胡蓉，潘小平，楊淞然，李廣生，莫小恩，王小娟，陳樹達(dá)

1997年Alexopoulos提出了“血管性抑郁”假說(shuō)，指出了血管性病變包括腦白質(zhì)病變、腦梗死以及血管危險(xiǎn)因素等在抑郁發(fā)病過(guò)程中有獨(dú)特作用的機(jī)制[1]。卒中后抑郁-執(zhí)行功能障礙綜合征（depression-executive dysfunction syndrome，DES）對(duì)抗抑郁治療的效果較差[2]，目前對(duì)于DES的病因、發(fā)病機(jī)制以及神經(jīng)生化的改變機(jī)制尚未明確[3-4]，研究認(rèn)為DES發(fā)病機(jī)制主要是破壞額葉-紋狀體環(huán)路所致，腦白質(zhì)病變與執(zhí)行功能障礙以及老年性抑郁均有關(guān)聯(lián)，但先前的研究尚未發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變與抑郁-執(zhí)行功能障礙有關(guān)[5]，本研究使用膽堿能通路白質(zhì)病變量表（cholinergic pathways hyperintensities scale，CHIPS）對(duì)膽堿能通路上的白質(zhì)病變進(jìn)行評(píng)估，從膽堿能通路方向來(lái)探討缺血性卒中DES與白質(zhì)病變的關(guān)系。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 研究對(duì)象為2011年3月～2012年6月在廣州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性缺血性卒中患者，遵循連續(xù)入組的原則。課題研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并遵循受試者本人知情同意的原則。入組標(biāo)準(zhǔn)：①入組前2周內(nèi)有新發(fā)的急性缺血性卒中，診斷符合第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②年齡40～85歲；③本次卒中后神經(jīng)系統(tǒng)體征及臨床癥狀已保持穩(wěn)定；④意識(shí)清楚，能完成各項(xiàng)檢查和測(cè)評(píng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有精神分裂癥、非卒中后焦慮抑郁癥等精神病史者；②卒中前已明確診斷有癡呆、認(rèn)知功能障礙及帕金森病史者；③失語(yǔ)、嚴(yán)重的聽(tīng)力或視力障礙、嚴(yán)重偏癱等影響認(rèn)知功能評(píng)估的患者；④嚴(yán)重的心肺肝腎功能不全者或者昏迷等意識(shí)障礙者；⑤已知的惡性腦腫瘤影響認(rèn)知功能的評(píng)估或者有腫瘤病史者；⑥有癲癇病史者。

1.2 臨床評(píng)估 收集患者的年齡、性別、既往病史（糖尿病、高血壓、脂代謝紊亂、腦血管?。┪鼰煛嬀频扰R床資料。

1.2.1 執(zhí)行功能評(píng)估：出院前由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對(duì)研究對(duì)象使用Mattis癡呆評(píng)定量表起始/持續(xù)因子（Mattis dementia rating scaleinitiation/perseveration subset，MDRS I/P）進(jìn)行執(zhí)行功能的評(píng)定，MDRS I/P量表由語(yǔ)言起始和持續(xù)、動(dòng)作交替及書寫運(yùn)動(dòng)3個(gè)部分組成，總分0～37分，≤26分為執(zhí)行功能障礙[7-8]。

1.2.2 抑郁狀態(tài)評(píng)估：出院前由精神心理科醫(yī)生按照美國(guó)《精神障礙的診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第四版（diagnostic and statistical manual of mental disorders Ⅳ，DSM-Ⅳ）中抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者是否有抑郁進(jìn)行評(píng)定[9]。

1.2.3 入組的研究對(duì)象中有抑郁且有執(zhí)行功能障礙的患者為DES組，其余的患者為非DES組。

1.3 影像學(xué)評(píng)估 所有入組患者均于入院后1周內(nèi)接受頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，包括T1加權(quán)像、T2加權(quán)像和液體衰減反轉(zhuǎn)回復(fù)（fluid-attenuation inversion recovery，F(xiàn)LAIR）序列，并對(duì)其進(jìn)行膽堿能通路上白質(zhì)病變的評(píng)分。使用CHIPS評(píng)估膽堿能通路上不同層面白質(zhì)病變的損傷程度，計(jì)分在FLAIR序列進(jìn)行，該量表是建立在膽堿能通路上一種半定量影像學(xué)評(píng)估方法，按照從下至上低外囊、高外囊、放射冠、半卵圓中心4個(gè)層面進(jìn)行評(píng)分，其中低外囊層面和半卵圓中心層面都分為左前、右前、左后和右后4個(gè)區(qū)域，高外囊層面和放射冠層面都分為左前、右前、左后、右后、左側(cè)扣帶回和右側(cè)扣帶回6個(gè)區(qū)域，左右大腦半球各10個(gè)區(qū)，總共20個(gè)區(qū)。每個(gè)區(qū)病變程度計(jì)0～2分：0分，無(wú)病變；1分，輕度（病變面積少于該區(qū)域面積的50%）；2分，中度至重度（病變面積大于或等于該區(qū)域面積的50%）。每個(gè)層面左右前后所有區(qū)評(píng)分之和為該層面的原始分，各層面的原始分根據(jù)膽堿能纖維分布密度進(jìn)行加權(quán)處理，低外囊層面加權(quán)系數(shù)為4，高外囊層面加權(quán)系數(shù)為3，放射冠層面加權(quán)系數(shù)為2，半卵圓中心層面加權(quán)系數(shù)為1，即各層面最終的分?jǐn)?shù)為該層面的原始分×加權(quán)系數(shù)，最后總分為4個(gè)層面最終分?jǐn)?shù)之和[10]（圖1）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，用表示，2組間比較用獨(dú)立t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，2組間比較用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究入組急性缺血性卒中患者119例，DES組18例，占15.13%，非DES組101例，占84.87%。DES組與非DES組年齡、性別無(wú)顯著差異，DES組與非DES組之間既往病史、吸煙及飲酒的比率亦無(wú)顯著差異（表1）。

2.2 兩組間膽堿能通路上白質(zhì)病變?cè)u(píng)分的比較使用CHIPS評(píng)分量表對(duì)膽堿能通路上的白質(zhì)病變進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果表明：DES組與非DES組比較膽堿能通路上的白質(zhì)病變總分較高，差異有顯著性，DES組高外囊層面的評(píng)分較DES組高，差異具有顯著性，低外囊層面、放射冠層面及半卵圓中心層面評(píng)分均顯著差異（表2）。

3 討論

急性缺血性卒中有著高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率的特點(diǎn)，給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷提高，人們?cè)谥匾暭毙云谥委煹耐瑫r(shí)，更多地開(kāi)始關(guān)注患者恢復(fù)期和后遺癥期的治療和康復(fù)，使患者具有更高的生活質(zhì)量，而卒中后的情感障礙和認(rèn)知功能障礙是其中的2項(xiàng)核心內(nèi)容[11]。

國(guó)外報(bào)道卒中后DES發(fā)病率為13%～22%[12-14]，國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道，本研究結(jié)果中卒中后DES的患者占15.13%。DES患者有獨(dú)特的臨床表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為：言語(yǔ)流暢性減退、視空間命名受損、精神運(yùn)動(dòng)遲緩、興趣下降以及行為偏執(zhí)等[5]。國(guó)外的研究表明，合并有執(zhí)行功能障礙的抑郁患者其失業(yè)率是不伴執(zhí)行功能障礙患者的3倍，抑郁和執(zhí)行功能障礙與日常生活能力評(píng)分是相關(guān)的。復(fù)雜活動(dòng)的障礙使患者工作效率下降，增加了他們?cè)诠ぷ髦械膲毫?，甚至使他們過(guò)早地退休或者失業(yè)，該綜合征的臨床表現(xiàn)可嚴(yán)重影響患者的工作及生活質(zhì)量[15-16]，且與卒中在短期內(nèi)復(fù)發(fā)密切相關(guān)[17]。

圖1 CHIPS評(píng)分的頭顱MRI的參考層面及解剖依據(jù)[10]

表1 DES組與非DES組基線和臨床資料比較

表2 DES組與非DES組膽堿通路上不同層面的白質(zhì)病變?cè)u(píng)分的比較

本課題使用CHIPS對(duì)不同MRI層面膽堿能通路上的白質(zhì)病變進(jìn)行評(píng)分，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：急性缺血性卒中DES患者較非DES患者CHIPS分?jǐn)?shù)更高，且以高外囊層面最明顯。本課題研究結(jié)果提示急性缺血性卒中DES與膽堿能通路上的白質(zhì)病變關(guān)系密切，膽堿能遞質(zhì)其主要作用在于注意力的影響，其次是影響學(xué)習(xí)和記憶。基底前腦的Broca斜角帶核、內(nèi)側(cè)隔核和Meynert基底核均可以發(fā)出膽堿能纖維，其中最主要的是由Meynert基底核發(fā)出神經(jīng)至大腦皮層[18-19]，因此本課題組推測(cè)腦白質(zhì)病變可能導(dǎo)致了從Meynert基底核發(fā)出的并向不同的皮質(zhì)區(qū)域放射的纖維的廣泛中斷，從而引起膽堿能遞質(zhì)缺乏，出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙和情感障礙。

國(guó)外的研究認(rèn)為膽堿能通路上的白質(zhì)病變與癡呆的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，在阿爾茨海默病、帕金森癡呆及路易體癡呆三種疾病中，CHIPS總分均較健康人群明顯增高[20]，膽堿能的缺乏與臨床上的認(rèn)知功能障礙有關(guān)，尤其是前額葉功能[21]。也有研究報(bào)道，帕金森癡呆組與帕金森輕度認(rèn)知功能障礙組和帕金森認(rèn)知功能正常組相比較，膽堿能通路上白質(zhì)病變更為嚴(yán)重，同時(shí)膽堿能通路上白質(zhì)病變與前額葉的執(zhí)行功能和注意力有關(guān)[22]。國(guó)內(nèi)有研究提出帕金森患者在疾病早期出現(xiàn)較廣泛的腦白質(zhì)改變，可能是其非運(yùn)動(dòng)癥狀的病理基礎(chǔ)[23]。近幾年的研究證實(shí)導(dǎo)致血管性認(rèn)知功能障礙一個(gè)重要的原因是膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的異常[24]，也有證據(jù)表明前額葉皮質(zhì)系統(tǒng)和杏仁核的功能障礙與膽堿能系統(tǒng)的活性降低有關(guān)[25]，這些研究發(fā)現(xiàn)支持本課題的結(jié)論，即作為血管性因素導(dǎo)致的DES可能是由于膽堿能遞質(zhì)的異常所致。有研究認(rèn)為，額葉-紋狀體環(huán)路的破壞可能是產(chǎn)生DES的原因，其中包括梗死灶對(duì)環(huán)路的影響，但其研究尚未發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變與抑郁-執(zhí)行功能障礙有關(guān)，這個(gè)結(jié)果可能與其入組的患者有著較嚴(yán)重的腦血管疾病有關(guān)[5]。

本研究發(fā)現(xiàn)急性缺血性卒中DES與膽堿能通路白質(zhì)病變關(guān)系密切，這將提示膽堿酯酶抑制劑可能對(duì)DES有效，在目前DES對(duì)抗抑郁治療效果差的情況下，將為其治療的研究提供新的方向。

本研究的樣本量較少，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并結(jié)合使用MRI波譜等分子影像學(xué)技術(shù)對(duì)DES患者腦內(nèi)的膽堿能遞質(zhì)進(jìn)行定量研究，另一方面也需要觀察膽堿酯酶抑制劑等藥物治療DES的臨床效果，進(jìn)一步驗(yàn)證研究結(jié)果。

1 Alexopoulos GS, Meyers BS, Young RC, et al. Vascular depression hypothesis[J]. Arch Gen Psychiatry, 1997, 54:915-922.

2 Alexopoulos GS. The depression-executive dysfunction syndrome of late life:a specific target for D3 agonists?[J]. Am J Geriatr Psychiatry, 2001, 9:22-29.

3 Kim BS, Lee DH, Lee DW, et al. The role of vascular risk factors in the development of DED syndrome among an elderly community sample[J]. Am J Geriatr Psychiatry, 2011, 19:104-114.

4 Sobreiro MF, Miotto EC, Terroni L, et al. Executive function and depressive symptoms of retardation in nonelderly stroke patients[J]. J Clin Exp Neuropsychol,2014, 36:636-647.

5 Alexopoulos GS, Kiosses DN, Klimstra S, et al.Clinical presentation of the "depression-executive dysfunction syndrome" of late life[J]. Am J Geriatr Psychiatry, 2002, 1:98-106.

6 中華醫(yī)學(xué)會(huì). 全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議各類腦血管病診斷要點(diǎn)[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 1996, 29:379-380.

7 Chan AS, Choi A, Chiu H, et al. Clinical validity of the Chinese version of Mattis Dementia Rating Scale in differentiating dementia of Alzheimer's type in Hong Kong[J]. J Int Neuropsychol Soc, 2003, 9:45-55.

8 楊淞然, 華平, 胡蓉, 等. 急性腦卒中后執(zhí)行功能障礙的危險(xiǎn)因素[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 28:1986-1988.

9 美國(guó)精神科學(xué)會(huì). DSM-IV分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(龐天鑒譯)[J]. 楊森文庫(kù)精神醫(yī)學(xué)分冊(cè)(增刊), 2011:130-160.

10 Bocti C, Swartz RH, Gao FQ, et al. A new visual rating scale to assess strategic white matter hyperintensities within cholinergic pathways in dementia[J]. Stroke, 2005, 36:2126-2131.

11 劉永珍, 于逢春, 尹靜, 等. 腦卒中后抑郁狀態(tài)對(duì)預(yù)后的影響, 7年隨訪[J]. 中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志, 2010,36:292-295.

12 Vataja R, Pohjasvaara T, Mantyla R, et al. Depressionexecutive dysfunction syndrome in stroke patients[J].Am J Geriatr Psychiatry, 2005, 13:99-107.

13 Melkas S, Vataja R, Oksala NK, et al. Depressionexecutive dysfunction syndrome relates to poor poststroke survival[J]. Am J Geriatr Psychiatry, 2010,18:1007-1016.

14 Bour A, Rasquin S, Limburg M, et al. Depressive symptoms and executive functioning in stroke patients:a follow-up study[J]. Int J Geriatr Psychiatry,2011, 26:679-686.

15 Kiosses DN, Klimstra S, Murphy C, et al. Executive dysfunction and disability in elderly patients with major depression[J]. Am J Geriatr Psychiatry, 2001,9:269-274.

16 Lockwood KA, Alexopoulos GS, Kakuma T, et al.Subtypes of cognitive impairment in depressed older adults[J]. Am J Geriatr Psychiatry, 2000, 8:201-208.

17 Sibolt G, Curtze S, Melkas S, et al. post-stroke depression and depression-executive dysfunction syndrome are associated with recurrence of ischaemic stroke[J]. Cerebrovasc Dis, 2013, 36:336-343.

18 Sarter M, Bruno JP, Givens B. Attentional functions of cortical cholinergic inputs:what does it mean for learning and memory?[J]. Neurobiol Learn Mem,2003, 80:245-256.

19 Swartz RH, Sahlas DJ, Black SE. Strategic involvement of cholinergic pathways and executive dysfunction:Does location of white matter signal hyperintensities matter?[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis,2003, 12:29-36.

20 Park HE, Park IS, Oh YS, et al. Subcortical whiter matter hyperintensities within the cholinergic pathways of patients with dementia and parkinsonism[J]. J Neurol Sci, 2015, 353:44-48.

21 Kim SH, Kang HS, Kim HJ, et al. The effect of ischemic cholinergic damage on cognition in patients with subcortical vascular cognitive impairment[J]. J Geriatr Psychiatry Neurol, 2012, 25:122-127.

22 Shin J, Choi S, Lee JE, et al. Subcortical white matter hyperintensities within the cholinergic pathways of Parkinson's disease patients according to cognitive status[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2012,83:315-321.

23 鄧兵梅, 劉雁, 楊紅軍, 等. 非癡呆早期帕金森病患者腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變[J]. 中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志, 2014,31:57-60.

24 蘆林龍, 馮濤, 劉萍, 等. 急性缺血性卒中患者腦白質(zhì)病變與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究[J]. 中國(guó)卒中雜志,2010, 882-887.

25 Dagyte G, Den Boer JA, Trentani A. The cholinergic system and depression[J]. Behav Brain Res, 2011,221:574-582.

【點(diǎn)睛】

本研究從膽堿能通路方面發(fā)現(xiàn)卒中后抑郁-執(zhí)行功能障礙綜合征與白質(zhì)病變的關(guān)系密切。