李彩紅，王永剛，羅文平，于遠望，韓 曼，鐘 偉，齊 婧，尚俊平

心力衰竭作為各種心血管疾病終末階段的臨床表現(xiàn)，其發(fā)病率、病死率居高不下，是目前心血管內(nèi)科治療的難題，被稱為“21 世紀心血管醫(yī)生的最大挑戰(zhàn)”［1，2］。隨著分子生物學(xué)的研究深入，證實中醫(yī)藥能調(diào)控多個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑阻逆心肌重構(gòu)防治心力衰竭［3，4］。本研究對近5年的中醫(yī)藥調(diào)控信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)防治心力衰竭的研究進展作一綜述，為中醫(yī)藥防治心力衰竭提供理論依據(jù)。

1 TGF－β／Smads信號通路

轉(zhuǎn)化生長因子－β（transforming growth factor－β，TGF－β）對多種細胞發(fā)揮著調(diào)節(jié)生長、分化和基質(zhì)形成，誘導(dǎo)凋亡等一系列生物學(xué)作用［5］。研究證實TGF－β作為配體與受體結(jié)合后，激活Smads信號傳導(dǎo)蛋白將獲得的信號傳遞到細胞核內(nèi)，共同調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄，參與心肌纖維化和心臟重塑病理生理過程［6］。張海嘯等［7］實驗表明，大蒜素通過阻抑TGF－β介導(dǎo)的Smads信號表達改善壓力超負荷大鼠心肌纖維化。王保奇等［8］實驗表明三參飲可阻斷TGF－β／Smads通路，減少心肌組織Ⅰ、Ⅲ型膠原表達以抑制心肌纖維化發(fā)生。Shen等［9］研究證實，苦參素可通過調(diào)節(jié)TGF－β／Smads信號通路，防治心肌梗死后大鼠心肌纖維化。實驗表明，中醫(yī)藥可通過TGF－β／Smads信號途徑減少心肌組織中膠原的表達抑制心肌纖維化的發(fā)生。

2 PI－3K／AKT 信號通路

磷 脂 酰 肌 醇3－激 酶（phosphatidylinositol 3－kinase，PI3K）由具有調(diào)節(jié)功能的亞單位p85和具有催化功能的亞單位pl10 組成［10］，PI3K／Akt信號通路是細胞內(nèi)重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，通過對下游不同底物的調(diào)節(jié)，在細胞的凋亡、存活以及增殖等活動中發(fā)揮重要的功能［11，12］。馬亞飛等［13］實驗表明葛根素預(yù)處理可活化PI3K／Akt信號通路，明顯改善心功能，抑制大鼠缺血再灌注所致的心肌細胞凋亡，并增加Akt的磷酸化水平。呂磊等［14］實驗表明川芎嗪預(yù)處理能減少心肌梗死面積，Akt和eNOS 磷酸化水平均增高，其通過PI3K／Akt－eNOS 信號通路保護在體大鼠再灌注損傷心肌。王佩等［15］實驗表明丹紅注射液可活化PI3K／Akt信號通路，P－Akt表達增加，減少大鼠心肌缺血再灌注損傷中梗死面積、細胞凋亡指數(shù)。實驗表明中醫(yī)藥可活化PI3K／Akt信號通路，減少心肌細胞凋亡，保護心肌。

3 核因子κB（NF－κB）信號通路

NF－κB在心血管疾病中發(fā)揮著重要作用，參與免疫反應(yīng)、炎癥、細胞生存、分化和增殖等［16］，研究發(fā)現(xiàn)在心力衰竭中，心肌細胞的NF－κB p65 持續(xù)激活，啟動Fas和FasL 轉(zhuǎn)錄，介導(dǎo)心肌細胞凋亡，促進心肌梗死后充血性心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展［17，18］。孫雪芳等［19］實驗表明黃芪多糖抑制TLR4／NF－κB 信號通路，有效抑制內(nèi)毒素脂多糖誘導(dǎo)的心肌肥大，減少炎癥反應(yīng)，保護心肌細胞的作用。吳穎等［20］實驗表明三七皂苷R1可通過NF－κB 信號通道，明顯降低心肌組織中TNF－α、IL－1β的濃度，抑制心肌組織中血管細胞黏附因子（VCAM－1）和細胞間黏附因子－1（ICAM－1）的表達，對內(nèi)毒素脂多糖誘導(dǎo)的心肌損傷具有保護作用。王靚等［21］實驗表明苓桂術(shù)甘湯可顯著抑制急性心肌梗死模型大鼠心肌組織NF－κB mRNA 表達、降低模型大鼠血清NF－κB含量，抑制心室重構(gòu)的發(fā)生。實驗表明中醫(yī)藥可通過抑制NF－κB 信號通路，降低心肌組織中炎癥因子釋放和NF－κB mRNA 表達，延緩心室重構(gòu)的發(fā)生。

4 JAK－STAT 信號通路

JAK－STAT 即Janus 激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子（janus kinases singal transducers and activators of transcription，JAK－STAT）在心臟疾病發(fā)病機制中的作用備受關(guān)注，廣泛參與心肌細胞增殖、分化、成熟、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等過程［22］，在心肌缺血、血管內(nèi)再狹窄、心肌細胞肥大、心力衰竭以及心肌保護等方面發(fā)揮重要作用［23］。段維勛等［24］實驗表明姜黃素可以通過激活JAK－STAT 信號通路發(fā)揮保護心肌的作用，阻止梗死后心肌細胞凋亡的發(fā)生。張麗等［25］實驗證實川芎嗪能通過干擾JAK－STAT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制心肌肥大發(fā)生。段雪濤等［26］研究表明栝樓薤白半夏湯能通過JAK－STAT 細胞信號傳導(dǎo)通路的介導(dǎo)，上調(diào)JAK2和STAT3的蛋白表達，減少心肌梗死面積，對缺血再灌注心肌起保護作用。實驗表明中醫(yī)藥可通過激活JAK－STAT 信號通路發(fā)揮保護心肌的作用。

5 AMPK 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

磷酸腺苷活化的蛋白激酶（adenosine monophosphateactivated protein kinase，AMPK）參與不同的生理及病理過程中細胞能量代謝的調(diào)控，被稱為細胞的“代謝和能量感受器”［27］?；罨腁MPK 能夠增加葡萄糖攝取和糖酵解，加速脂肪酸氧化增加心肌組織的能量供應(yīng)［28］，降低循環(huán)或心肌組織中轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF－β1）、成纖維生長因子（FGF）和腫瘤壞死因子－α（TNF－α）的水平，并能抑制心肌細胞凋亡來保護心肌組織［29，30］。樓丹 飛 等［31］實 驗 表 明 益 氣 活 血 通 痹 復(fù) 方可通過調(diào)節(jié)AMPK 表達改善心肌能量代謝減輕心肌缺血／再灌注損傷。張晶等［32］實驗表明黃芪甲苷可通過APN／AMPK 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑改善心肌能量代謝和抑制大鼠心肌肥厚。于妍等［33］研究表明黃芪注射液可通過APN／AMPK 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑改善心肌細胞能量代謝，保護心肌細胞線粒體結(jié)構(gòu)和功能，逆轉(zhuǎn)心肌細胞肥大、糾正心肌重構(gòu)的發(fā)生。實驗表明中醫(yī)藥可調(diào)節(jié)AMPK 改善心肌細胞能量代謝和血管內(nèi)皮功能，保護心肌組織和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)。

6 CaN 信號途徑

鈣調(diào)磷酸酶（calcineurin，CaN）是1種鈣／鈣調(diào)素依賴的絲／蘇氨酸蛋白磷酸酶，在Ca2＋和鈣調(diào)蛋白刺激下，CaN 使細胞漿中的T 細胞活化核因子（nuclear factor of activated T cells，NFATs）去磷酸化，引起NFATs向核內(nèi)轉(zhuǎn)位以及后續(xù)的轉(zhuǎn)錄活動，在機體的免疫和心血管系統(tǒng)的功能調(diào)節(jié)中具有重要作用［34］。黨萬太等［35］實驗發(fā)現(xiàn)四逆湯治療后其心肌組織內(nèi)鈣含量升高，NFATc／β－actin吸光度比值顯著降低，表明四逆湯可抑制CaN－NFAT3信號途徑，有效改善心功能。孫鑫等［36］實驗表明芪藶強心膠囊可通過抑制RAS 介導(dǎo)的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（CaN）減輕心衰大鼠的心室肥厚，抑制心肌纖維化和改善心功能。楊冬花等［37］實驗表明益氣溫陽活血方可通過抑制CaNNFAT3信號通路改善慢性心衰大鼠心室重構(gòu)。馬志紅等［38］實驗表明強心益氣湯可降低CaN 活性對抗腹主動脈結(jié)扎所致心肌細胞的肥大和心室重構(gòu)。中醫(yī)藥可調(diào)節(jié)CaN 信號途徑表達，改善心功能和抑制心肌纖維化。

7 小 結(jié)

慢性心力衰竭（CHF）的發(fā)生與發(fā)展是一個復(fù)雜的過程，中醫(yī)學(xué)根據(jù)CHF 的臨床表現(xiàn)，認為其基本癥候特點是氣虛血瘀、陽虛水泛［39］，故采用活血化瘀、利水消腫、化痰通絡(luò)等中醫(yī)藥防治慢性心力衰竭具有確切療效［40］。中醫(yī)藥具有多組分、多環(huán)節(jié)、多途徑和多靶點的作用特點，在防治CHF 發(fā)生和發(fā)展中的信號通路主要有TGF－β－Smads信號通路，抑制心肌纖維化的發(fā) 生；PI－3K／AKT、JAK－STAT 和NF－κB 信 號 通路，抑制炎性反應(yīng)和心肌細胞肥大，延緩心室重構(gòu)；AMPK 信號通路，調(diào)節(jié)能量代謝紊亂，抑制代謝重構(gòu)的發(fā)生；CaN 信號途徑，改善心功能和抑制心肌纖維化等，以延緩心室重構(gòu)的發(fā)生和發(fā)展，防治心力衰竭。目前，盡管實驗證實了一部分中醫(yī)藥防治CHF 的信號通道作用機制，但尚不完善，仍需要進一步大量的系統(tǒng)的研究，明確中醫(yī)藥起作用的成分及其確切的作用靶點和信號通道，為提高中醫(yī)藥防治CHF 的療效及其臨床應(yīng)用，提供更為可靠的科學(xué)依據(jù)。

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