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B調(diào)節(jié)細(xì)胞與自身免疫型1型糖尿病的關(guān)系

解麗然,劉煜*

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科,吉林 長春130041)

1型糖尿病(T1DM)分為2種亞型：自身免疫型(1A)和特發(fā)型(1B)。一直以來1A型糖尿病被認(rèn)為是一種T，B淋巴細(xì)胞共同介導(dǎo)的胰島β細(xì)胞選擇性破壞的自身免疫性疾病。B淋巴細(xì)胞通過分泌抗體、提呈抗原、產(chǎn)生細(xì)胞因子以及與其他淋巴細(xì)胞相互作用等途徑在1A型糖尿病的發(fā)生，發(fā)展中發(fā)揮重要作用。最近研究表明，自身免疫病小鼠的部分B淋巴細(xì)胞通過分泌白細(xì)胞介素10(IL-10)或其它細(xì)胞因子等對免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)有負(fù)向免疫調(diào)節(jié)作用，這部分B淋巴細(xì)胞被命名為調(diào)節(jié)性B淋巴細(xì)胞(Bregs)。目前有研究發(fā)現(xiàn)Bregs與糖尿病自身免疫性調(diào)節(jié)相關(guān)。Bregs的發(fā)現(xiàn)及作用機(jī)制的闡明，為IA型糖尿病發(fā)病機(jī)制及潛在治療手段提供線索。本文主要綜述了B淋巴細(xì)胞及Bregs與1A型糖尿病的關(guān)系。

1B淋巴細(xì)胞與1A型糖尿病

IA型糖尿病是一種主要由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的胰島β細(xì)胞破壞為主的自身免疫性疾病，是遺傳易感的個體在飲食、化學(xué)物質(zhì)及微生物感染等環(huán)境因素作用下觸發(fā)自身免疫反應(yīng)，引起自身抗原免疫耐受喪失、免疫調(diào)節(jié)失衡、胰島自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞克隆活化及Th1、Th2 細(xì)胞及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子失衡，啟動、維持和加速自身免疫性胰島炎，最終導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。B淋巴細(xì)胞參與1型糖尿病的發(fā)病機(jī)理首次是在NOD小鼠品系中發(fā)現(xiàn)的，通過誘導(dǎo)編碼Igμ鏈的基因突變[1]或者用抗IgM抗體治療在這類品系小鼠中表現(xiàn)出對1型糖尿病的保護(hù)作用[2]。B淋巴細(xì)胞在IA型糖尿病中的作用較為復(fù)雜，目前尚無定論。B淋巴細(xì)胞在1A型糖尿病的致病性作用

1.1產(chǎn)生自身抗體目前，自身抗體的檢測已經(jīng)成為預(yù)測及診斷T1DM的重要輔助手段。主要的T1DM自身抗體有胰島素自身抗體(IAA)，谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)，胰島細(xì)胞抗體(ICA)，鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體-8抗體(ZnT8A)蛋白以及酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)等。有研究發(fā)現(xiàn)自身抗體可通過潛在增強(qiáng)效應(yīng)性T細(xì)胞的作用來促進(jìn)胰島β細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)T1DM的發(fā)生[3]。2002年，Greeley等進(jìn)行的研究表明自身抗體從NOD鼠母親到后代的轉(zhuǎn)移可以顯著減少幼鼠自身免疫型糖尿病的發(fā)生[4]。在德國的一項(xiàng)研究中，對T1DM易感兒童疾病的發(fā)展進(jìn)行多年追蹤檢測，發(fā)現(xiàn)自身抗體從糖尿病母親轉(zhuǎn)移給后代實(shí)際上減少了后代患T1DM的風(fēng)險[5]。并且父親患糖尿病的后代比母親患糖尿病的后代更易發(fā)生T1DM[6]。自身抗體在T1DM中的致病機(jī)制比較復(fù)雜，目前尚未了解清楚。

1.2抗原加工呈遞作用：大多數(shù)研究表明，B淋巴細(xì)胞的致病作用主要是在于它們作為抗原呈遞細(xì)胞的能力[2]。B淋巴細(xì)胞表達(dá)抗原特異性受體(B cell receptors，BCR)，這賦予了B淋巴細(xì)胞高效率呈遞特異性抗原表位的能力。研究表明B細(xì)胞只表達(dá)有限種類免疫球蛋白的小鼠糖尿病的發(fā)病率減少[7]，而當(dāng)小鼠中大部分的B細(xì)胞表達(dá)抗胰島素BCR時，糖尿病發(fā)病率增加并且病情較重[8]。對CD4+T細(xì)胞來說 B細(xì)胞是高效率的抗原提呈細(xì)胞。B細(xì)胞表達(dá)的抗原特異性受體，可以使其高效的從特異性抗原提呈多肽，成倍的增加其抗原提呈的能力[9]。因此從這個方面來講，當(dāng)抗原總數(shù)比較少時B淋巴細(xì)胞可能是極其重要的抗原提呈細(xì)胞[10]，它主要通過呈遞自身抗原給T細(xì)胞來誘導(dǎo)炎性反應(yīng)。Yang M[11]等發(fā)現(xiàn)，表達(dá)成熟B淋巴細(xì)胞的大鼠可自發(fā)產(chǎn)生Th1細(xì)胞自身免疫，而缺乏成熟B淋巴細(xì)胞的大鼠則不發(fā)生Th1細(xì)胞的自身免疫。對初診T1DM患者進(jìn)行尸檢時發(fā)現(xiàn)其炎癥胰島內(nèi)除了有CD8+T細(xì)胞、CD68+巨噬細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞外還有B淋巴細(xì)胞的浸潤[12]。在對缺乏B淋巴細(xì)胞的NOD鼠研究中，不僅發(fā)現(xiàn)CD4+T細(xì)胞浸潤減少，同時也發(fā)現(xiàn)CD8+T細(xì)胞減少。這種現(xiàn)象是由于B淋巴細(xì)胞作用于CD4+T細(xì)胞進(jìn)而導(dǎo)致了CD8+T細(xì)胞的減少還是B淋巴細(xì)胞直接作用于CD8+T細(xì)胞使其減少仍然不確定。最近的研究表明在脾中發(fā)現(xiàn)的邊緣區(qū)B淋巴細(xì)胞(MZB)，包括CD21hiCD23loIgMhi，CD1dhiCD19hi在T1DM中可提呈胰島自身抗原，可能在啟動初始CD4+T細(xì)胞活化中有重要的作用[13]。除了在脾中預(yù)期位置，NOD小鼠的胰淋巴結(jié)和胰腺中也發(fā)現(xiàn)了MZB細(xì)胞。這些MZB細(xì)胞可以加工和提呈胰島素，有證據(jù)顯示它們可能是胰淋巴結(jié)中主要的自身抗原呈遞細(xì)胞[2]。

1.3分泌細(xì)胞因子：研究表明，B淋巴細(xì)胞的致病作用與細(xì)胞因子的產(chǎn)生相關(guān)。B淋巴細(xì)胞可以產(chǎn)生多種細(xì)胞因子并且按功能可分為不同的種類。促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生可以促進(jìn)持續(xù)的免疫反應(yīng)，活化的B淋巴細(xì)胞可以產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素6(IL-6)等促進(jìn)自身分化及增強(qiáng)免疫反應(yīng)。目前還有一些證據(jù)表明有部分B淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)亞群可以產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)和IL-10[14]，有研究表明IL-10有抑制自身免疫的作用。在膠原誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎(CIA)動物模型中證實(shí)B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的IL-10可以預(yù)防關(guān)節(jié)炎；類似的，B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的IL-10在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓膜炎(EAE)的恢復(fù)中起重要作用。最近的一個研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者體內(nèi)的B淋巴細(xì)胞當(dāng)被Toll樣受體(Toll-like receptors,TLR)激動劑刺激時可產(chǎn)生更多的促炎性細(xì)胞因子和更少的IL-10[15]。目前多數(shù)研究著眼于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及其在自身免疫病中的作用，然而，對B淋巴細(xì)胞亞群的研究及其在自身免疫病中潛在的治療能力逐步成為研究的熱點(diǎn)。

因此，B淋巴細(xì)胞在糖尿病中的作用復(fù)雜并且不同B淋巴細(xì)胞亞群分工不同。一方面，效應(yīng)性B淋巴細(xì)胞在自身免疫性糖尿病中的發(fā)病機(jī)理中起重要作用。而另一方面，調(diào)節(jié)性B淋巴細(xì)胞亞群可以反向調(diào)節(jié)，發(fā)揮免疫抑制作用。

2B調(diào)節(jié)細(xì)胞與T1DM

如上文所述，很多研究提出了B淋巴細(xì)胞是促進(jìn)β細(xì)胞損傷和破壞的致病因素。然而，對小鼠炎癥性腸病和膠原誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎模型的可重復(fù)性及深入的研究表明，并不是所有的B淋巴細(xì)胞都致病，一些B淋巴細(xì)胞亞群與傳統(tǒng)的B淋巴細(xì)胞的功能不同，可以作為免疫抑制細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，這些B淋巴細(xì)胞亞群即Bregs。

2.1　Bregs的來源與活化

B淋巴細(xì)胞分為B1細(xì)胞和B2細(xì)胞兩種亞群。B1細(xì)胞來源于肝臟，在胸膜、腹膜和腸粘膜組織中有較多表達(dá)。B1細(xì)胞可以分為B1a細(xì)胞(CD11b+CD5+)和B1b淋巴細(xì)胞(CD11b+CD5-)。B2細(xì)胞來源于骨髓，主要集中在次級淋巴器官。不成熟的B2細(xì)胞發(fā)育成過渡性的B淋巴細(xì)胞1型(CD24hiCD21-B220+)及2型(CD24hiCD21+B220+)，過渡性B淋巴細(xì)胞2型可以分化為脾臟和淋巴結(jié)中反復(fù)循環(huán)的成熟濾泡B淋巴細(xì)胞(FOB)和脾臟中無柄的的邊緣區(qū)B淋巴細(xì)胞(MZB)。在獲得性免疫介導(dǎo)的疾病中，F(xiàn)OB可以通過BCR與自身抗體和/或CD40/CD40L的相互作用分化形成“獲得型”Bregs；在炎癥性疾病中，MZB在脂多糖(LPS)和TLR激動劑的刺激下可以分化形成“固有型”Bregs。Mauri和他的同事們確定了人類外周血中存在可產(chǎn)生IL-10的未成熟B淋巴細(xì)胞亞群，有CD19+CD24hiCD38hi表型。Iwata近期的研究確定了在人類外周血中存在有免疫抑制作用的CD1d+CD5+IL-10+B淋巴細(xì)胞，但是它們存在的數(shù)量非常少[16]。Yanaba及同事的研究指出能分泌IL-10的B淋巴細(xì)胞亞群還包括CD1dhiCD5+CD19hi等表型[17]。這些通過產(chǎn)生IL-10來發(fā)揮免疫抑制作用的CD1dhiCD5+B淋巴細(xì)胞亞群被稱為B10細(xì)胞，B10細(xì)胞在Bregs中被研究的最為廣泛。

Bregs細(xì)胞主要源自脾臟過渡2型(T2-MZP)B淋巴細(xì)胞[18]。這些T2-MZP B細(xì)胞處于發(fā)展中的未成熟階段，在與外界環(huán)境相互作用之后激發(fā)自身反應(yīng)。TLRs識別病原體之后激活T2-MZP，分泌了第一波IL-10，炎癥反應(yīng)刺激自身反應(yīng)性T細(xì)胞激活，來自CD40，BCR，CD80，CD86的激活信號將Bregs細(xì)胞完全激活，進(jìn)而釋放大量的IL-10，刺激CD4+T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為FoxP3+/CD4+/CD25+Treg細(xì)胞[18]。最終，Bregs釋放入外周，表達(dá)不同的基因型[18]。

最近有研究表明小鼠和人類體內(nèi)Bregs的發(fā)展是相似的。B10前體細(xì)胞在與CD40配體相互作用后或者在LPS和CpG寡核苷酸的刺激下，可以發(fā)展為Bregs[19]。小鼠Bregs發(fā)展的另外一個關(guān)鍵因素是BCR的特異性和親和度，CD19敲除后導(dǎo)致BCR信號通路受損的小鼠Bregs的數(shù)量減少約70-80%，同時CD19高表達(dá)和CD40L信號通路增強(qiáng)的轉(zhuǎn)基因小鼠B10細(xì)胞數(shù)量是增加的[19]。并且CD22表達(dá)減少也導(dǎo)致了B10細(xì)胞數(shù)量的減少?；|(zhì)相互作用因子1(STM1)和2(STM2)是B10細(xì)胞產(chǎn)生IL-10的關(guān)鍵因素，Kalampokis的研究表明當(dāng)缺乏這兩種分子時即使在BCR刺激存在的情況下仍然導(dǎo)致了IL-10分泌的減少[19]。然而，CD1d，MHCⅠ類分子和MHCⅡ類分子對Bregs的發(fā)展卻不是必需的。T細(xì)胞缺乏小鼠與野生型小鼠相比Bregs的數(shù)量增加了5倍，這有可能是因?yàn)門細(xì)胞抑制了Bregs的成熟[19]。另外，在小鼠多發(fā)性硬化癥模型中研究發(fā)現(xiàn)B10細(xì)胞成熟為功能性IL-10分泌效應(yīng)細(xì)胞從而抑制體內(nèi)的自身免疫病需要IL-21和CD40依賴的T細(xì)胞同源交互反應(yīng)[20]。B10前體細(xì)胞與TLR4或TLR9的相互作用可以促進(jìn)IL-10的分泌。和T細(xì)胞一樣，MyD88因子與Bregs的發(fā)展相關(guān)但并不重要，但是它在誘導(dǎo)Bregs產(chǎn)生大量IL-10細(xì)胞因子的過程中起了關(guān)鍵作用[19]。

2.2　Bregs的作用及機(jī)制

調(diào)節(jié)性B淋巴細(xì)胞可以通過分泌細(xì)胞因子來發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，主要有IL-10和TGF-β1。IL-10可以直接作用于T細(xì)胞，不依賴于其對抗原呈遞細(xì)胞(APC)的抑制，IL-10抑制CD4+T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子合成，抑制Th1細(xì)胞的分化，還可以抑制Th2細(xì)胞產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子，減少炎癥因子的釋放，減輕炎癥反應(yīng)[21]。IL-10作為免疫抑制因子可以減少細(xì)胞表面MHCⅡ類分子的表達(dá)，下調(diào)腫瘤壞死因子從而抑制免疫應(yīng)答[22]。TGF-β1作為目前已知最強(qiáng)的一種免疫抑制因子，可以對多種免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子的產(chǎn)生起到抑制作用[23]。把體外LPS刺激活化形成的產(chǎn)生TGF-β1的B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移到NOD鼠體內(nèi)，可誘導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞凋亡，抑制糖尿病的發(fā)展[24]。但是產(chǎn)生TGF-β1的Bregs在體內(nèi)可能不進(jìn)一步擴(kuò)增。

Bregs還可以通過與其他細(xì)胞的直接作用來發(fā)揮其調(diào)控機(jī)制。如，有關(guān)于炎癥性腸病的研究表明，活化的Bregs可以通過CD40和B7與活化的T細(xì)胞上的CD40L和CD28結(jié)合，抑制Th2細(xì)胞分化，減輕疾病的嚴(yán)重程度[25]。能與Bregs相互作用的細(xì)胞主要有抗原特異性自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞及T調(diào)節(jié)細(xì)胞(Treg)等[25]。在對T細(xì)胞的調(diào)節(jié)中，Bregs一方面可以誘導(dǎo)激活Treg，另一方面還可以抑制自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞的活化和Th細(xì)胞的分化。此外，Bregs還可以抑制其他細(xì)胞如APC、NKT淋巴細(xì)胞活性，并表達(dá)凋亡配體，介導(dǎo)自身反應(yīng)性B、T細(xì)胞的凋亡等[26]。

2.3　Bregs與T1DM

有研究證明將NOD小鼠B淋巴細(xì)胞在體外用交聯(lián)抗-IgM抗體激活后，在疾病的早期階段注射回NOD鼠體內(nèi)可以阻礙和抑制T1DM的發(fā)展[27]，但給小鼠輸注活化的NOD-IL-10-/-B細(xì)胞則不能減少1型糖尿病的發(fā)生和胰島炎，所以B淋巴細(xì)胞需要通過分泌IL-10對T1DM起預(yù)防作用。體外用脂多糖刺激后的B淋巴細(xì)胞可上調(diào)Fas配體及分泌TGF-β1來抑制免疫[24]。最近，有研究表明在體外和體內(nèi)T1DM抑制性樹突狀細(xì)胞可以直接刺激這些在NOD和C57BL/6小鼠體內(nèi)新型Bregs的增殖，機(jī)制為Bregs上的CD40與樹突狀細(xì)胞上的CD40L結(jié)合(N.Giannoukakis,M.Trucco)。樹突狀細(xì)胞的產(chǎn)物IL-12p40，可以通過增強(qiáng)免疫抑制性環(huán)境來增強(qiáng)Bregs的功能。研究表明TLR信號可以維持樹突狀細(xì)胞的免疫抑制活性，Giannoukakis等推測TLR信號可以促進(jìn)CD40L和CD22配體在樹突狀細(xì)胞的高水平表達(dá)，并通過研究觀察到其潛在的機(jī)制是樹突狀細(xì)胞可以直接增強(qiáng)Bregs的頻率[28]。這些結(jié)果提示，樹突狀細(xì)胞對Bregs的作用可能會間接降低人類患T1DM的風(fēng)險。綜上所述，Bregs有可能是1型糖尿病診斷及治療的新靶點(diǎn)。通過對Bregs表型和功能方面進(jìn)展的了解，以及對它們個體發(fā)育、與其他細(xì)胞種群之間的應(yīng)答及相互作用的研究，我們認(rèn)為對Bregs免疫抑制功能的探索會促進(jìn)炎癥反應(yīng)和自身免疫性疾病尤其是T1DM的靶向療法的發(fā)展，從而尋找新的更安全更有效地生物療法和細(xì)胞療法。

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(收稿日期：2014-07-22)

作者簡介：解麗然，女，吉林大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科碩士研究生；劉煜，女，教授，吉林大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科主任，指導(dǎo)教師，本文通訊聯(lián)系人。

文章編號：1007-4287(2015)07-1240-04

*通訊作者