duì)伴MPP的肺腺癌并未取得明顯療效，但結(jié)論仍需更多大樣本數(shù)據(jù)驗(yàn)證。靶向治療方面，伴MPP肺腺癌EGFR突變率高，但目前EGFR-TKIs對(duì)該類(lèi)患者療效仍然未知。關(guān)于其他幾種靶點(diǎn)基因在伴MPP的腺癌中突變的研究仍處于起步階段，尚未形成定論。