王擁軍

最新一期《三聯(lián)生活周刊》發(fā)表了一篇文章“我是歌手：一場皆大歡喜的真人秀”（圖1）。推薦的評語是“圍繞著‘我是歌手’的懸念、情緒和話題，我們就像追逐自己尾巴的小動物，在自我表達的喜悅和認同里，樂此不?！?。幸運，在過去的4個月里，我也是“追逐自己尾巴的小動物”的成員，按時等著這檔節(jié)目的開播。

圖1 2015年4月首期《三聯(lián)生活周刊》

節(jié)目完美收官了，冠軍得主意料之中。但是作為這檔節(jié)目的粉絲，我關(guān)心的似乎并不是最終群星競技的結(jié)果。有專家評論說“我是歌手”（圖2）就是一部連續(xù)劇，以“誰會來”和“誰會贏”為懸念，充分展示節(jié)目參與者的真情實感。統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，90 min的“我是歌手”節(jié)目里歌唱部分沒有超過35 min，主持和觀眾鏡頭加在一起10 min，余下的45 min全部是紀實的真人秀節(jié)目。或許節(jié)目的制作者創(chuàng)作之初就沒有把“我是歌手”當(dāng)作一檔完全的音樂節(jié)目來做。

圖2 音樂真人秀“我是歌手”

不得不說這是一個充斥著各種新概念的時代，“音樂真人秀”“科學(xué)真人秀”等，娛樂著我們業(yè)余生活的同時，也讓電視節(jié)目內(nèi)容提供者和享受者的我們看待電視節(jié)目的視角發(fā)生了改變。

圖3 科學(xué)真人秀“最強大腦”

去年底，我曾經(jīng)參加了一個電視業(yè)內(nèi)的沙龍，主題是4K技術(shù)。那是我第一次在碩大的屏幕上看到4K的影像，多少也彌補了我至今沒有在電影院看過4K電影的遺憾。那是一段關(guān)于動物題材的紀錄片。屏幕上奔跑的動物毛發(fā)絲絲可見，仿佛有著3D的立體效果，讓人不免有伸手去觸摸的沖動。而這樣的影像效果已經(jīng)超越了人眼自然觀察世界的清晰度。據(jù)說12K的成機已經(jīng)在Sony公司的演示廳里向參觀者展示了。

真的難以想象，技術(shù)的進步還會帶給我們怎樣不可思議的視覺體驗！看見，對于人類似乎已經(jīng)不是問題；看清，似乎也在不斷突破極限；好像我們對這個世界的認識可以無所顧忌。但是，我們還會常常感慨很多風(fēng)景、很多事情我們看見了，卻看不懂，如同“上帝在我眼前遮住了簾，忘了掀開”。

這好像是一個哲學(xué)問題，因為它關(guān)乎方法論，是看待現(xiàn)象的視角與方式。就像作為“我是歌手”的創(chuàng)作者，如果僅僅從音樂節(jié)目的角度去創(chuàng)意，它就僅僅是一檔音樂節(jié)目，不會有今天如此這般的沖擊力；而“最強大腦”的創(chuàng)作者，如果僅僅看到了科學(xué)類節(jié)目的小眾性、局限性，而沒有關(guān)注到科學(xué)類節(jié)目在受眾中的潛在需求，“最強大腦”可能也早就胎死腹中。

娛樂節(jié)目如此，科學(xué)研究也是如此。同樣的問題、同樣的手段，用不同角度的設(shè)計，可能會產(chǎn)生完全不同的結(jié)局。在過去的幾年間，有關(guān)急性缺血性卒中的血管內(nèi)治療正經(jīng)歷著這樣一場戲劇性的變化，其背后的方法學(xué)問題值得深思。

2013年，有關(guān)急性缺血性卒中介入治療發(fā)表了4項大型臨床試驗（圖4）：使用機械取栓治療卒中試驗（Mechanical Retrieval and Recanalization of Stroke Clots Using Embolectomy，MR RESCUE）[1]、卒中介入治療Ⅲ（Interventional Management of StrokeⅢ，IMSⅢ）[2]、急性缺血性卒中使用t-PA聯(lián)合依替巴肽溶栓治療增強方案（Combined Approach to Lysis Utilizing Eptifibatide and rt-PA in Acute Ischemic Stroke-Enhanced Regimen，CLEAR-ER）[3]和急性缺血性卒中局部和系統(tǒng)溶栓比較試驗（Local versus Systemic Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke，SYNTHESIS Expansion）[4]。無一例外，4項試驗得出相同的結(jié)論：對于急性缺血性卒中，動脈治療沒有給患者帶來任何好的結(jié)局，急性期動脈內(nèi)治療無效。動脈治療像是遭遇了一場滑鐵盧戰(zhàn)爭，失敗似乎是血管內(nèi)治療的宿命。

僅僅2年之后，急性期血管內(nèi)治療就像是沖出了陰霾，天空突然變得晴朗，4項新的臨床試驗

圖4 2013年公布的4項急性期血管內(nèi)治療的臨床試驗注：MR RESCUE：使用機械取栓治療卒中試驗；IMSⅢ：卒中介入治療Ⅲ；CLEAR-ER：急性缺血性卒中使用t-PA聯(lián)合依替巴肽溶栓治療增強方案；SYNTHESIS Expansion：急性缺血性卒中局部和系統(tǒng)溶栓比較試驗

（圖5）把血管內(nèi)治療從低谷拋向巔峰。

圖5 2015年公布的4項急性期缺血性卒中血管內(nèi)治療的臨床試驗注：MR CLEAN：血管內(nèi)治療急性缺血性卒中的多中心隨機臨床試驗；ESCAPE：最小化CT血管再通時間；EXTENDIA：動脈內(nèi)治療延長急性神經(jīng)功能缺損溶栓時間；SWIFTPRIME：SolitaireTM血管內(nèi)機械取栓作為急性缺血性卒中血管內(nèi)主要治療

2015年2月11日在美國音樂之城的納什維爾召開的一年一度的國際卒中大會上，4項血管內(nèi)治療的臨床試驗同時發(fā)布，就像音樂之城重又奏響的音樂四重奏，美妙的旋律讓無數(shù)從事急性期治療的專家們陶醉。不知多少人能夠聽懂旋律背后的故事？

以2g氧化鎂和含2ng的錸標(biāo)準溶液為試驗對象，按實驗方法分別加入0、20、30、40、60、80mg氫氧化鈉進行試驗，結(jié)果見圖1。由圖1可見，當(dāng)氫氧化鈉用量為40～80mg時，錸的回收率均在90%以上。為減小陽離子交換樹脂分離負荷，需盡量減少鈉離子加入量，因此實驗選擇氫氧化鈉用量為40mg。

血管內(nèi)治療急性缺血性卒中的多中心隨機臨床試驗（Multicenter Randomized Clinical Trials of Endovascular Treatment of Acute Ischemic Stroke in the Netherlands，MR CLEAN）[5]是荷蘭鹿特丹大學(xué)中心醫(yī)院Dippel教授牽頭的一項多中心、前瞻性、隨機、開放性、盲法評估終點的臨床試驗（圖6），在荷蘭16家中心共納入500例發(fā)病6 h內(nèi)的急性缺血性卒中患者。納入標(biāo)準包括：顱內(nèi)前循環(huán)近端血管閉塞［經(jīng)計算機斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）/磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）/數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）］；明確的急性缺血性卒中；發(fā)病6 h內(nèi)；年齡≥18歲；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分≥2分。治療組采用動脈內(nèi)治療（動脈內(nèi)溶栓、機械治療，或兩者都用）聯(lián)合常規(guī)治療（包括靜脈t-PA），對照組只采用常規(guī)治療。主要終點事件為90 d的改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分。

圖6 MR CLEAN的主要研究者Dippel和他的團隊注：MR CLEAN：血管內(nèi)治療急性缺血性卒中的多中心隨機臨床試驗

89%患者在隨機化前接受靜脈t-PA治療；動脈內(nèi)治療組的233例患者中有190例（82%）使用可回收支架。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，動脈內(nèi)治療組90 d的mRS評分顯著優(yōu)于對照組，經(jīng)調(diào)整的總體比值比（odds ratio，OR）為1.67；動脈內(nèi)治療組90 d功能獨立（mRS 0～2）的患者比例顯著高于對照組，兩組絕對差值高達13.5%（32.6% vs 19.1%），血管內(nèi)治療增加良好預(yù)后率（mRS 0～2）從1/5提高到1/3。研究同時發(fā)現(xiàn)，癥狀發(fā)作至再灌注時間、與治療效果間呈強相關(guān)性。癥狀發(fā)作至再灌注2 h，治療組與對照組的90 d良好預(yù)后的絕對風(fēng)險差值為33%，而癥狀發(fā)作至再灌注時間6 h，絕對差值降低為6.5%，治療每延誤1 h，療效降低7%。MR CLEAN研究提示，對于前循環(huán)近端顱內(nèi)動脈閉塞的急性缺血性卒中患者，在發(fā)病6 h內(nèi)動脈治療是安全有效的[5]。最小化CT血管再通時間（Emphasis on minimizing CT to recanalization times，ESCAPE）試驗[6]是加拿大Galgary大學(xué)Hill（圖7）牽頭的一項多中心、前瞻性、隨機、開放性、盲法評估終點的臨床研究，參加研究的22家中心分別來自加拿大、美國、韓國等，共計316例急性缺血性卒中患者。納入標(biāo)準包括急性缺血性卒中（NIHSS＞5分）發(fā)病12 h內(nèi)，無年齡上限，病前神經(jīng)功能良好，影像學(xué)標(biāo)準基于計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、CTA（多時相優(yōu)先）：ASPECTS＞5（除外大梗死核心）、前循環(huán)近端血管閉塞、側(cè)支循環(huán)良好。比較血管內(nèi)治療聯(lián)合標(biāo)準治療和標(biāo)準治療，發(fā)病4.5 h內(nèi)的患者均接受t-PA治療。血管內(nèi)治療推薦可回收支架，目標(biāo)CT至動脈穿刺時間為60 min；CT至首次血管再通時間為90 min。主要終點事件為90 d的mRS評分。

圖7 ESCAPE試驗主要研究者加拿大Galgary大學(xué)的Hill注：ESCAPE：最小化CT血管再通時間

因中期分析證實顯著獲益，而提前中止研究。主要終點是對mRS評分變化的分析——支持血管內(nèi)治療方法（OR為2.6）；血管內(nèi)治療組達到功能獨立（90 d的mRS 0～2）的患者高達53%，明顯高于對照組。90 d死亡率干預(yù)組顯著低于對照組（10.4% vs 19%，P=0.04）。癥狀性顱內(nèi)出血兩組差異無顯著性（P=0.75）。ESCAPE研究提示，對于近段血管閉塞的急性缺血性卒中患者，如果梗死核心灶小伴良好側(cè)支循環(huán)，快速血管內(nèi)治療可以改善功能預(yù)后，降低死亡率[6]。

動脈內(nèi)治療延長急性神經(jīng)功能缺損溶栓時間（EXtending the time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial therapy，EXTEND-IA）[7]是澳大利亞皇家墨爾本醫(yī)院Campbell（圖8）牽頭的一項基于CT灌注成像篩選患者的血管內(nèi)治療研究，同樣采用多中心、前瞻性、隨機、開放性、盲法評估終點?；颊邅碜园拇罄麃喖靶挛魈m的10家中心，共70例患者（計劃納入100例，因獲益而早期中止）。納入標(biāo)準：可以在發(fā)病4.5 h內(nèi)接受t-PA治療，無年齡上限，無NIHSS限制，病前mRS 0～1分，影像學(xué)“雙重標(biāo)準”，即頸內(nèi)動脈或MCA M1/M2閉塞（CTA），梗死核心＜70 ml且存在可挽救的腦組織（CT灌注成像）。治療組血管內(nèi)治療（溶栓后采用Solitaire FR取栓支架）聯(lián)合靜脈t-PA，對照組只給予靜脈t-PA。主要終點事件為24 h再灌注和3 d時NIHSS評分下降≥8分或得分為0或1分。

圖8 EXTEND-IA主要研究者澳大利亞皇家墨爾本醫(yī)院的Campbell注：EXTEND-IA：動脈內(nèi)治療延長急性神經(jīng)功能缺損溶栓時間

結(jié)果發(fā)現(xiàn)[8]，血管內(nèi)治療組顯著提高再灌注率和改善早期神經(jīng)功能，干預(yù)組24 h再灌注率顯著高于對照組（中位數(shù)100% vs 37%，P＜0.001）；干預(yù)組早期神經(jīng)功能改善顯著優(yōu)于對照組（80%vs 37%，P=0.002）。血管內(nèi)治療顯著改善功能預(yù)后，安全性良好，90 d功能獨立（mRS 0～2）的患者比例：干預(yù)組71% vs 對照組40%，P=0.01。兩組死亡和癥狀性顱內(nèi)出血差異無顯著性。EXTEND-IA研究提示，對于近段動脈閉塞并且在CT灌注影像上有可挽救組織的患者，與單獨t-PA治療相比，應(yīng)用Solitaire FR早期取栓可以改善再灌注、早期神經(jīng)功能惡化和功能預(yù)后。

SolitaireTM血管內(nèi)機械取栓作為急性缺血性卒中血管內(nèi)主要治療（SolitaireTMwith the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke，SWIFT PRIME）[9]是美國加州大學(xué)洛杉磯分校Saver教授（圖9）牽頭的另一項血管內(nèi)治療臨床試驗。試驗設(shè)計為多中心、前瞻性、隨機、開放性、盲法評估終點，納入美國與歐洲的39家中心的共196例患者（因中期分析有效而提前中止）。納入標(biāo)準包括：年齡18～80歲，卒中前mRS評分≤1分，NIHSS評分8～29分，發(fā)病4.5 h內(nèi)接受靜脈t-PA，CTA或MRA證實大血管閉塞（顱內(nèi)段頸內(nèi)動脈，大腦中動脈M1段或頸動脈終末端），排除ASPECTS＜6、CT低密度灶或MRI高信號病灶＞大腦中動脈分布區(qū)1/3面積等，發(fā)病6 h內(nèi)且獲得影像后90 min內(nèi)進行動脈穿刺。治療組采用Solitaire FR動脈取栓聯(lián)合靜脈t-PA治療，對照組只給予靜脈t-PA治療。主要終點事件為90 d的mRS評分。

該研究發(fā)現(xiàn)，Solitaire FR顯著提高再灌注率，減少致殘。同時Solitaire FR顯著改善功能預(yù)后和神經(jīng)功能評分。SWIFT PRIME研究提示，對于前循環(huán)大動脈閉塞的缺血性卒中患者，當(dāng)使用t-PA治療時，使用Solitaire支架取栓可以減少卒中后殘疾，增加生存和3個月獨立的機會。每治療2例半患者，至少有1例患者有更好的傷殘預(yù)后。每治療4例患者，至少有1例長期獨立隨訪的機會[9]。

圖9 SWIFT PRIME主要研究者加州大學(xué)洛杉磯分校的Saver注：SWIFT PRIME：SolitaireTM血管內(nèi)機械取栓作為急性缺血性卒中血管內(nèi)主要治療

在2月11日，美國納什維爾國際卒中會議上剛剛公布這4項研究結(jié)果，Lancet雜志發(fā)表了社論[10]，稱之為卒中治療的革命（The stroke care revolution）。社論指出：在納什維爾國際卒中會議上，期盼已久的臨床試驗結(jié)果公布之后，與會者難以掩飾他們火熱的激情，期盼得到驗證：對于選擇的卒中患者，血管內(nèi)治療可以改善功能預(yù)后，這有可能全面改變卒中的標(biāo)準治療。

自1999年第一項急性缺血性卒中動脈內(nèi)治療的急性腦栓塞Prolyse溶栓試驗（Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism，PROACT）[11]取得陽性結(jié)果以來，一直沒有令人激動的陽性結(jié)果的臨床試驗，這個等待持續(xù)了16年。這16年間，探索不斷，更為重要的是思索不斷，在思索中的不斷調(diào)整，才等來豁然開朗的晴空。

理智地分析這4項新的臨床試驗取得陽性結(jié)果的科學(xué)原因（表1），人們發(fā)現(xiàn)最重要的原因有3個：首先是治療延誤的縮短，快速是血管內(nèi)治療獲益的前提，4項研究中從發(fā)病到靜脈t-PA僅用時＜2 h，CT至穿刺時間僅1 h，平均發(fā)病6 h內(nèi)實現(xiàn)血管再通；其次，更詳細的影像學(xué)評估方法，旨在挑選最可能從血管內(nèi)治療中獲益的患者，這也是精準醫(yī)療的精髓；最后是支架技術(shù)的發(fā)展。盡管ESCAPE和MR CLEAN允許使用任何已獲批的血管內(nèi)介入設(shè)備，但逾80%使用最新一代的可回收支架Solitaire FR，EXTEND-IA和SWIFT PRIME兩項研究均明確使用Solitaire FR。新一代的取栓支架具有更高的血管再通率、更快的血管再通速度及并發(fā)癥少等優(yōu)勢。

盡管有了讓人信服的科學(xué)解釋，但是別忘了科學(xué)背后的哲學(xué)問題，方法學(xué)的思索讓科學(xué)的思想閃耀出光芒，幫助我們撥開陰霾，迎來晴朗。

表1 急性缺血性卒中血管內(nèi)治療的臨床試驗

1 Kidwell CS, Jahan R, Gornbein J, et al. A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke[J]. N Engl J Med, 2013, 368:914-923.

2 Broderick JP, Palesch YY, Demchuk AM, et al.Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke[J]. N Engl J Med,2013, 368:893-903.

3 Pancioli AM, Adeoye O, Schmit PA, et al. Combined approach to lysis utilizing eptifibatide and recombinant tissue plasminogen activator in acute ischemic stroke-enhanced regimen stroke trial[J].Stroke, 2013, 44:2381-2387.

4 Ciccone A, Valvassor i L, Nichelatti M, et al.Endovascular treatment for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med, 2013, 368:904-913.

5 Berkhemer OA, Fransen PS, Beumer D, et al. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med,2015, 372:11-20.

6 Goyal M, Demchuk AM, Menon BK, et al.Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke[J]. N Engl J Med,2015, 372:1019-1030.

7 Campbell BC, Mitchell PJ, Yan B, et al.A multicenter, randomized, controlled study to investigate EXtending the time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial therapy (EXTENDIA)[J]. Int J Stroke, 2014, 9:126-132.

8 Campbell BC, Mitchell PJ, Kleinig TJ, et al.Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection[J]. N Engl J Med,2015, 372:1009-1018.

9 Saver JL, Goyal M, Bonafe A, et al. Solitaire?with the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke (SWIFT PRIME) trial:protocol for a randomized, controlled, multicenter study comparing the Solitaire revascularization device with IV tPA with IV tPA alone in acute ischemic stroke[J]. Int J Stroke, 2015, 10:439-448.

10 The Lancet Neurology. The stroke care revolution[J]. Lancet Neurol, 2015, 14:341.

11 Furlan A, Higashida R, Wechsler L, et al.Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study:a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism[J]. JAMA, 1999, 282:2003-2011.

12 Ogawa A, Mori E, Minematsu K, et al.Randomized trial of intraarterial infusion of urokinase within 6 hours of middle cerebral artery stroke:the middle cerebral artery embolism local fibrinolytic intervention trial(MELT) Japan[J]. Stroke, 2007, 38:2633-2639.