劉 靜 王含彥

川北醫(yī)學(xué)院，四川南充 637000

抑郁癥是一種長期慢性疾病，是精神科常見的疾病之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每100 個(gè)人中就有2～3 人患抑郁癥。抑郁癥不僅給患者帶來巨大的痛苦，而且由于其病程長、易復(fù)發(fā)、自殺風(fēng)險(xiǎn)高，給患者家庭和社會也帶來了巨大的負(fù)擔(dān)，因此越來越受到全社會的普遍關(guān)注。 抑郁癥的發(fā)病機(jī)制至今未明，一般認(rèn)為其發(fā)生和發(fā)展與生物、心理、社會環(huán)境等多種因素有關(guān)。近年來國內(nèi)外很多研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥的發(fā)生與治療與海馬結(jié)構(gòu)和功能上的變化密切相關(guān)。 進(jìn)一步研究表明，海馬區(qū)的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF） 在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展及介導(dǎo)抗抑郁藥物作用的過程中發(fā)揮了重要作用，因此研究BDNF 為解釋抑郁癥發(fā)病機(jī)制提供了新的視角。

1 BDNF 與抑郁癥

臨床研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的海馬區(qū)及前額葉皮層BDNF 水平明顯下降[1]。 精神抑郁發(fā)生時(shí)，BDNF 的含量和功能都會降低，某些研究結(jié)果甚至提出可以通過檢查血液中BDNF 基因的甲基化程度判斷抑郁癥[2]。如果使用抗抑郁藥或電針治療，則可以提升血清BDNF水平[3]。 大量的動物實(shí)驗(yàn)也同樣證明BDNF 的含量與抑郁癥存在著相關(guān)性。 在慢性溫和應(yīng)激抑郁模型中，大鼠海馬區(qū)BDNF mRNA 的表達(dá)明顯減少，給予抗抑郁藥物治療， 能夠增加海馬區(qū)BDNF 的mRNA 表達(dá)水平。 在其他類型的抑郁動物模型[4]中也發(fā)現(xiàn)了相似的趨勢。 由此可見，BDNF 的表達(dá)水平與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)，但要深入理解BDNF 在抑郁癥的作用， 還須進(jìn)一步理清影響B(tài)DNF 表達(dá)的調(diào)節(jié)因子，即在神經(jīng)系統(tǒng)中BDNF 的上下游信號通路。

2 與BDNF 相關(guān)的信號通路

2.1 以BDNF 為靶點(diǎn)的上游通路

環(huán)磷酸腺苷 （cyclic adenosine monophosphate，cAMP） 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是研究抑郁癥最早且最深入的通路，在情緒調(diào)節(jié)中起到重要作用。 cAMP 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的級聯(lián)反應(yīng)過程為： 腺苷酸環(huán)化酶（adenylate cyclase，AC） 活化→生成cAMP→蛋白激酶A（protein kinase A，PKA） 激活→環(huán)磷腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cyclicadenosinemonophosphate response element binding protein，CREB）磷酸化→BDNF 表達(dá)，由此調(diào)節(jié)促細(xì)胞生長、增殖、存活和神經(jīng)可塑性。

2.2 BDNF 調(diào)節(jié)的下游靶點(diǎn)

TrkB 是BDNF 的特異性受體， 在BDNF 信號傳遞系統(tǒng)中，TrkB 酪氨酸磷酸化是整個(gè)程序的啟動程序。 識別結(jié)合BDNF→受體分子二聚化，亞基間相互催化酪氨酸殘基磷酸化→轉(zhuǎn)錄因子磷酸化→進(jìn)入細(xì)胞核→啟動細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑，從而起到保護(hù)神經(jīng)元、促進(jìn)再生的作用。 目前的研究表明，BDNF 的下游信號通路主要有2 條， 分別為絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路和磷酸肌醇-3-激酶（phosphoinositide-3-kinase，PI3K）/信號通路。其中MAPK 通路尤為重要。該途徑在調(diào)節(jié)突觸的可塑性、長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)、以及修復(fù)和維持受損神經(jīng)元的存活等方面都起到積極作用。胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2 （extracellular signal-regulated kinase1/2，ERK 1/2）是家族中的一員，ERK1/2 可以被生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子多種細(xì)胞外信號激活， 調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、發(fā)育和分裂。近年的研究發(fā)現(xiàn)，除了遺傳、心理和社會因素外，炎癥反應(yīng)也可能是抑郁癥的誘因之一。 因此與炎性反應(yīng)相關(guān)的信號通路也進(jìn)入了人們的視野。例如P38-MAPK 通路及C-Jun 氨基末端激酶 （C-Jun N-terminal kinase，JNK）通路，它們在一系列應(yīng)激或創(chuàng)傷應(yīng)答反應(yīng)中促細(xì)胞凋亡及誘導(dǎo)炎性反應(yīng)[5]。

由上可知，這些與BDNF 有關(guān)的通路調(diào)節(jié)著細(xì)胞生長、發(fā)育、分裂、凋亡，也與行為反應(yīng)和認(rèn)知方面，如學(xué)習(xí)、記憶密切相關(guān)，加上臨床發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者常常伴有海馬神經(jīng)元的萎縮、 凋亡以及BDNF 的變化，表明抑郁癥的發(fā)生可能與BDNF 的信號傳導(dǎo)通路有關(guān)。

3 BDNF 信號通路在抑郁癥中的作用

3.1 cAMP/PKA-CREB-BDNF 通路

Shelton 等[6]臨床研究表明自殺死亡的抑郁癥患者前額葉皮層中cAMP 和PKA 活性均降低，被cAMP或PKA 激活的神經(jīng)保護(hù)和突觸可塑性分子Rap-1 表達(dá)也下降。 動物模型研究也表明，大鼠逃避失敗的行為與海馬和皮層中的cAMP 和PKA 活性降低呈顯著相關(guān)。 如能激活A(yù)C-cAMP/PKA 通路，動物的行為學(xué)表現(xiàn)也隨之改善[7]。 使用抗抑郁藥治療抑郁癥能使受體后細(xì)胞中cAMP 通路上調(diào)，長期使用抗抑郁藥治療AC 有所增加，進(jìn)而激活PKA 活性。 以上研究結(jié)果顯示抑郁癥患者中cAMP 信號通路功能下調(diào)，而對其進(jìn)行抗抑郁治療后能夠上調(diào)cAMP 通路的功能。

研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者大腦顳葉[8]和額葉皮質(zhì)CREB 表達(dá)下降[9]，使用抗抑郁藥能夠逆轉(zhuǎn)這一過程[8]。抑郁癥下調(diào)cAMP-CREB 系統(tǒng)功能，減少CREB 及磷酸化CREB（pCREB）表達(dá)，從而減少BDNF 及其受體TrkB 的表達(dá)[10]。如果逆轉(zhuǎn)pCREB 的表達(dá)，抑郁癥狀也會顯著緩解，因此Koch 等[11]提出pCREB 可能是抗抑郁癥治療顯效的分子標(biāo)志物。

總之， 抑郁癥患者的CREB 蛋白表達(dá)和功能下降，增加CREB 表達(dá)水平有抗抑郁作用。 cAMP/PKACREB-BDNF 通路與抑郁癥的發(fā)生存在著密切的連鎖關(guān)系。

3.2 BDNF-TrkB-MAPK 通路

臨床文獻(xiàn)報(bào)道，抑郁癥自殺患者前額葉皮層和海馬中ERK1/2 的活性顯著降低[12]。 動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明MAPK 通路可能參與了抑郁癥的發(fā)生。 在O'Leary等[13]的試驗(yàn)中，氟西汀能明顯增加實(shí)驗(yàn)大鼠海馬突觸后密度蛋白95（postsynaptic density protein 95，PSD95）水平，而如果大鼠TrkB 受體表達(dá)受損，氟西汀的干預(yù)則無效。這說明抗抑郁藥物可能是通過BDNF 及其受體TrkB 來發(fā)揮作用的。 在TrkB 的下游靶點(diǎn)中，ERK通路與抑郁行為有很大關(guān)系。慢性強(qiáng)迫游泳應(yīng)激抑郁模型中，大鼠的ERK1/2 表達(dá)增加[14-15]。 與正常對照小鼠相比，抑郁模型小鼠額葉和海馬區(qū)的磷酸化胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（Phospho-ERK1/2，pERK1/2）和ERK-2 明顯減少[16]。 如果阻斷MAPK 途徑，例如使用絲裂原活化蛋白激酶激酶（mitoge-activated protein kinase kinase， MEK）的抑制劑PD184161，會導(dǎo)致小鼠產(chǎn)生抑郁樣行為，即使使用抗抑郁藥物如去甲丙咪嗪和舍曲林也無法改善[17]。在MAPK 家族中，除了MEK-ERK1/2這條途徑外，P38-MAPK 也被證明受到BDNF 表達(dá)的調(diào)節(jié)。 例如使用去N-3 多不飽和脂肪酸飲食飼喂小鼠[18]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠額葉皮質(zhì)的不飽和脂肪酸二十二碳六烯酸（DHA）的含量與BDNF 的表達(dá)和P38-MAPK 的活性成正相關(guān)，即DHA 下降，BDNF 含量和P38-MAPK 活性也下降； 補(bǔ)充DHA，BDNF 蛋白的表達(dá)也隨之增加。 使用P38-MAPK 的抑制劑進(jìn)一步證實(shí)了此通路的調(diào)節(jié)作用：使用通路阻斷劑后，補(bǔ)充飲食DHA 對上調(diào)BDNF 表達(dá)失效，說明剝奪了DHA 是通過降低P38-MAPK 的活性來引起B(yǎng)DNF 減少的。

3.3 BDNF-TrkB-PI3K-Akt 通路

P13K/Akt 是重要的細(xì)胞存活通路，P13K 激活A(yù)kt后，介導(dǎo)胰島素、多種生長因子、凝血酶等誘發(fā)的細(xì)胞生長，能經(jīng)多種途徑促進(jìn)細(xì)胞存活。Akt 是P13K 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中一個(gè)重要的下游靶激酶，激活后可使信號進(jìn)一步轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與生長、發(fā)育、分化和細(xì)胞的存活[19]。周璇和等[20]采用了通路抑制劑預(yù)處理，發(fā)現(xiàn)文拉法辛增加的Akt 和Fox03a 的磷酸化水平能夠被P13K 和Akt 特異性通路抑制劑所阻斷，進(jìn)一步確認(rèn)了抗抑郁藥文拉法辛的抗抑郁作用可能是部分通過P13K/Akt/Fox03a 通路調(diào)控Akt 以及Fox03a 的磷酸化水平發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用從而產(chǎn)生抗抑郁效果。 Luo 等[26]發(fā)現(xiàn)使用TrkB 抑制劑能消除大花八角醇對抑郁癥狀的改善， 減弱BDNF 和pAkt 的含量， 逆轉(zhuǎn)海馬區(qū)Bcl-2、caspase-3 的表達(dá)， 推測BDNF-TrkB 及其下游PI3K/Akt-Bcl-2/caspase-3 是抑郁癥的重要通路。

3.4 新的潛在通路

最近有研究發(fā)現(xiàn)[21]，在下丘腦神經(jīng)元細(xì)胞中，除了已經(jīng)被證明的cAMP-CREB 途徑外，黑皮質(zhì)激素可能通過Src 或PI3K 調(diào)節(jié)ERK， 促進(jìn)立早基因c-Fos表達(dá)，進(jìn)而增加BDNF 的表達(dá)水平。

3.5 單胺遞質(zhì)途徑與經(jīng)典通路CREB-BDNF 的進(jìn)一步連接

現(xiàn)在對于外界信號如何調(diào)節(jié)CREB-BDNF 這一經(jīng)典通路又有了一些新的進(jìn)展，補(bǔ)充了部分上游環(huán)節(jié)的潛在靶點(diǎn)，使通路圖進(jìn)一步完整。 一直以來人們都認(rèn)為抑郁癥與大腦神經(jīng)遞質(zhì)如5-HT 異常有關(guān)[22]，可能通過5-HT1A 受體調(diào)節(jié)CREB-BDNF。 但具體機(jī)制并不清晰。新的研究發(fā)現(xiàn)所有的單胺類抗抑郁藥物都能下調(diào)細(xì)胞死亡因子Sirt2 的表達(dá)， 進(jìn)而增強(qiáng)神經(jīng)可塑性標(biāo)志物CREB-BDNF[23]。另有研究顯示，K+通道家族的TREK-1（TWIK-related K+channel 1）在情緒調(diào)節(jié)方面起作用。 TREK-1 阻斷劑能顯著上調(diào)PKApCREB-BDNF 信號通路， 并且與5-HT1A 受體存在協(xié)同效應(yīng)[24]。

3.6 新型抗抑郁劑與經(jīng)典通路BDNF-TrkB 進(jìn)一步連接

H2S 被認(rèn)為是一種新的抗抑郁物，但其機(jī)制一直未明。新的研究發(fā)現(xiàn)H2S 能夠阻斷皮質(zhì)酮對神經(jīng)細(xì)胞的毒性， 消除活性氧ROS 的聚集， 阻斷BDNF-TrkB通路，從而起到抗抑郁作用[25]。

4 小結(jié)與展望

一般認(rèn)為抑郁癥的發(fā)病與單胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)失調(diào)有關(guān)，單胺遞質(zhì)學(xué)說成為抗抑郁藥研發(fā)的理論基礎(chǔ)。但此學(xué)說無法解釋臨床用藥出現(xiàn)的滯后或無效等問題。 因此人們開始致力于尋找其他的靶點(diǎn)，BDNF即是其中之一。圍繞BDNF 雖然已經(jīng)開展了大量的研究，但其信號通路仍不甚清晰。是否還存在新的靶點(diǎn)？是否能在原有的通路間建立新的關(guān)聯(lián)？諸多新的研究結(jié)果提示：關(guān)于BDNF 的信號通路圖仍需不斷更新和完善。 只有全面的理解BDNF 及其信號網(wǎng)絡(luò)，才可能突破目前基于單胺遞質(zhì)學(xué)說的抗抑郁困局，有望開發(fā)新一代的SSRI 替代藥物或者非單胺靶點(diǎn)藥物。

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