張永寶

(上虞京新藥業(yè)有限公司,浙江紹興 312369)

有關(guān)疊縮工藝用于制藥工藝優(yōu)化的分析

張永寶

(上虞京新藥業(yè)有限公司,浙江紹興 312369)

疊縮工藝通俗地講就是有計(jì)劃進(jìn)行優(yōu)化和研發(fā)的常用手段,也就是將沒有經(jīng)過純化處理的粗產(chǎn)物進(jìn)入到下一步反應(yīng),然后進(jìn)行分離純化,主要是通過數(shù)步免除純化過程來得到高純度的產(chǎn)物。本文就工藝中的疊縮定義以及其優(yōu)越性,點(diǎn)評(píng)疊縮在制藥工藝開發(fā)之中的應(yīng)用,對(duì)一些較為基本的規(guī)律進(jìn)行總結(jié),對(duì)于研發(fā)新藥,優(yōu)化制藥工藝流程有著重要的實(shí)際意義。

疊縮工藝 制藥 優(yōu)化

藥物合成的中間體需要進(jìn)行純化，但中間體本身的分離純化技術(shù)手段還存在著許多的缺點(diǎn)，對(duì)合成的成本大大增加并可能會(huì)損失大量的產(chǎn)品。而不進(jìn)行純化則可能會(huì)將雜質(zhì)帶入到后續(xù)工藝中，而且可能會(huì)生成新的雜質(zhì)成分，導(dǎo)致分離純化更加困難。這就是工藝合成中急需解決的兩大難題。

1 疊縮工藝概念

所謂的疊縮工藝實(shí)際上就是有計(jì)劃地進(jìn)行工藝優(yōu)化，這種手段一般都是工藝研究的最為常用的手段，也就是將沒有純化處理粗產(chǎn)品直接投到下一步的反應(yīng)，經(jīng)幾步免除純化的反應(yīng)過程之后再對(duì)其中的雜質(zhì)進(jìn)行純化分離而得到純度較高的產(chǎn)物，也被通俗地稱為壓縮處理。許多理論研究認(rèn)為疊縮工藝的出現(xiàn)將會(huì)意味著將許多部分的反應(yīng)濃縮到一個(gè)總的體系進(jìn)行考量。在中間體的合成純化過程中，將不必要立即進(jìn)行的純化避免掉，先通過一連串必要而簡(jiǎn)單的操作得到工藝最終的預(yù)期產(chǎn)物，這種方案屬于工藝上常用的優(yōu)化方案，其優(yōu)化的特征也是綠色工藝實(shí)現(xiàn)的最為重要的手段。工業(yè)生產(chǎn)角度來看，對(duì)產(chǎn)物的中間體或者活性成分進(jìn)行分離純化需要增加至少百分之五十的勞動(dòng)力以及百分之七十的成本支出。比如操作工人的勞動(dòng)時(shí)間消耗、能量耗損以及設(shè)備儀器的磨損占有等。而更加重要的就是，工藝前端的不必要純化可能會(huì)使得后端工藝的人員暴露在存在生理活性藥品環(huán)境中，存在安全風(fēng)險(xiǎn)，并且每次分離純化都可能造成中間體或者活性物質(zhì)的流失。因此通過適宜疊縮工藝能增加最終的產(chǎn)率并且降低損失、在工藝周期上還得到了縮短。對(duì)操作人員的安全起到了一定的防護(hù)作用，值得在工藝上進(jìn)行推廣。較為成功的工藝優(yōu)化還包含工藝路線選擇以及工藝條件的優(yōu)化。

2 疊縮工藝的優(yōu)點(diǎn)

工藝優(yōu)化的方向和出路之一就是推進(jìn)疊縮工藝，它能夠使得生產(chǎn)線在極短的時(shí)間內(nèi)快速提高生產(chǎn)效率。這種純化手段在運(yùn)用時(shí)不會(huì)對(duì)合成方法造成整改或者變動(dòng)，而且在申報(bào)的過程之中也不會(huì)涉及到大范圍內(nèi)注冊(cè)文件的變更，它經(jīng)常成為工藝優(yōu)化上的首選方案。疊縮工藝的運(yùn)用可以在工藝上免除部分的純化步驟，不過可能會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)的雜質(zhì)進(jìn)入到下一步的反應(yīng)之中，使得后續(xù)純化步驟操作困難。所以需要對(duì)反應(yīng)中涉及到的機(jī)理以及干擾條件等參數(shù)進(jìn)行深入的探討和論證。必須首先確保不純化不影響每一步反應(yīng)的反應(yīng)率，且需要在工藝中設(shè)置合理的中控方案。較為合理的疊縮工藝需要證明其每一步分離純化要比傳統(tǒng)方案優(yōu)越。如果某個(gè)或者某幾個(gè)反應(yīng)未能進(jìn)行優(yōu)化而片面地進(jìn)行疊縮工藝，結(jié)果可能就會(huì)導(dǎo)致得不償失。

疊縮工藝是一種理想狀態(tài)，它把工藝過程免除色譜純化運(yùn)用到了較為理想的狀態(tài)。獲取到產(chǎn)物以及副產(chǎn)物等在不同溶劑中的溶解數(shù)據(jù)是實(shí)現(xiàn)疊縮工藝優(yōu)化的最重要一點(diǎn)。也有必要對(duì)其重結(jié)晶、成鹽、酸堿洗等實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行考察，這樣對(duì)于工藝優(yōu)化就更加能夠做到事半功倍。百時(shí)美公司總結(jié)了其工藝研究策略，能夠較好地反映產(chǎn)物的理化工藝優(yōu)化過程。其主要還是采用平行結(jié)晶為指導(dǎo)技術(shù)。首先用極為少量的原料以及溶劑來確定結(jié)晶目標(biāo)化合物的溶劑系統(tǒng)，并且建立原料以及產(chǎn)物的線性曲線，進(jìn)而確定出原料以及副產(chǎn)物存在于不同的溶劑中的性能，通過篩選來確定出產(chǎn)物結(jié)晶析出而雜質(zhì)溶解于溶劑系統(tǒng)而對(duì)其進(jìn)行分離純化。

3 疊縮工藝在醫(yī)藥研發(fā)工藝中的優(yōu)化條件

疊縮工藝主要能夠免除不必要純化，其串聯(lián)步驟越多也就意味著需要考慮的因素越多，一般其對(duì)于研發(fā)中工藝優(yōu)化需要有幾個(gè)方面的限定：首先就是工藝中的反應(yīng)較為徹底，能夠保證產(chǎn)物的收率；產(chǎn)物主要是液態(tài)，其純化的技術(shù)不容易并且雜質(zhì)的副產(chǎn)物多數(shù)為液態(tài)形態(tài)；產(chǎn)物不穩(wěn)定，比如具有光降解型，熱不穩(wěn)定性等；雜質(zhì)對(duì)后續(xù)步驟的影響在可接受范圍內(nèi)，產(chǎn)物以及副產(chǎn)物的理化差別很大，能夠通過采用過濾等簡(jiǎn)易手段進(jìn)行除去。疊縮工藝不需要改變現(xiàn)有的生產(chǎn)線，也不需要添置新的設(shè)備，并且對(duì)于藥品的注冊(cè)申報(bào)起到了簡(jiǎn)化作用。改動(dòng)幅度減小并且效果顯著。疊縮工藝的運(yùn)用有利于工藝上用最簡(jiǎn)化的操作來得到符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。

在工藝中，疊縮工藝還必須區(qū)別于一鍋法反應(yīng)，一鍋法更加強(qiáng)調(diào)反應(yīng)工藝的簡(jiǎn)單明了，也就是將多步反應(yīng)按照某些特定的反應(yīng)順序投到一個(gè)反應(yīng)器具中得到所需的產(chǎn)物，而不涉及到后續(xù)的純化處理，在大多數(shù)時(shí)候主要是學(xué)術(shù)或者實(shí)驗(yàn)室研究手段。疊縮工藝則是將一步或者數(shù)步一鍋法工藝相互組合，主要思路就是強(qiáng)調(diào)其反應(yīng)的簡(jiǎn)捷以及快速，避開某些中間體的分離純化，最終得到質(zhì)量合格的純化產(chǎn)品。這種方法實(shí)際上就是對(duì)數(shù)步反應(yīng)的簡(jiǎn)化操作，比一鍋法研究起來更為艱難。所需要考慮因素更多，影響因素的作用機(jī)制也更為復(fù)雜，對(duì)疊縮工藝所實(shí)施的手段也各不相同，對(duì)工藝中涉及到的優(yōu)化影響更加顯著。為達(dá)到將純化工藝進(jìn)行簡(jiǎn)化的目的，理想的工藝路線能夠讓所有涉及到的中間體無須采用柱色譜法進(jìn)行純化。一般采用溶解、過濾以及重結(jié)晶等的純化操作就能純化到需要的產(chǎn)品。也采用萃取、成鹽溶解等方式在生產(chǎn)放大時(shí)獲取產(chǎn)率和產(chǎn)品的純度。

4 結(jié)語(yǔ)

疊縮工藝現(xiàn)今是制藥行業(yè)較為有效的純化條件之一，不管對(duì)仿制藥的工藝進(jìn)行如何改進(jìn)，其對(duì)于新藥的開發(fā)都有著較為實(shí)際的意義。疊縮工藝的廣泛運(yùn)用必然會(huì)對(duì)制藥工藝流程進(jìn)行大幅度的優(yōu)化而發(fā)揮出極大的社會(huì)價(jià)值。

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