王潔，李軍，蘇心怡，韓軍

(聊城大學 藥學院 & 生物制藥研究院，山東 聊城 252000)

?

阿片類藥物的防濫用綜述

王潔，李軍，蘇心怡，韓軍

(聊城大學 藥學院 & 生物制藥研究院，山東 聊城 252000)

人們背離預防、醫(yī)療和保健目的，持續(xù)或間斷地自行過度使用具有依賴性的藥物，會對用藥者的身心造成嚴重損害，同時嚴重危害社會。阿片類藥物是最常見的濫用藥物，濫用者通過處方藥的過量口服或壓碎藥片，然后鼻吸，吸煙或注射新的改良劑型來獲得欣快感。阿片類藥物濫用風險的不斷增加催生了能抵抗各種篡改和濫用的新型藥物制劑的開發(fā)。本文討論了已上市的阿片類藥物以及正在開發(fā)的藥物的防濫用機制。

阿片類藥物；成癮；防濫用；制劑；機制

阿片類物質(zhì)包括芬太尼、嗎啡、阿片、可待因、美沙酮等，這類藥物具有止咳、止瀉、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和致欣快作用，但反復使用可引起精神依賴和軀體依賴，而且會引起非常高的耐受性，一旦成癮，治療困難。

2000年，WHO提出：“盡管癌癥疼痛的藥物治療及非藥物治療方法多種多樣，但是在所有止痛治療方法中，阿片類止痛藥是癌癥疼痛治療中必不可少的藥物。對于中度及重度的癌癥疼痛患者，阿片類止痛藥具有無可取代的地位”[1]。 阿片類藥物是多種疾病治療中重要的止痛藥，隨著阿片類藥物濫用風險的不斷增加，各制藥公司加大了能抵抗各種篡改和濫用的新型藥物制劑的開發(fā)。此外，相關(guān)部門也應(yīng)加大防濫用阿片類藥物的研究和評價[2]。

阿片類藥物具有誤用和濫用的隱患，這一直是公共衛(wèi)生的一個挑戰(zhàn)。2011年全球藥品報告指出，盡管全球大麻、海洛因及可卡因的需求呈下降趨勢，但是阿片類處方藥的濫用率卻在上升。2011年歐洲藥物和藥物成癮監(jiān)測中心年報也顯示了類似情況[3]。其中，70%以上的非法使用者，通過竊取、非法購買或通過家人、朋友獲得阿片類藥物[4]。許多濫用者通過改變處方劑型來尋求“藥物傾卸”或“興奮加速”的效果。這些人通過處方藥的過量口服或壓碎藥片，然后鼻吸，吸煙或注射新的改良劑型來尋求一種“興奮感”。這將導致藥物在更短的時間(Tmax)內(nèi)達到更高的血藥濃度(Cmax)。該藥代動力學的變化將導致藥效反應(yīng)，產(chǎn)生濫用者所需的欣快感。因此，對阿片類藥物潛在的濫用商數(shù)(AQ=Cmax/Tmax)進行評估很有必要。當藥物劑型被濫用者控制時，濫用商數(shù)可以通過藥物到達血液和腦組織的速率來評估[5]。

1 防濫用制劑的開發(fā)

當前，正在開發(fā)中的阿片類藥物的防濫用制劑(abuse-deterrent formulation，ADF)的總體目標包括：生產(chǎn)一種對目標人群安全有效的藥物，對潛在的濫用者不易產(chǎn)生嚴重傷害且經(jīng)濟上可行；加入到防濫用制劑的附加成分必須能阻止?jié)撛跒E用者的濫用[6]。

制藥企業(yè)在開發(fā)ADF前，應(yīng)收集最常用的濫用藥物和濫用者首選給藥途徑的可靠資料，這樣有利于企業(yè)確定哪些藥物需要制備成ADF以及新藥最有可能展現(xiàn)什么特性。NAVIPPRO(national addictions vigilance intervention and prevention program)數(shù)據(jù)庫是目前很受歡迎的一種追蹤濫用藥物的方法[7]，它能分析各種濫用藥的濫用比例，顯示藥物在前幾個月的使用情況以及最常見的濫用途徑。NAVIPPRO的使用將有助于制藥企業(yè)把研發(fā)重點放在最受關(guān)注的濫用藥以及用來確定防濫用新劑型的給藥途徑。例如，經(jīng)數(shù)據(jù)庫調(diào)查后，很容易得出結(jié)論，投入大量的時間和金錢來研究氫可酮防濫用注射新劑型是浪費資源的，因為只有1%的氫可酮使用者會注射該藥物[7]。

新的ADF開發(fā)之后，接下來一步是證明該藥物對疼痛的治療不僅安全有效，而且可以防止濫用。目前，臨床試驗中的“黃金標準”是把有濫用史的志愿者作為試驗群體，將新的阿片類藥物或阿片類藥物制劑的濫用傾向與已知的濫用傾向進行比較[6]。如果試驗表明在該群體中顯示出了低濫用傾向，那么在一般群體中也將有較低的濫用傾向。

在FDA許可范圍內(nèi)，制藥企業(yè)通過臨床試驗來制定可能的或明確的藥物適用范圍，并將其標注在產(chǎn)品說明書中。可能的藥物適用范圍表明新制劑有可能會導致濫用[6]。明確的藥物適用范圍表明在臨床試驗中已經(jīng)確切表明新制劑能夠防濫用[6]。制藥企業(yè)在投資時間和金錢開發(fā)新產(chǎn)品時，F(xiàn)DA制定的藥物使用標準很難成為新制劑開發(fā)的動力。一些制藥企業(yè)認為新制劑的開發(fā)并非必要，還有一些制藥企業(yè)認為開發(fā)新制劑只能保護公眾利益而對自身利益沒有好處。

生產(chǎn)防濫用制劑的一種方法是添加一種藥物或化學成分到阿片類藥物中。例如，在藥物中加入阿片類拮抗劑納洛酮來降低藥物濫用效果，或者當使用者改變劑型后，藥物會產(chǎn)生不良反應(yīng)，這種改變是為了減小某種阿片類制劑的濫用商數(shù)。另一種方法是防止使用者通過物理方式改變藥物的原始形式來提取活性物質(zhì)，如壓碎，咀嚼，或與溶劑(例如乙醇)混合[5]。

本文討論了已上市的阿片類藥物以及正在開發(fā)中的藥物的防濫用機制。

2 已上市藥物

2.1 丁丙諾啡/納洛酮 (Suboxone) Suboxone(利潔時集團)是阿片受體部分激動劑丁丙諾啡和阿片類拮抗劑納洛酮的混合物。丁丙諾啡在μ阿片受體中作為部分激動劑，κ受體中作為拮抗劑。μ阿片受體部分激動劑和κ受體拮抗劑的組合能使丁丙諾啡有效鎮(zhèn)痛的同時防止濫用。為了提高防濫用水平，在丁丙諾啡中加入納洛酮可以防止藥物被注射使用。作為第一類精神藥品的suboxone可用于阿片類藥物依賴癥的治療[8]。丁丙諾啡和納洛酮以4:1的比例混合，并且僅有2個劑量可用，分別為2:0.5 mg和8:2 mg[8]。

雖然丁丙諾啡的口服生物利用度差，但因其具有高脂溶性，所以舌下生物利用度較高[9]。Suboxone中的納洛酮成分幾乎沒有舌下吸收，并且口服吸收也極少[9]。因此，suboxone可作為舌下片使用。無論是否添加納洛酮，丁丙諾啡的血藥濃度基本一致，從而表明納洛酮并不改變丁丙諾啡的藥代動力學性質(zhì)[8]。由于納洛酮的吸收度很低，所以僅在患者通過靜脈注射或肌肉注射濫用藥物時起效[9]。當suboxone被注射使用時，它能產(chǎn)生類似于納洛酮的阿片類拮抗作用。這種拮抗作用是suboxone中的納洛酮所產(chǎn)生的，并能使阿片類藥物依賴患者出現(xiàn)戒斷反應(yīng)，從而防止藥物被濫用[10]。

如今，suboxone在疼痛治療中的效果并非最突出的，但它對于有阿片類藥物成癮史的患者來說是非常有效的治療手段。

2.2 鹽酸二氫嗎啡酮緩釋片(Exalgo) 在2010年，F(xiàn)DA批準了8mg，12mg，16mg規(guī)格的exalgo (鹽酸二氫嗎啡酮，Mallinckrodt)，該藥物使用了OROS技術(shù)(滲透性控釋口服給藥系統(tǒng))，用于治療對阿片類藥物耐受并需要全天候鎮(zhèn)痛的中度至重度疼痛患者[11]。2012年8月27日，Covidien公司宣布，F(xiàn)DA批準了32 mg規(guī)格的exalgo(鹽酸二氫嗎啡酮)緩釋片劑。

在過去的幾十年，速釋的氫嗎啡酮有很多劑型，如口服液，片劑，用于配制和注射的粉劑，注射液以及直腸栓劑。氫嗎啡酮是人工合成的類似于嗎啡的μ阿片受體激動劑，但是口服二氫嗎啡酮比口服嗎啡藥效要強5～7.5倍[12]。

Exalgo是目前在美國唯一允許使用的氫嗎啡酮緩釋制劑。OROS技術(shù)能使氫嗎啡酮在24h內(nèi)以恒定速率釋放，因此，在疼痛治療過程中，它比每4h給藥一次的速釋制劑更加穩(wěn)定[13]。OROS技術(shù)包含一個具有滲透活性的雙層膜核心，該核心封閉在半滲透片層殼膜中，外殼最終通過糞便排出體外[14]。OROS技術(shù)還能夠防止篡改，因為該片劑很難壓碎或提取用于注射[15]。

Exalgo僅適用于阿片類藥物耐受患者使用。如果初次使用阿片類藥物治療的患者(即非阿片類藥物耐受患者)使用該藥物，可能會導致過量使用，從而產(chǎn)生呼吸困難甚至死亡等副作用。此外，Exalgo只適用于治療慢性疼痛，它不適用于治療術(shù)后疼痛，也不能用于基礎(chǔ)治療[11]。

2.3 羥考酮控釋片(OxyContin) 2013年4月16日，美國FDA宣布，新配方奧施康定(鹽酸羥考酮控釋片)的新產(chǎn)品標簽已通過審批。FDA 表示，已經(jīng)確定奧施康定新配方具有防止濫用的特性，因為新配方更難壓碎、破裂或溶解，其可以形成一種粘性水凝膠，防止被用來制成注射劑。基于這種新配方產(chǎn)品的物理和化學性質(zhì)，預期該產(chǎn)品很難被注射，并可減少經(jīng)鼻腔的濫用。但 FDA 提醒這不表示新配方奧施康定可以完全防止濫用，其仍可以被壓碎，撒到食物或通過胃管而攝入體內(nèi)[16]。

該藥使用了AcroContin控釋技術(shù)，可以讓總劑量38%的羥考酮從控釋片中快速釋放，隨后其余62%的羥考酮從控釋片中緩慢持續(xù)地釋放，口服奧施康定后出現(xiàn)雙吸收時相:快吸收相T1/2為37min；慢吸收相T1/2為6.7h。因此，奧施康定新一代精確控釋技術(shù)在每12h的口服控釋技術(shù)方面獲得了重要進步，不僅能持續(xù)延長疼痛控制時間，還能在服藥1h內(nèi)迅速起效。這種藥物只適用于治療慢性疼痛，它不適用于術(shù)后疼痛治療，也不能用于基礎(chǔ)治療[17]。

2.4 鹽酸羥考酮(Oxaydo) Aversion技術(shù) Acura Pharmaceuticals Inc(ACUR)是致力于發(fā)展防濫用產(chǎn)品的領(lǐng)軍公司之一。Acura的Aversion技術(shù)已經(jīng)獲得專利，該技術(shù)可減少常見的口服阿片類止痛藥的濫用。添加一些附加成分來防止藥物被濫用[18]。Aversion技術(shù)有3個主要目標：

2.4.1 濫用者更加難以從藥片中提取活性物質(zhì)，從而防止腸道外給藥而濫用。當片劑與一種常用的溶劑混合時，比如水或酒精，它會變成凝膠狀的混合物。這使濫用者難以將藥物裝入注射器進行非腸道給藥；

2.4.2 當藥片被壓碎然后鼻吸時，該劑型會形成具有強烈刺激性的碎塊，刺激鼻道，產(chǎn)生更加強烈的灼燒感；

2.4.3 防止過多的藥片被吞下。Acura的方法是將煙酸加入到阿片類藥片中，當過量服用藥片時，服用者將會產(chǎn)生不舒服的癥狀，如臉紅、發(fā)癢、發(fā)汗、發(fā)冷和頭痛。過量服用煙酸導致的不適感將會在15 min內(nèi)出現(xiàn)，癥狀需要75～90 min才能消除。

美國FDA宣布，Oxaydo的防濫用標簽已通過審批。該藥物采用了Aversion技術(shù)。2015年1月8日，Acura公司與美國Egalet公司合作，并授予Egalet公司商業(yè)化Oxaydo的權(quán)利。兩大公司將共同致力于轉(zhuǎn)型產(chǎn)品，以便它可以盡早在美國上市，實現(xiàn)商業(yè)化[19]。Oxaydo是目前第一個也是唯一一個被認可的速釋羥考酮的產(chǎn)品，能夠防止濫用，用于治療急慢性中重度疼痛[20]。

3 開發(fā)中的制劑

3.1 DETERx 技術(shù)(Xtampza ER) Collegium Pharmaceutical開發(fā)了DETERx技術(shù)，該技術(shù)即使在使用者壓碎或溶解藥物的情況下，仍可以保護藥物的緩釋特性[21]。因為緩釋制劑比速釋制劑含有更多的活性成分，所以藥物濫用者更喜歡使用緩釋制劑。傳統(tǒng)的緩釋藥物在被使用者篡改后，就失去了緩釋特性，因此，當藥物被壓碎或溶解后，該藥物就會一次性釋放出所有的活性成分，因而對藥物濫用者有很大的吸引力。

DETERx保護了緩釋成分，即使緩釋藥物遭到破壞，藥物仍然在體內(nèi)進行緩慢釋放，因此降低了對濫用者的吸引力。不同于其它ADF技術(shù)，DETERx技術(shù)并非通過添加拮抗劑或刺激物來防止藥物的濫用[21]。不包含這些成分的優(yōu)點是可以降低患者正當服用藥物時帶來的停藥風險或不舒適等副作用[21]。

該藥物使用了DETERx技術(shù)，藥物小顆粒填裝于膠囊中。每個顆粒都包含藥物分子，藥物分子均勻的分散在防篡改緩釋基質(zhì)中。這種基質(zhì)由標準的噴霧冷凝法制備[21]。藥物/脂肪酸離子復合物的形成，可以使產(chǎn)品在顆粒中形成固溶體。顆粒物由高熔點的疏水性蠟質(zhì)材料制成。每個顆粒都是防篡改的緩釋制劑。因此，吞咽困難的患者可以打開膠囊，將顆粒灑在食物上使用[21]。

Collegium對咀嚼、壓碎、提取及注射藥物后的功能進行了研究，來證明DETERx技術(shù)的有效性。這2項研究是為了評估咀嚼對定時釋放藥物的影響[21]。研究顯示，咀嚼后的藥物與完整的藥物具有生物等效性，甚至Cmax稍微偏低。

為了評估對Xtampza ER(羥考酮緩釋制劑)的DETERx顆粒壓碎和提取的影響，使用研缽和杵對藥物進行粉粹，粉粹后將其置于常用溶劑中，觀察是否會發(fā)生藥物傾瀉現(xiàn)象。與傳統(tǒng)的緩釋制劑相比，DETERx顆粒可以保持隨時間釋放的特性。

在另一個實驗中，研究者通過高溫熔化了DETERx顆粒，并試圖將其裝入注射器中。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在高熔點下制劑發(fā)生了凝固，說明了其有抗熱性[22]。

Collegium使用DETERx技術(shù)開發(fā)了Xtampza ER。2011年9月，公司和FDA成功的舉行了一場關(guān)于Xtampza ER進行三期臨床試驗的會議，Collegium計劃在沒有阿片類藥物服用史和長期服用阿片類藥物的慢性腰背痛患者間進行一個長達12周的安慰劑對照臨床試驗，以此來觀察藥物的療效。2015年2月12日FDA批準了Xtampza ER的新藥申請[23]。此外，Collegium還提交了一個關(guān)于COL-172的新藥臨床試驗申請，該新藥是采用了DETERx技術(shù)的羥嗎啡酮產(chǎn)品。Xtampza ER和COL-172都獲得了FDA的快速通道認證。另外2個使用了DETERx技術(shù)的鎮(zhèn)痛藥COL-195和COL-196目前都處于臨床前研究階段[22]。

3.2 小分子傳遞 (NKTR-181) NKTR-181是由內(nèi)克塔治療公司(Nektar Therapeutics)開發(fā)的μ型阿片類鎮(zhèn)痛藥，目前處于一期臨床試驗階段。在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)，該產(chǎn)品的鎮(zhèn)痛效果與最容易被濫用的阿片類藥物羥考酮相當[24]。開發(fā)NKTR-181的初衷是減少藥物的濫用，該藥物進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的速度比傳統(tǒng)阿片類藥物降低90%[24]。

開發(fā)NKTR-181的技術(shù)包括小分子聚合物共軛技術(shù)[24]。除了能降低藥物進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的速度之外，聚合物共軛技術(shù)還能防止NKTR-181轉(zhuǎn)化為易濫用的阿片類物質(zhì)。在靈長類動物模型中，對NKTR-181和羥考酮、嗎啡進行比較，來確定藥物的濫用傾向[24]。即便在100倍的高劑量下，NKTR-181與具有同等鎮(zhèn)痛效果的羥考酮相比，濫用傾向更低[24]。

因為NKTR-181傳遞到大腦的速度很慢，降低了欣快感，所以降低了藥物濫用者的濫用傾向。該藥物另一個優(yōu)點是對于具有合理鎮(zhèn)痛需求的病人來說，藥物緩慢的傳遞到大腦可以降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導的副作用，例如呼吸抑制[24]。即便在使用5倍致死劑量羥考酮的條件下，NKTR-181也沒有使小鼠發(fā)生呼吸抑制而導致死亡[24]。

2011年12月，Nektar公布了一期臨床試驗的數(shù)據(jù)，對60個健康成人進行了為期8d的試驗，評估了NKTR-181隨著口服劑量的增加 (100, 200, 300和400 mg)所產(chǎn)生的效果。在這項試驗中，NKTR-181支持每天2次的給藥方案，顯示該藥具有長效鎮(zhèn)痛效果[25]。這個實驗的目的是為了確定NKTR-181的安全有效劑量。2012年2月，在美國疼痛醫(yī)學年度會議上展示了該試驗的所有研究成果[25]。2012年6月7日，F(xiàn)DA批準 NKTR-181的快速通道認證。2012年7月開始進行二期臨床試驗，在這個階段會進行人類濫用傾向的研究。

3.3 生物活性分子傳遞和多丸藥物抗濫用技術(shù) PharmacoFore開發(fā)了一種生物活性分子傳遞(Bio-MD)的藥物防濫用技術(shù)，該技術(shù)在分子層面上阻止阿片類藥物的濫用[24]。不同于其它的防濫用制劑，Bio-MD技術(shù)并非將藥物與物理屏障隔離，而是使藥物在特定的生理條件下釋放出阿片成分[26]。

使用Bio-MD技術(shù)開發(fā)的藥物到達小腸后，胰蛋白酶會切除阿片顆粒上的氨基酸成分[48]。如果該藥物沒有穿過小腸，那么它在血液中是沒有活性的，因而不能滿足濫用者所期望達到的快感[24]。Bio-MD技術(shù)可以防止藥物進入體循環(huán)后釋放出活性成分，例如注射給藥。此外，咀嚼、壓碎、溶解藥物也不能增加活性成分的釋放。限制活性成分的釋放，不僅降低了快感，而且減少了副作用[26]。

Bio-MD技術(shù)能阻止藥物的活性成分在到達腸前提前釋放，多丸藥物抗濫用技術(shù)(MPAR)能防止人體攝入過量的藥物[24]。MPAR技術(shù)通過Bio-MD系統(tǒng)的作用機制與Bio-MD技術(shù)聯(lián)合起效[26]。

通過添加MPAR技術(shù)，服用10片MPAR丸劑與服用2～3片非MPAR藥丸的全身暴露量(AUC)相同[26]。PharmacoFore準備同時使用Bio-MD和MPAR技術(shù)生產(chǎn)阿片類藥物。這些傳遞技術(shù)將使用在特定的阿片類藥物中，包括與氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、嗎啡聯(lián)用的PF03；與羥考酮、氫可酮聯(lián)用的PF06；與他噴他多聯(lián)用的PF16(Nucynta, 強生)[26]以及正在開發(fā)的氫嗎啡酮緩釋制劑PF329。

4 前景與展望

阿片類藥物是治療中度到重度疼痛的有效方法，但長期使用這些藥物的影響還有待進一步研究?，F(xiàn)今，中國制劑研發(fā)能力落后，藥物市場管理混亂，阿片類藥物的濫用現(xiàn)象日趨嚴重，因此，從防濫用制劑著手改變這一現(xiàn)象刻不容緩。防濫用制劑的引入改善了臨床醫(yī)生的藥物管理方式，但是，阿片類藥物的濫用情況仍給臨床醫(yī)生帶來了困擾，這可能會導致醫(yī)生在開具阿片類藥物處方時開出不足的藥物劑量。若想改善這個問題，臨床醫(yī)生應(yīng)當對患者做出適當?shù)脑u估，開具合理的處方，仔細記錄處方信息，監(jiān)測患者的情況，定期重新評估治療，從而及時更新處方信息。

為了解決臨床上藥物濫用方面的擔憂，許多制藥企業(yè)正在研發(fā)具有防濫用功能的阿片類藥物。臨床醫(yī)生若想改善患者的治療效果，當務(wù)之急是需要明白這些藥物的用藥特征。如今，一些國外的制藥公司會為醫(yī)務(wù)人員提供相關(guān)的培訓計劃，以使他們安全地開具 ER/LA阿片制劑處方，公司還提供用藥指南以及包含 ER/LA阿片制劑安全使用、儲存及處理信息的咨詢文件。這些措施非常值得我國相關(guān)制藥公司借鑒，從而促進我國醫(yī)藥市場的有序管理。

[1] 中國抗癌協(xié)會．阿片類藥物在癌痛治療中具有不可取代的地位[EB/OL]．(2008-09-03)[2015-06-15].http://www.caca.org.cn/system/2008/09/03/010012337.shtml.

[2] 王玉珠．FDA對防濫用阿片類藥物研究的要求[J]．現(xiàn)代藥物與臨床，2014，29(11)：1311-1317.

[3] 中國食品藥品監(jiān)管雜志編輯部．處方藥成癮治療:任重道遠[J]．中國食品藥品監(jiān)管，2012(2)：5.

[4] Webster LR,Bath B,Medve RA.Opioid formulations in development designed to curtail abuse: who is the target?[J].Expert Opin Investig Drugs,2009,18(3): 255-263.

[5] Raffa RB,Pergolizzi JV.Opioid formulations designed to resist/deter abuse[J].Drugs,2010,70(13): 1657-1675.

[6] Katz NP,Adams EH,Chilcoat H,et al.Challenges in the development of prescription opioid abuse-deterrent formulations[J].Clin J Pain,2007,23(8): 648-660.

[7] Katz N.Abuse-deterrent opioid formulations: are they a pipe dream?[J].Curr Rheumatol Rep,2008,10(1): 11-18.

[8] Myers GL,Hilbert SD,Boone BJ,et al.Sublingual and buccal film compositions: United States,8475832[P].2013-07-02.

[9] Helm S,Trescot AM,Colson J,et al.Opioid antagonists,partial agonists,and agonists/antagonists: the role of office-based detoxification[J].Pain Physician,2008,11(2): 225-235.

[10] Orman JS,Keating GM.Buprenorphine/naloxone: a review of its use in the treatment of opioid dependence[J].Drugs,2009,69(5): 577-607.

[11] FDA.Exalgo (hydromorphone HCl) Extended-Release Tablets,prescribinginformation[EB/OL].(2014-04-01)[2015-06-21].http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/021217s013lbl.pdf.

[12] Carter NJ,Keating GM.OROS hydromorphone prolonged release: a review of its use in the management of chronic,moderate to severe pain[J].CNS Drugs,2010,24(4): 337-361.

[13] Sathyan G,Xu E,Thipphawong J,et al.Pharmacokinetic investigation of dose proportionality with a 24-hour controlled-release formulation of hydromorphone[J].BMC Clin Pharmacol,2007(7): 3.

[14] FDA.Information for Healthcare Professionals: Hydromorphone Hydrochloride Extended-Release Capsules (marketed as Palladone)[EB/OL].(2011-12-01)[2015-06-25].http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/Postmarket Drug SafetyInformation for Patientsand Providers/ucm 129288.htm.

[15] Palangio M,Northfelt DW,Portenoy RK,et al.Dose conversion and titration with a novel,once-daily,OROS osmotic technology,extended-release hydromorphone formulation in the treatment of chronic malignant or nonmalignant pain[J].J Pain Symptom Manage,2002,23(5): 355-368.

[16] MDC.新配方奧施康定具有抗濫用性質(zhì)[EB/OL]．(2013-04-19)[2015-06-25].http://winpharm.net/conewsshow_7056.html.

[17] FDA.OXYCONTIN? (oxycodone hydrochloride extended-release tablets),prescribing information[EB/OL].(2014-04-16)[2015-06-25].http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/022272Orig1s023lbl.pdf.

[18] Kristina Fiore.FDA Okays New Abuse-Resistant Opioid[EB/OL].(2011-06-20)[2015-06-25].http://www.medpagetoday.com/ProductAlert/Prescriptions/27157.

[19] Acura.OXAYDO? (oxycodone HCl,USP) CII Tablets[EB/OL].(2015-01-09)[2015-06-25].http://acurapharm.com/OXECTA/.

[20] Egalet.OXAYDO? (oxycodone HCl,USP) Tablets for oral use only - CII[EB/OL][2015-06-25].http://egalet.com/our-products/.

[21] Collegium Pharmaceutical.DETERx? Technology Platform[EB/OL][2015-06-25].http://www.collegiumpharma.com/technology-platform/overview.

[22] Collegium Pharmaceutical.Pipeline[EB/OL][2015-06-26].http://www.collegiumpharma.com/research-development.

[23] Drugs.Xtampza ER[EB/OL].(2015-02-12)[2015-06-26].http://www.drugs.com/nda/xtampza_er_150212.html.

[24] Nektar Therapeutics.CNS/PAIN NKTR-181: New mu-opioid analgesic with novel molecular structure in clinical development as a safer,abuse-deterrent pain therapeutic[EB/OL].(2012-06-01)[2015-06-26].http://www.nektar.com/pdf/pipeline/NKTR-181/product_fact_sheet.pdf.

[25] Nektar.NKTR-181[EB/OL][2015-06-26].http://www.nektar.com/product_pipeline/cns_pain_nktr-181.html.

[26] PR Newswire.PharmacoFore's Bio-Activated Molecular Delivery? and MPAR? Technologies to be Introduced by Dr.Lynn Webster at the 27th Annual American Academy of Pain Medicine Meeting[EB/OL].(2011-03-25)[2015-06-26].http://www.prnewswire.com/news-releases/pharmacofores-bio-activated-molecular-delivery-and-mpar-technologies-to-be-introduced-by-dr-lynn-webster-at-the-27th-annual-american-academy-of-pain-medicine-meeting-118667459.html.

(編校：王儼儼)

A review of abuse-deterrent opioids

WANG Jie, LI Jun, SU Xin-yi, HAN Jun

(College of Pharmacy & Institute of BioPharmaceutical Research, Liaocheng University, Liaocheng 252000, China)

People departure from the treatment, prevention and health care purposes, intermittently or continuously excessive use of drugs with dependence, will cause serious mental and physical damage, while serious social harm.Opioids are the most commonly abused drug, abusers by taking an excess number of pills orally or by crushing the pills, followed by smoking, snorting, or injecting the new altered formulation to get euphoric.The escalating abuse of opioids has recently spawned the development of novel drug formulations resistant to various methods of tampering and misuse.This article discusses available opioids that include abuse-deterrent mechanisms as well as such agents currently in development.

opioids; addiction; abuse-deterrent; formulations; mechanism

山東省科技發(fā)展計劃項目(2014GSF118121)；聊城市科技發(fā)展計劃項目(2013GJH16)

王潔，女，碩士，研究方向：生物制藥，E-mail：wangjieyaonuli@163.com；韓軍，通訊作者，男，博士，教授，研究方向：抗體制藥及藥物制劑，E-mail：junhanmail@163.com。

R95

A

1005-1678(2015)07-0178-04