陳頻 黃勤第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院，上海 200433

利拉魯肽對(duì)三聯(lián)治療后糖化血紅蛋白仍不達(dá)標(biāo)2型糖尿病患者的療效

陳頻 黃勤▲
第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院，上海 200433

目的觀察利拉魯肽對(duì)三聯(lián)治療后糖化血紅蛋白（HbA1c）仍不達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者的有效性和安全性。方法選擇2011年11月～2013年3月就診于南京軍區(qū)福州總醫(yī)院的已應(yīng)用甘精胰島素聯(lián)合促泌劑和二甲雙胍、穩(wěn)定療程≥2個(gè)月但HbA1c控制仍不佳（9.0%～12.0%）的2型糖尿病患者76例，在保持原治療方案的基礎(chǔ)上分為加用每日1次的利拉魯肽（利拉魯肽組，38例）和每日3次的門(mén)冬胰島素（門(mén)冬胰島素組，38例）。于治療前及治療24周末檢測(cè)HbA1c、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hPBG）、體重、血壓、胰島素、C肽和血脂等指標(biāo)。結(jié)果治療24周末，利拉魯肽組37例及門(mén)冬胰島素組35例完成隨訪(fǎng)。利拉魯肽組HbA1c及HbA1c≤7%的達(dá)標(biāo)率與門(mén)冬胰島素組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（7.0±0.6）%比（6.2±1.2）%、67.6%比65.7%，P＞0.05]；利拉魯肽組30 min胰島素增量與葡萄糖增量比值（ΔI30/ΔG30）較門(mén)冬胰島素組增高[（6.82±1.70）比（4.96±1.20），P＜0.05]。 利拉魯肽組胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）較門(mén)冬胰島素組降低[（3.17±1.54）比（4.58±1.79），P＜0.05]。利拉魯肽組復(fù)合終點(diǎn)達(dá)標(biāo)率（HbA1c≤7%且無(wú)低血糖發(fā)生及無(wú)體重增加）較門(mén)冬胰島素組達(dá)標(biāo)率高（54.3%比35.1%，P＜0.05）。利拉魯肽組患者對(duì)治療方案的滿(mǎn)意度較門(mén)冬胰島素組明顯增加 （P＜0.05）。結(jié)論 加用每日1次的利拉魯肽較每日3次門(mén)冬胰島素對(duì)已采用甘精胰島素聯(lián)合促泌劑和二甲雙胍治療HbA1c仍控制不佳的2型糖尿病患者，具有更好的臨床效果，患者滿(mǎn)意度好。

2型糖尿??；利拉魯肽；門(mén)冬胰島素；療效；滿(mǎn)意度

2型糖尿?。═2DM）的主要發(fā)病機(jī)制核心是漸進(jìn)性的胰島β細(xì)胞功能下降，隨著疾病的進(jìn)展，相當(dāng)比例的患者雖采用甘精胰島素聯(lián)合促泌劑和二甲雙胍兩種口服降糖藥治療仍不能實(shí)現(xiàn)血糖的良好管理，而必須加用餐時(shí)胰島素以彌補(bǔ)胰島β細(xì)胞功能缺陷，但口服降糖藥和外源性胰島素并不能有效遏制胰島β細(xì)胞功能的進(jìn)行性衰竭，還存在低血糖和體重增加等風(fēng)險(xiǎn)。本研究旨在比較加用每日1次人胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類(lèi)似物利拉魯肽與每日3次餐時(shí)胰島素類(lèi)似物門(mén)冬胰島素對(duì)已采用甘精胰島素聯(lián)合促泌劑和二甲雙胍兩種口服降糖藥治療糖化血紅蛋白（HbA1c）仍控制不佳的長(zhǎng)病程T2DM臨床獲益及滿(mǎn)意度。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年11月～2013年3月就診于南京軍區(qū)福州總醫(yī)院的T2DM患者，按本研究的入排標(biāo)準(zhǔn)共篩選出合格的患者76例。本研究方案獲得南京軍區(qū)福州總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者均簽署知情同意書(shū)。

入選標(biāo)準(zhǔn)：符合1999年WHO標(biāo)準(zhǔn)診斷的T2DM患者，病程5～20年，年齡38～75歲，已應(yīng)用甘精胰島素（≥30 U/d）聯(lián)合促泌劑（日劑量≥最大推薦劑量）和二甲雙胍（1000 mg/d），并穩(wěn)定療程≥2個(gè)月HbA1c控制仍不佳（9.0%～12.0%），體重指數(shù)20～35 kg/m2。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病患者；合并糖尿病急性并發(fā)癥者；肝腎功能損害者；嚴(yán)重的心腦血管疾病者；妊娠或哺乳期婦女；已知的或可能對(duì)利拉魯肽過(guò)敏。

退出標(biāo)準(zhǔn)：治療中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件而不宜繼續(xù)當(dāng)前治療；依從性差，無(wú)法按要求隨訪(fǎng)；以任何理由要求退出者。

1.2 方法

76例患者隨機(jī)分為利拉魯肽組（n=38）和門(mén)冬胰島素組（n=38），兩組在保持原治療方案的基礎(chǔ)上分別加用每日1次的利拉魯肽和每日3次的門(mén)冬胰島素。利拉魯肽以睡前皮下注射0.6 mg起始，1周后劑量滴定至1.2 mg；門(mén)冬胰島素分別于三餐前8 U起始，按照監(jiān)測(cè)連續(xù)3 d三餐后血糖滴定劑量。兩種藥物均為諾和諾德公司產(chǎn)品。隨訪(fǎng)24周，共72例完成隨訪(fǎng)，利拉魯肽組37例，門(mén)冬胰島素組35例。脫落原因：利拉魯肽組均為經(jīng)濟(jì)欠佳，門(mén)冬胰島素組均為不接受每日多次胰島素注射。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)

治療前及治療24周末HbA1c、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hPBG）及體重、體重指數(shù)、腰圍、血脂譜、淀粉酶、肝腎功和心電圖、甲狀腺彩超等；記錄隨訪(fǎng)期間低血糖事件發(fā)生。HbA1c采用拜耳DCA2000型糖化血紅蛋白分析儀檢測(cè)，空腹血糖和餐后血糖采用己糖激酶法，膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）采用脂酶法，胰島素和C肽采用ADVIA Centaur自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測(cè)定，肝腎功均用Olympus AU2700全自動(dòng)生化儀測(cè)定。輕度低血糖定義為有低血糖癥狀、血糖值＜3.9 mmol/L且能自行處理。

此外，參照糖尿病治療滿(mǎn)意度問(wèn)卷（DTSQ）[1]進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組T2DM患者一般資料的比較

治療24周末，與治療前比較，利拉魯肽組體重、體重指數(shù)、腰圍、收縮壓均呈明顯下降（P＜0.05），門(mén)冬胰島素組體重、體重指數(shù)、腰圍均增加（P＜0.05），收縮壓較治療前無(wú)明顯變化（P＞0.05）。利拉魯肽組體重、腰圍、體重指數(shù)、收縮壓均低于門(mén)冬胰島素組（P＜0.05或P＜0.01），兩組間舒張壓差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者糖代謝各項(xiàng)指標(biāo)的比較

治療24周末，與治療前比較，利拉魯肽組HbA1c、FBG及2hPBG均明顯下降，門(mén)冬胰島素組HbA1c、FBG及2hPBG也均明顯下降。組間比較，利拉魯肽組HbA1c與門(mén)冬胰島素組相當(dāng) （P＞0.05），利拉魯肽組ΔI30/ΔG30較門(mén)冬胰島素組增高（P＜0.01），利拉魯肽組胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）較門(mén)冬胰島素組降低（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組T2DM患者脂代謝指標(biāo)的比較

治療24周末，與治療前比較，利拉魯肽組TG下降（P＜0.01），TC、LDL-C、HDL-C均無(wú)明顯變化（P＞0.05）；門(mén)冬胰島素組TC、TG、LDL-C、HDL-C均無(wú)明顯變化（P＞0.05）。治療24周末，與門(mén)冬胰島素組比較，利拉魯肽組TG明顯降低（P＜0.05），TC、LDL-C、HDL-C組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者HbA1c達(dá)標(biāo)率及復(fù)合終點(diǎn)達(dá)標(biāo)率的比較

治療24周末，比較兩組HbA1C達(dá)標(biāo)率（HbA1c≤7%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但復(fù)合終點(diǎn)達(dá)標(biāo)率（HbA1c≤7%且無(wú)低血糖發(fā)生及無(wú)體重增加），利拉魯肽組明顯高于門(mén)冬胰島素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)的比較

治療過(guò)程中，兩組糖尿病患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。利拉魯肽組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但患者可耐受，多發(fā)生在第1～2周時(shí)間以?xún)?nèi)。兩組患者均無(wú)嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生，利拉魯肽組比門(mén)冬胰島素組輕度低血糖發(fā)生率低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。此外，兩組血常規(guī)、肝腎功能、淀粉酶、心電圖及甲狀腺彩超均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

2.6 兩組患者滿(mǎn)意度的比較

治療24周末，與門(mén)冬胰島素組比較，利拉魯肽組對(duì)體重控制、血糖控制、病情控制、治療效果及生活質(zhì)量的滿(mǎn)意度均明顯增高，僅對(duì)治療費(fèi)用滿(mǎn)意度較低（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

T2DM在發(fā)展中國(guó)家呈逐年上升趨勢(shì)，2013年IDF糖尿病地圖顯示中國(guó)已成為全球糖尿病人口數(shù)量最大國(guó)家，而且中國(guó)糖尿病的診斷率及治療達(dá)標(biāo)率均不容樂(lè)觀。T2DM的主要發(fā)病機(jī)制核心是漸進(jìn)性的胰島β細(xì)胞功能下降，隨著疾病的進(jìn)展，相當(dāng)比例的患者雖采用甘精胰島素聯(lián)合促泌劑和二甲雙胍兩種口服降糖藥治療仍不能達(dá)到良好控制血糖的目的，而必須加用餐時(shí)胰島素以彌補(bǔ)胰島β細(xì)胞功能缺陷，但口服降糖藥和外源性胰島素并不能有效遏制胰島β細(xì)胞功能的進(jìn)行性衰竭，而且還存在出現(xiàn)低血糖及體重增加等事件的風(fēng)險(xiǎn)，這是T2DM患者在長(zhǎng)期應(yīng)用口服降糖藥及胰島素治療的過(guò)程中面臨的不可逾越的極大困難。一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會(huì)抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來(lái)的益處。同時(shí)，體重的增加也增大了糖尿病患者發(fā)生心血管事件的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致患者對(duì)治療方案的滿(mǎn)意度差，不能堅(jiān)持與醫(yī)師合作共同管理血糖。所以近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外糖尿病防治指南從之前的強(qiáng)調(diào)療效轉(zhuǎn)變?yōu)楫?dāng)今以患者為中心、兼顧療效和安全性的理念。因此腸促胰島素類(lèi)藥物具有多靶點(diǎn)的作用機(jī)制，為臨床應(yīng)用帶來(lái)了希望，在指南中的推薦地位漸升。

胰高血糖素樣肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）是人體腸道L細(xì)胞因攝食刺激分泌的腸促胰素，具有多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)血糖的生理作用：作用胰島β細(xì)胞促進(jìn)胰島素分泌；作用胰島α抑制胰高血糖素分泌；減少肝糖輸出；增加外周組織對(duì)葡萄糖的利用；還可延緩胃排空、增加飽腹感、減少食物攝取而減輕體重[2-3]；在動(dòng)物模型及體外試驗(yàn)中，GLP-1還可以促進(jìn)β細(xì)胞的增殖和新生、抑制β細(xì)胞凋亡而增加β細(xì)胞的總量[2]。值得強(qiáng)調(diào)的是，GLP-1的降糖作用呈葡萄糖濃度依賴(lài)性，極大地減少餐后血糖的波動(dòng)和降低胰島素誘發(fā)的低血糖事件的發(fā)生[4]。但與正常人對(duì)比，當(dāng)糖尿病發(fā)生時(shí)，患者體內(nèi)GLP-1的表達(dá)水平明顯降低，且天然GLP-1易被二肽基肽酶-4（Dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）降解，半衰期特別短，只有2～3 min。利拉魯肽是一種人GLP-1類(lèi)似物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)是在天然GLP-1分子上將第34位的賴(lài)氨酸替換成精氨酸，第26位增加了一個(gè)16碳棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈而形成，與天然GLP-1有著97%的氨基酸序列一致性，從而既保留了天然GLP-1的功效又克服了其易降解的缺點(diǎn)，利拉魯肽藥代動(dòng)力學(xué)提示其半衰期可達(dá)13 h，臨床常規(guī)用法為每日皮下注射1次即能達(dá)到24 h血糖控制[5]。

已經(jīng)發(fā)表的全球多中心利拉魯肽三期系列臨床研究（LEAD 1～6）結(jié)果表明：與對(duì)照藥物比較，利拉魯肽對(duì)T2DM患者無(wú)論是單藥治療、聯(lián)合單種口服降糖藥、還是聯(lián)合兩種口服降糖藥均達(dá)到有效降低空腹血糖（1.1～1.6 mmol/L）、2hPBG（1.6～2.7 mmol/L）和HbA1c（1.0%～1.5%），顯著改善T2DM患者的β細(xì)胞功能，不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并使患者的體重平均減少2～3 kg、收縮壓下降2～6 mm Hg，改善患者的血脂譜、腦利鈉肽和高敏C反應(yīng)蛋白等心血管危險(xiǎn)因素[6-11]。文獻(xiàn)也比較利拉魯肽與其他GLP-1類(lèi)似物如艾塞那肽、利西那肽及阿必魯肽的作用特點(diǎn)[11-13]，但對(duì)于已采用基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合促泌劑和二甲雙胍兩種口服降糖藥治療HbA1c仍控制不佳的長(zhǎng)病程T2DM患者，文獻(xiàn)尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。

本研究設(shè)計(jì)為期24周，旨在比較加用每日1次人胰高血糖素樣肽1類(lèi)似物利拉魯肽與每日3次餐時(shí)胰島素類(lèi)似物門(mén)冬胰島素對(duì)已采用甘精胰島素聯(lián)合促泌劑和二甲雙胍兩種口服降糖藥治療HbA1c仍控制不佳的T2DM患者的臨床獲益及滿(mǎn)意度，特別是采用ΔI30/ΔG30指標(biāo)反映胰島β細(xì)胞早相分泌及對(duì)葡萄糖處置功能，采用HOMA-IR評(píng)價(jià)胰島素敏感性，采用HbA1c≤7%且無(wú)低血糖及體重增加的復(fù)合達(dá)標(biāo)率評(píng)價(jià)兼顧實(shí)現(xiàn)血糖良好控制和降低低血糖、體重增加發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的臨床獲益。復(fù)合終點(diǎn)是指在一個(gè)終點(diǎn)定義中納入多個(gè)相關(guān)終點(diǎn)，有利于對(duì)一系列重要的慢性疾病特征進(jìn)行綜合考量[14]。對(duì)于已采用甘精胰島素聯(lián)合促泌劑和二甲雙胍兩種口服降糖藥治療糖化血紅蛋白仍控制不佳的長(zhǎng)病程T2DM患者，采用HbA1c≤7%且無(wú)低血糖及體重增加的復(fù)合達(dá)標(biāo)率評(píng)價(jià)綜合臨床獲益具有實(shí)用價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示：治療24周末，利拉魯肽組HbA1c均值及達(dá)標(biāo)率與門(mén)冬胰島素組相當(dāng)（P＞0.05），但利拉魯肽組ΔI30/ΔG30較門(mén)冬胰島素組增高（P＜0.01），HOMA-IR較門(mén)冬胰島素組降低（P＜0.05），而且利拉魯肽組HbA1c≤7%且無(wú)低血糖及體重增加的復(fù)合達(dá)標(biāo)率顯著優(yōu)于門(mén)冬胰島素組（P＜0.05）。說(shuō)明對(duì)已采用甘精胰島素聯(lián)合促泌劑和二甲雙胍兩種口服降糖藥治療HbA1c仍控制不佳的T2DM患者加用每日1次的利拉魯肽相比于每日3次的門(mén)冬胰島素可以通過(guò)改善胰島素分泌功能、改善胰島素抵抗等多靶點(diǎn)作用機(jī)制，在實(shí)現(xiàn)良好血糖管理、平衡體重增加等風(fēng)險(xiǎn)具有與餐時(shí)胰島素不同的獨(dú)特的臨床獲益。本研究結(jié)果還顯示：治療24周末，與門(mén)冬胰島素組比較，利拉魯肽組患者對(duì)體重控制、血糖控制、病情控制、治療效果及生活質(zhì)量的滿(mǎn)意度均明顯增高（P＜0.05），但對(duì)治療費(fèi)用滿(mǎn)意度較低（P＜0.05）。說(shuō)明利拉魯肽價(jià)格雖貴，但在本研究中其臨床綜合應(yīng)用價(jià)值卻得到了患者的認(rèn)可，這與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的患者對(duì)利拉魯肽治療滿(mǎn)意度調(diào)查及使用評(píng)價(jià)結(jié)果一致[15]。

綜上所述，對(duì)已采用甘精胰島素聯(lián)合促泌劑和二甲雙胍兩種口服降糖藥治療HbA1c仍控制不佳的長(zhǎng)病程T2DM患者的管理是一場(chǎng)漫長(zhǎng)而艱難的旅程，加用每日1次的利拉魯肽較每日3次門(mén)冬胰島素可以一定程度更好地改善β細(xì)胞分泌功能及胰島素敏感性，實(shí)現(xiàn)有效控制血糖、減少體重增加及低血糖風(fēng)險(xiǎn)的治療方法，也得到了患者的認(rèn)可。本研究的不足之處是樣本量小，今后仍有待更大樣本量、甚至是多中心的臨床驗(yàn)證其應(yīng)用價(jià)值。

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Effect of Liraglutide on type 2 diabetes mellitus HbA1cinadequately controlled with three-agent combined treatment

CHEN Pin HUANG Qin▲
Changhai Hospital Affiliated to Second Military Medical University,Shanghai 200433,China

ObjectiveTo observe Liraglutide on type 2 diabetes mellitus HbA1cinadequately controlled with three-agent combined treatment.Methods From November 2011 to March 2013,in Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command,76 patients with type 2 diabetes mellitus,and using insulin glargine combined insulin secretagogues agent and metformin,course of treatment≥2 months,but HbA1cinadequately controlled(9.0%-12.0%).The patients keeped the original treatment,and bases on it,patients were given Liraglutide once/d (Liraglutide group,38 cases)and insulin aspart 3 times/d (insulin aspart group,38 cases),HbA1c,FBG,2hPBG,body weight,blood pressure,lipid and so on were arranged to measured before treatment and after 24 weeks treatment.Results After 24 weeks treatment,there were 37 patients in Liraglutide group,35 patients in insulin aspart group.The differences of the success rate of HbA1cand HbA1c≤7%between Liraglutide group and insulin aspart group[(7.0±0.6)%vs(6.2±1.2)%,(67.6%vs 65.7%),P＞0.05)], (ΔI30/ΔG30)in liraglutide group was significantly higher than that in insulin aspart group[(6.82±1.70)vs(4.96±1.20),P＜0.05].HOMA-IR in liraglutide group was significantly lower than that in insulin aspart group[(3.17±1.54)vs(4.58±1.79), P＜0.05].The composite endpoint subjects reaching percentage(HbA1c≤7%with no hypoglycemia and no weight gain) in Liraglutide group was significantly higher than that in Insulin aspart group(54.3%vs 35.1%,P＜0.05).The degree of satisfaction in Liraglutide group was significantly higher than that in insulin aspart group(P＜0.05).Conclusion Compared with insulin aspart，Liraglutide plays a good efficacy and degree of satisfaction in patients with type 2 diabetes mellitus and HbA1cinadequately controlled on insulin glargine combined insulin secretagogues agent and metformin.

Type 2 diabetes mellitus;Liraglutide;Insulin aspart;Efficacy;Degree of satisfaction

R587.1

A

1673-7210（2015）03（c）-0064-05

2014-12-20本文編輯：蘇 暢）

全軍醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究“十二五”計(jì)劃（編號(hào)CW SIIJ254）。

陳頻（1969.11-），女，副主任醫(yī)師，第二軍醫(yī)大學(xué)2012級(jí)內(nèi)分泌與代謝病專(zhuān)業(yè)在讀博士研究生；研究方向：糖尿病及其慢性血管并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制及臨床應(yīng)用。

▲通訊作者