姚蜿貞 路明

●指南解讀

2015年新版GOLD指南要點(diǎn)解讀

姚蜿貞 路明

1998年，在美國國立心臟、肺和血液學(xué)研究所（NHLBI）、美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）和世界衛(wèi)生組織（WHO）的協(xié)作下，全球慢性阻塞性肺病防治倡議（GOLD）開始啟動(dòng)實(shí)施，并于2001年發(fā)表了第一份報(bào)告，即慢性阻塞性肺?。–OPD）診斷、治療和預(yù)防全球策略。10余年來，GOLD科學(xué)委員會(huì)通過檢索和篩選有影響力的文獻(xiàn)和研究結(jié)果，對(duì)GOLD報(bào)告不斷更新。自2014年1月至12月新檢索出的312篇研究中，31篇被認(rèn)為對(duì)2015年1月中旬的GOLD報(bào)告更新產(chǎn)生影響?；谶@些最新研究，2015年新版GOLD報(bào)告只是在原基礎(chǔ)上對(duì)某些內(nèi)容進(jìn)行了修改和增加，而COPD的定義、病情評(píng)估、穩(wěn)定期及加重期的治療則與2014年版報(bào)告無原則上的區(qū)別。

1 哮喘-COPD重疊綜合征以全文形式再次發(fā)布

2014年，GOLD和全球哮喘防治倡議（GINA）科學(xué)委員會(huì)共同商定并正式提出“哮喘-COPD重疊綜合征（ACOS）”的名稱，在2014年版GOLD報(bào)告中僅有簡(jiǎn)要的背景摘要，在2014年版GINA報(bào)告中正式全文發(fā)表。

此次2015年新版GOLD報(bào)告專門設(shè)附錄以全文形式介紹了ACOS，包括定義、臨床特征描述、臨床上如何分步確定ACOS（五步法）等。但與2014年版的GINA報(bào)告中的ACOS部分相比，并未做任何修訂和更新。

ACOS以持續(xù)性氣流受限為特征，通常既有哮喘又有COPD的癥狀特點(diǎn)。當(dāng)患者所具有的哮喘和COPD的癥狀特點(diǎn)數(shù)量相似時(shí)，就應(yīng)考慮ACOS的診斷。此外，如果其吸入支氣管擴(kuò)張劑后1秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）＜0.7，同時(shí)伴有可逆性或顯著可逆性氣流受限，即符合ACOS診斷。

ACOS的提出具有臨床實(shí)際意義，當(dāng)患者同時(shí)具有哮喘和COPD特點(diǎn)時(shí)，至少專家共識(shí)能提供一個(gè)可被臨床醫(yī)生接受的疾病名稱。而且此類患者病情重、肺功能下降快、預(yù)后差、醫(yī)療資源消耗更多，在臨床上應(yīng)引起高度重視。

但ACOS仍然存在很多問題有待解決。①由于此前所有的哮喘和COPD臨床試驗(yàn)中，ACOS患者都是盡量被排除在外的，所以目前對(duì)ACOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不完全統(tǒng)一。因此，ACOS章節(jié)的制訂大多基于專家共識(shí)，而不是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。②ACOS是在哮喘和COPD各自定義的基礎(chǔ)上提出的一種對(duì)臨床特征的描述，而非正式的定義。ACOS是哮喘和COPD的合并存在，還是慢性氣流受限疾病中的一個(gè)特殊亞型，指南并未提及。③ACOS患者的病情評(píng)估是遵照COPD病情評(píng)估體系（ABCD分組）還是哮喘病程監(jiān)測(cè)體系，治療策略是按照ABCD分組結(jié)果選擇還是按照哮喘的3個(gè)環(huán)節(jié)、5個(gè)階段進(jìn)行治療，這些目前還尚不清楚。④從2014年1月GOLD正式提出ACOS至今已一年時(shí)間，但其對(duì)于ACOS并未做任何修訂和更新，這令人略感失望，但同時(shí)也說明有很多問題還需假以時(shí)日，進(jìn)行進(jìn)一步的深入研究。

2 吸入糖皮質(zhì)激素的使用及撤除

目前臨床不主張對(duì)COPD患者采用單獨(dú)吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）治療，多與長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑如β受體激動(dòng)劑聯(lián)合使用。依照GOLD報(bào)告，在FEV1＜60%預(yù)計(jì)值的COPD患者中，ICS能改善癥狀，提高生活質(zhì)量，減少急性加重頻率（A類證據(jù)），目前推薦C級(jí)和D級(jí)患者使用。

由于吸入激素存在一定副作用，尤其是近年來報(bào)道ICS可導(dǎo)致肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，且在2014年版GOLD報(bào)告中提到，部分患者突然停用ICS可能導(dǎo)致COPD急性加重。因此，2015年新版GOLD報(bào)告中新增加引用一篇發(fā)表于2014年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的文獻(xiàn)（WISDOM研究）：重度以上穩(wěn)定期COPD患者分別接受噻托溴銨、沙美特羅和氟替卡松（1 000μg/d）三藥聯(lián)合吸入治療6周后，在12周內(nèi)逐漸停用氟替卡松，雖然肺功能明顯下降（FEV1谷值在18周時(shí)下降38ml，在52周時(shí)下降43ml），但并不增加急性加重風(fēng)險(xiǎn)。

該研究結(jié)果為臨床穩(wěn)定期重度以上COPD患者能否從三聯(lián)治療減為二聯(lián)治療提供了證據(jù)支持。但此研究中，患者停用ICS后還有沙美特羅和噻托溴銨雙重支氣管擴(kuò)張劑做后盾，而以往的ICS撤除研究中，停用ICS后患者只剩一種長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑做保護(hù)。這也再次說明COPD藥物治療的基石依然是支氣管擴(kuò)張劑，這在2015年版GOLD報(bào)告中也再次被強(qiáng)調(diào)。此外，逐步撤除ICS后，畢竟肺功能出現(xiàn)一定程度下降，F(xiàn)EV1降低（38～43ml）對(duì)于長(zhǎng)期預(yù)后有無顯著影響尚不明確。

因此，對(duì)于吸入激素治療有顧慮或出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)的患者，可考慮在3～4個(gè)月內(nèi)逐步停用ICS，但需同時(shí)應(yīng)用兩種長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑。而在COPD治療中如何均衡保留與撤除吸入激素的利弊，還需綜合考慮、仔細(xì)斟酌。

3 逐漸邁入GOLD殿堂的中國COPD循證醫(yī)學(xué)研究

氧化應(yīng)激和黏液高分泌在COPD的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。乙酰半胱氨酸（NAC）是一種已知的有效黏液溶解劑，可降低痰液黏度和彈性，改善黏液纖毛清除功能并調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，還具有直接和間接抗氧化特性。2015年的新版GOLD報(bào)告中新增加引用了一篇發(fā)表于2014年《柳葉刀·呼吸病學(xué)》的文獻(xiàn)，明確提出對(duì)于GOLD2級(jí)的COPD患者，大劑量N-NAC（1 200mg/d）可以明顯降低COPD急性加重頻率。

這項(xiàng)研究是迄今為止NAC長(zhǎng)期應(yīng)用于COPD的最大的前瞻性、分層-隨機(jī)化、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)，簡(jiǎn)稱PANTHEON研究，由我國鐘南山院士牽頭，34家中國醫(yī)院參與，共入選了1 006例中重度COPD患者。這也是繼羧甲司坦的PEACE研究之后，我國臨床試驗(yàn)再次作為循證醫(yī)學(xué)證據(jù)被GOLD報(bào)告引用，顯示出我國臨床試驗(yàn)研究的日益進(jìn)步。

4 COPD穩(wěn)定期的其他治療

4.1 維生素D 維生素D原本是人們與佝僂癥抗?fàn)幍陌l(fā)現(xiàn)，而近年來越來越多的證據(jù)表明，低水平的維生素D和腫瘤、糖尿病、心臟病以及呼吸系統(tǒng)疾病中的肺結(jié)核、吸煙相關(guān)肺損害、兒童呼吸道感染密切相關(guān)。

很多COPD患者確實(shí)存在血清25-羥維生素D水平降低。勒烏克（Lehouck A）等的研究顯示，中度至極重度COPD患者每4周補(bǔ)充10萬IU維生素D，維持1年，對(duì)患者首次急性加重的時(shí)間、急性加重頻率、肺功能、生活質(zhì)量、死亡率均無顯著影響。2015年新版GOLD報(bào)告明確提出，目前尚無證據(jù)顯示補(bǔ)充維生素D會(huì)對(duì)COPD急性加重產(chǎn)生影響。

但該研究中30例血清25-羥維生素D水平嚴(yán)重降低（≤10ng/ml）的患者在補(bǔ)充維生素D后，COPD急性加重率明顯下降?？墒且蚱洳皇嵌嘀行难芯浚瑯颖玖坎粔虼螅?82例），今后還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并進(jìn)行亞組分析，可能會(huì)帶來陽性發(fā)現(xiàn)。

4.2 他汀類降脂藥 他汀類藥物獨(dú)立于其降脂作用之外的多效性，如抗炎、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡和改善血管內(nèi)皮功能等效應(yīng)，近年來正日益受到重視。

一項(xiàng)大規(guī)模（納入885例）、多中心（45個(gè)）、前瞻性、隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究（（STATCOPE研究）顯示，辛伐他?。?0mg/d）口服12～36月雖可使COPD患者低密度脂蛋白和總膽固醇水平明顯下降，但對(duì)急性加重頻率無影響（P=0.54）。這一陰性結(jié)果也被明確寫入2015年新版GOLD報(bào)告中。

4.3 西地那非 2015年新版GOLD報(bào)告新增一項(xiàng)有關(guān)西地那非的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究：對(duì)于COPD合并肺動(dòng)脈高壓的患者，西地那非（20mg，3次/天）聯(lián)合康復(fù)治療3個(gè)月對(duì)患者活動(dòng)耐量無顯著影響。

4.4 無創(chuàng)機(jī)械通氣 對(duì)于COPD并發(fā)慢性高碳酸血癥的患者，有時(shí)臨床醫(yī)生可能會(huì)推薦長(zhǎng)期家庭無創(chuàng)通氣。

鑒于2014年發(fā)表的兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究在健康狀況和生存率方面得出不一致的結(jié)果，2015年新版GOLD報(bào)告指出，目前的證據(jù)尚不足以對(duì)此項(xiàng)治療制定推薦意見。

4.5 COPD急性加重（AECOPD） AECOPD是COPD病程的重要組成部分，2015年新版GOLD報(bào)告中新增加了對(duì)AECOPD的危害以及影響因素的描述：因AECOPD導(dǎo)致住院的患者長(zhǎng)期預(yù)后不佳，5年內(nèi)死亡率約50%。導(dǎo)致預(yù)后差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括高齡、低體質(zhì)指數(shù)（BMI）、有合并癥（如心血管疾病或肺癌）、既往因AECOPD住院史、AECOPD嚴(yán)重程度以及出院后仍需長(zhǎng)期氧療等。呼吸道癥狀重、生活質(zhì)量差、肺功能差、活動(dòng)耐量低、CT顯示肺組織密度低和支氣管管壁厚也是影響AECOPD后遠(yuǎn)期生存率的危險(xiǎn)因素。

5 COPD與合并癥

5.1 合并癥之胃食管反流病 2015年新版GOLD報(bào)告第六章節(jié)“COPD與合并癥”的代謝綜合征部分，新增加了COPD與胃食管反流?。℅ERD）的相關(guān)內(nèi)容：GERD是COPD急性加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致COPD患者生活質(zhì)量下降。GERD可能會(huì)對(duì)肺造成影響，但具體機(jī)制尚不清楚，應(yīng)不僅是單純胃內(nèi)酸性物質(zhì)反流所致。質(zhì)子泵抑制劑（PPI）是治療GERD的常用藥物，但對(duì)于合并COPD的GERD，還需進(jìn)一步研究來確定最有效的治療。

來自COPDGene的一項(xiàng)橫斷面研究顯示，29%的COPD患者合并有GERD，女性占多數(shù)（50.9%）。與無GERD的患者相比，合并GERD的COPD患者更多地伴有慢性支氣管炎癥狀和既往心血管事件，且呼吸困難程度更加嚴(yán)重[改良后英國醫(yī)學(xué)委員會(huì)呼吸困難量表（mMRC）評(píng)分2.2對(duì)1.8]，生活質(zhì)量更差[圣喬治呼吸問卷（SGRQ）評(píng)分41.8對(duì)34.9]。多變量模型分析顯示，GERD與COPD患者較差的生活質(zhì)量、既往頻繁的急性加重相關(guān)。同時(shí)，對(duì)患者隨訪2年后發(fā)現(xiàn)，即使患者使用了PPI藥物，GERD也與遠(yuǎn)期頻繁的COPD急性加重相關(guān)。

眾所周知，GERD可誘發(fā)或加重哮喘，而GERD與COPD的關(guān)系并沒有受到臨床的重視，以后還需進(jìn)一步研究。

5.2 合并癥之認(rèn)知功能受損 2015年新版GOLD報(bào)告在第六章節(jié)“COPD與合并癥”的末尾，新增加了COPD與認(rèn)知功能受損的相關(guān)內(nèi)容：認(rèn)知功能受損是COPD的特征之一，COPD患者出現(xiàn)輕度認(rèn)知功能受損的風(fēng)險(xiǎn)增高。目前對(duì)這一部分患者的治療獲益尚無研究證據(jù)，但當(dāng)伴有原發(fā)性癡呆時(shí)，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)評(píng)估和治療。

總之，2015年新版GOLD報(bào)告的主要更新內(nèi)容如上所述，使得我們對(duì)COPD的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步提高，很多我們關(guān)注的話題在未來還需更多的臨床研究去深入探討。

（轉(zhuǎn)載自《中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》2015年2月12日第41卷7期總第1440期A4-A5版）

100191 北京大學(xué)第三醫(yī)院呼吸科