蔣 磊，徐維平，芮貝貝，陳 昊

（1．安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230031； 2．安徽省立醫(yī)院，安徽 合肥 230026；3．安徽醫(yī)科大學(xué)臨床藥理研究所，安徽 合肥 230032）

鄰苯二甲酸二乙基己酯體內(nèi)代謝和毒性機(jī)制研究進(jìn)展

蔣 磊1，徐維平2，芮貝貝3，陳 昊3

（1．安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230031； 2．安徽省立醫(yī)院，安徽 合肥 230026；3．安徽醫(yī)科大學(xué)臨床藥理研究所，安徽 合肥 230032）

塑化劑被廣泛用于各種塑料制品當(dāng)中，其中以鄰苯二甲酸二乙基己酯（DEHP）最為典型。隨著食品中添加塑化劑的新聞不斷被曝光，塑化劑對(duì)人體健康的危害逐漸引起大眾關(guān)注。塑化劑及其體內(nèi)代謝物在體內(nèi)的蓄積可導(dǎo)致多個(gè)器官的損傷。塑化劑生殖器官蓄積可造成生殖系統(tǒng)明顯的損傷，在肝臟累積可導(dǎo)致氧化應(yīng)激而引發(fā)肝細(xì)胞凋亡，同時(shí)塑化劑又能作為佐劑影響免疫系統(tǒng)。該文將就DEHP的生殖毒性、肝臟毒性和免疫毒性及其有關(guān)機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)闡述。

塑化劑；鄰苯二甲酸二乙基己酯；代謝；毒性

塑化劑又稱增塑劑，大量應(yīng)用于各種塑料制品，以鄰苯二甲酸酯類（PAEs）最常用。它屬于工業(yè)添加劑，為無(wú)色、無(wú)味的液體，可以使微粒分子分散得更均勻，因此能增加材料的延展性、柔軟度和可塑性，常用在塑料材料以及水泥、混凝土等建筑材料中[1]。PAEs又稱為酞酸酯類，包括鄰苯二甲酸二乙基己酯（DEHP）、鄰苯二甲酸二異壬酯（DINP）、鄰苯二甲酸正辛酯（DNOP）、鄰苯二甲酸二異癸酯（DIDP）等，不同種類的毒性各不相同。PAEs與產(chǎn)品基質(zhì)間為非共價(jià)結(jié)合，容易從產(chǎn)品中釋放進(jìn)入周圍環(huán)境。一般人群容易在塑料制品包裝中接觸到PAEs類塑化劑，在生活中有很多食物在加工、加熱、包裝、盛裝的過程中，可能會(huì)造成DEHP的溶出且滲入食物中[2]，而在9種對(duì)人類健康影響最大的PAEs中，其中以DEHP最典型[3]。DEHP的急性毒性很低，小鼠的半數(shù)致死量（LD50）為30 g／kg，大鼠為30．6 g／kg，家兔為34 g／kg；小鼠、大鼠、鴿、兔、雞靜脈注射DEHP 0．07～0．3 g／kg可引起死亡；大鼠腹腔注射DEHP，LD50為5～30 g／kg[4]。近年來(lái)，隨著人們對(duì)塑化劑關(guān)注度的提高，國(guó)內(nèi)外對(duì)DEHP毒性影響的研究報(bào)道也日趨增多。目前研究認(rèn)為，DEHP可對(duì)多種器官和組織產(chǎn)生毒性，這為預(yù)防DEHP對(duì)人體健康的危害奠定了理論基礎(chǔ)。

1 體內(nèi)代謝機(jī)制

塑化劑作為一種環(huán)境污染物，普遍存在于空氣、土壤和水中。作為涉及面最廣、用量最大的一類塑化劑，DEHP可以經(jīng)口、呼吸道、靜脈輸液、皮膚吸收等多種方式進(jìn)入人體。PAEs的性質(zhì)與其側(cè)鏈的長(zhǎng)短相關(guān)，側(cè)鏈越短，親水性側(cè)鏈越長(zhǎng)，支鏈越多，同分異構(gòu)體越多，親油性越強(qiáng)[5]。短鏈的PAEs在尿液中主要代謝為相應(yīng)的鄰苯二甲酸單酯，而長(zhǎng)鏈的PAEs不僅可產(chǎn)生單酯還可發(fā)生羥基化和氧化反應(yīng)[1]。大部分鄰苯二甲酸酯在人體內(nèi)代謝經(jīng)過2個(gè)階段，第1階段為生物轉(zhuǎn)化，即鄰苯二甲酸單酯形成階段，然后通過第2階段的轉(zhuǎn)化，即單酯在尿苷5’-二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的催化作用下與葡萄糖醛酸反應(yīng)生成各自的葡糖醛酸結(jié)合物。DEHP進(jìn)入體內(nèi)后，首先被迅速代謝為乙基己醇和鄰苯二甲酸（2-乙基己基）酯（MEHP），然后通過第2階段的轉(zhuǎn)化，第2階段的結(jié)合增加了PAEs的水溶性、降低其生物活性并加速排泄[6]。有證據(jù)表明，DEHP的毒性作用主要是通過代謝物MEHP產(chǎn)生，體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MEHP的毒性效力是DEHP的10倍[7]。

2 毒性機(jī)制

2．1 生殖毒性

DEHP具有擬雌激素樣作用，進(jìn)入體內(nèi)后可干擾體內(nèi)雄性和雌性激素分泌，對(duì)生殖系統(tǒng)損傷明顯。發(fā)育期的SD大鼠喂食DEHP，可以延緩青春期的開始時(shí)間，降低雄激素依賴的組織重量。DEHP通常會(huì)降低血清中的睪酮含量，升高促黃體激素（LH）的水平，表明血清睪酮水平的降低是由于DEHP對(duì)睪丸的影響，并非通過抑制下丘腦的促黃體激素[8]。但也有研究報(bào)道，孕期SD大鼠暴露于DEHP，從受孕的第11天至第21天后，生產(chǎn)的幼鼠血清睪酮和促黃體激素水平與正常組比較均降低，且幼鼠的肛門與生殖器距離（AGD）也比正常組縮短[9]。國(guó)內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)，DEHP宮內(nèi)暴露可影響雄性生殖器官的發(fā)育，造成生殖器官畸形、功能障礙等。Wilson等研究發(fā)現(xiàn)，DEHP染毒妊娠期的SD和Wistar大鼠，會(huì)導(dǎo)致新出生的幼鼠睪丸引帶病變，附睪發(fā)育不全[10]。Pinar等[11]的研究表明，DEHP染毒3周大SD大鼠5周后，導(dǎo)致睪丸支持細(xì)胞內(nèi)波形蛋白瓦解破壞和精母細(xì)胞凋亡，體外喂食補(bǔ)充硒后，DEHP的毒性作用得以減輕。然而，Giuliana等[12]的研究表明，維生素C和白藜蘆醇卻不能改善DEHP所致的生殖毒性，雖然兩者都可以減輕DEHP對(duì)機(jī)體氧化應(yīng)激的影響。

生殖系統(tǒng)是DEHP毒性作用的主要靶器官，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)DEHP生殖毒性的研究多集中于睪丸支持細(xì)胞和睪丸間質(zhì)細(xì)胞。睪丸支持細(xì)胞又稱Sertoli細(xì)胞，主要功能是構(gòu)成血睪屏障，使近管腔部處于一個(gè)有利于生精細(xì)胞分化、發(fā)育的微環(huán)境，避免生精細(xì)胞發(fā)生自身免疫反應(yīng)。有研究認(rèn)為，DEHP和MEHP引起精母細(xì)胞的生精障礙與睪丸支持細(xì)胞損傷密切相關(guān)，且DEHP的初級(jí)代謝物MEHP的毒性更大[7]。Yao等[13]建立原代支持細(xì)胞和精母細(xì)胞共培養(yǎng)體系的研究顯示，MEHP染毒共培養(yǎng)后，MEHP可直接作用于支持細(xì)胞，激活NF-κB和Sp-1，導(dǎo)致FasL轉(zhuǎn)錄增多，F(xiàn)asL大量表達(dá)并分泌到細(xì)胞外，作用于精母細(xì)胞，引起精母細(xì)胞凋亡增多；同時(shí)，體內(nèi)、體外試驗(yàn)表明，MEHP染毒所致精母細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子α（TNF-α）升高，作用于支持細(xì)胞的TNF-R1受體后，激活NF-κB，又可引起FasL高表達(dá)。Chen等[14]的研究認(rèn)為，NF-κB／FasL信號(hào)通路參與了MEHP介導(dǎo)的睪丸支持細(xì)胞的損傷，并最終引起精母細(xì)胞凋亡。MEHP染毒睪丸支持細(xì)胞后，轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白MTA1-Mi-2的組成部分之一／核小體重組和脫乙酰酶復(fù)合體，它的表達(dá)水平與精母細(xì)胞的凋亡呈線性相關(guān)。而且，使用 RNA干擾技術(shù)敲除支持細(xì)胞的 MTA1后發(fā)現(xiàn)，MEHP引起的 FasL的表達(dá)減少，這說 明MTA1可能管控著NF-κB／FasL的級(jí)聯(lián)激活。

睪丸間質(zhì)細(xì)胞（interstitial cell，又稱leydig cell）分布于睪丸生精小管之間的疏松結(jié)締組織中，主要功能是合成和分泌睪酮，95%的血漿睪酮由睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌。DEHP宮內(nèi)暴露于懷孕12 d到產(chǎn)后21 d（GD12～PND21）的SD母鼠后，仔鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞中的促黃體生成素受體（LHR）及類固醇激素合成急性調(diào)節(jié)蛋白（StAR）的表達(dá)受到抑制，從而影響到睪丸的發(fā)育[15]。近年來(lái)的研究表明，DEHP對(duì)間質(zhì)細(xì)胞的影響主要與暴露劑量有關(guān)，不同濃度的DEHP對(duì)于睪丸間質(zhì)細(xì)胞睪酮合成水平的影響不一樣，即低劑量有刺激效應(yīng)，高劑量可抑制激素水平。Ge等[16]的研究指出，10 mg／（kg·d）的DEHP暴露劑量能增加睪丸間質(zhì)細(xì)胞雄激素的合成和小鼠睪酮水平，這與高劑量DEHP[超過500 mg／（kg·d）]所導(dǎo)致的抗雄激素作用是不同的。高劑量（每天≥500 mg／kg，經(jīng)口）的PAEs可抑制成年間質(zhì)細(xì)胞的功能，降低雄激素的合成，延遲青春期[17]；低劑量（每天＜100 mg／kg，經(jīng)口）則增加成年間質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量和雄激素水平，使青春期提前[18]。

雖然目前多數(shù)研究都集中于DEHP所致的雄性生殖毒性，但DEHP對(duì)雌性生殖毒性的影響也不容忽視。目前研究表明，DEHP的主要作用靶點(diǎn)是卵巢顆粒細(xì)胞，雌性大鼠經(jīng) DEHP灌胃染毒后，血清孕酮的分泌減少，DEHP阻滯卵巢顆粒細(xì)胞于 G0／G1期，高劑量組出現(xiàn)動(dòng)情周期延長(zhǎng)、顆粒細(xì)胞凋亡比例增加，進(jìn)而損害雌性動(dòng)物卵巢功能和生殖內(nèi)分泌能力[19]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，DEHP可通過抑制限速酶細(xì)胞色素P450芳香化酶（P450 arom）轉(zhuǎn)錄使其表達(dá)下調(diào)來(lái)降低雌二醇（E2）的分泌量；此外，MEHP通過上調(diào) 17β-羥甾脫氫酶（17β-HSD）表達(dá)，導(dǎo)致雌二醇向雌酮（E1）轉(zhuǎn)化速率加快也是其下降的原因之一[20-21]。

總的來(lái)說，生殖毒性是DEHP目前發(fā)現(xiàn)的最明顯作用。這可能是由于DEHP作為一種環(huán)境內(nèi)分泌干擾物，具有顯著的雌激素樣作用，能干擾體內(nèi)激素的分泌；另一方面，DEHP進(jìn)入體內(nèi)代謝之后，初級(jí)代謝物MEHP在睪丸中的積累分布雖明顯低于其他臟器，但睪丸相較于其他臟器對(duì)MEHP更敏感，這也可能是DEHP具有明顯生殖毒性的主要原因[22]。

2．2 肝臟毒性

DEHP的肝毒性作用主要是由其活性代謝產(chǎn)物如MEHP等所致，肝臟是體內(nèi)DEHP轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物MEHP的主要器官之一。DEHP誘導(dǎo)嚙齒動(dòng)物肝癌的發(fā)生與激活過氧化物酶體增生物激活受體（PPAR-α）有關(guān)；但近年來(lái)研究表明，DEHP致肝毒性的調(diào)控機(jī)制還可能與其促發(fā)的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及癌基因的激活有關(guān)，并非僅僅依賴于PPAR-α途徑；而且DEHP在嚙齒類動(dòng)物和其他哺乳動(dòng)物代謝途徑不同，DEHP是否能通過PPAR-α途徑誘發(fā)肝腫瘤，還需要進(jìn)一步研究[23]。衷筱琴等[24]用不同劑量的DEHP以灌胃方式染毒雄性 Wistar大鼠28 d后發(fā)現(xiàn)，肝臟系數(shù)增大，肝細(xì)胞出現(xiàn)水腫，肝竇變窄，個(gè)別細(xì)胞出現(xiàn)空泡產(chǎn)生脂肪變性，有炎細(xì)胞浸潤(rùn)，且隨著DEHP劑量的增加而癥狀加重。Miura等[22]分別研究了DEHP對(duì)肝臟、腎臟、睪丸、胰臟的短期毒性影響，發(fā)現(xiàn)DEHP在體內(nèi)代謝后，MEHP在肝臟中累積量最多，同時(shí)肝臟中氮氧化物的濃度也最高，而高濃度的一氧化氮（NO）會(huì)引起 DNA損傷和細(xì)胞死亡。目前，大量對(duì)DEHP肝臟毒性機(jī)制的研究?jī)A向于氧化應(yīng)激導(dǎo)致的活性氧簇（ROS）升高，體內(nèi)氧化和抗氧化平衡被破壞，脂質(zhì)過氧化引起肝損傷[25]。Erkekoglu等[26]發(fā)現(xiàn)，DEHP能顯著降低肝臟中還原性酶類的含量，加重脂質(zhì)過氧化水平，這種作用可被還原型物質(zhì)硒逆轉(zhuǎn)。

細(xì)胞凋亡是外環(huán)境刺激或死亡信號(hào)所觸發(fā)的細(xì)胞主動(dòng)死亡過程，該過程受多個(gè)基因的調(diào)控，其中抑癌基因P53發(fā)揮主要調(diào)控作用。Yang等[27]用MEHP染毒HepG2細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，MEHP可以引起人肝癌細(xì)胞氧化性DNA損傷以及P53介導(dǎo)的線粒體依賴的細(xì)胞凋亡。隨后 MEHP染毒正常人肝細(xì)胞 L02，以 siRNA沉默P53基因后發(fā)現(xiàn)，MEHP仍可誘導(dǎo)L02細(xì)胞凋亡，且Fas／FasL及Caspase 3，8，9蛋白表達(dá)均增多，Bax／Bcl-2比率升高。加入FasL 和Caspase抑制劑后，細(xì)胞凋亡停止，提示MEHP導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡并非僅僅依賴于P53途徑，P53并非是MEHP致肝細(xì)胞凋亡必須依賴的[27]，眾多信號(hào)通路參與了 MEHP誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡。Ghosh等[28]的研究表明，DEHP的肝毒性與鈣離子釋放、活性氧簇介導(dǎo)的線粒體去極化有關(guān)，同時(shí)DEHP也可通過ERK／NF-κB信號(hào)通路引發(fā)肝細(xì)胞凋亡。

2．3 免疫毒性

DEHP除了具有上述毒性，還具有免疫毒性。DEHP本身不是一種能產(chǎn)生免疫性的抗原物質(zhì)，但它能增強(qiáng)免疫原性的活力，這意味著 DEHP具有“佐劑”的作用[29]。流行病學(xué)研究表明，DEHP可誘發(fā)人類過敏癥狀甚至哮喘。Bornehag等[30]對(duì)198例有過敏癥狀和202例健康兒童進(jìn)行醫(yī)學(xué)和環(huán)境調(diào)查的結(jié)果表明，DEHP與哮喘的發(fā)生存在劑量相關(guān)性。也有研究發(fā)現(xiàn)，暴露于居室中DEHP高濃度組的兒童，哮喘的發(fā)病率是最低濃度組的219倍，并存在明顯的劑量相關(guān)性。白細(xì)胞介素4(IL-4)是主要的Th2型細(xì)胞因子，能誘導(dǎo)B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，參與哮喘變應(yīng)性炎癥的發(fā)生和發(fā)展[31]。裴秀叢等[32]的研究表明，DEHP能通過影響NFAT的基因及蛋白表達(dá)，明顯促進(jìn) IL-4基因表達(dá)，產(chǎn)生Th2型免疫應(yīng)答優(yōu)勢(shì)，導(dǎo)致Th1／Th2細(xì)胞失衡，從而產(chǎn)生免疫毒作用。DEHP也能通過促進(jìn)CaN蛋白表達(dá)，使NFAT脫磷酸化；活化的NFAT由細(xì)胞質(zhì)移入細(xì)胞核，與IL-4基因結(jié)合后而調(diào)節(jié)IL-4蛋白表達(dá)[33]。Koike等[34]通過研究 DEHP染毒的骨髓樹突細(xì)胞（BMDC）和脾細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，DEHP能增強(qiáng)BMDC的分化而沒有激活BMDC，增強(qiáng)了脾細(xì)胞Th2應(yīng)答，這也許是DEHP加重過敏反應(yīng)的原因。除此之外，DEHP還能影響體內(nèi)多種免疫細(xì)胞。Nishioka等[35]研究了DEHP對(duì)人類巨噬分化細(xì)胞THP-1細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)DEHP能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞分泌多種炎癥因子和趨化因子，如IL-8，CXCL1，CXCL2，CXCL3，CXCL6，CCL3，MMP10，CSF2，TNF-α，IL-1β和IL-6，從而加劇炎癥反應(yīng)。B?lling等[36]用MEHP染毒小鼠巨噬細(xì)胞株RAW264．7后，TNF-α釋放增多，RAW264．7細(xì)胞向M2樣抗炎巨噬細(xì)胞分化；加入特定的抑制劑后發(fā)現(xiàn)，P38和PI3K／AKT兩條信號(hào)通路均參與了MEHP誘導(dǎo)TNF-α的分泌，而PI3K激酶和PPAR-α，PPAR-γ則參與了MEHP對(duì)巨噬細(xì)胞分化的誘導(dǎo)。Phil Oh等[37]用DEHP分別對(duì)RBL-2H3細(xì)胞和ICR小鼠染毒進(jìn)行研究后認(rèn)為，DEHP能誘導(dǎo)IgE、環(huán)氧合酶-2（COX-2）和IL-4的高表達(dá)，而這種作用與DEHP激活P38MAPK有關(guān)。

3 結(jié)語(yǔ)

DEHP具有廣泛的作用，能通過多條途徑誘導(dǎo)精母細(xì)胞凋亡、生精障礙，損傷生殖系統(tǒng)；導(dǎo)致肝臟氧化應(yīng)激、DNA損傷和脂質(zhì)過氧化，誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡和增殖。DEHP也有佐劑的作用，能誘發(fā)哮喘，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分化和分泌促炎性因子，加重炎癥過敏反應(yīng)。除此以外，DEHP還具有神經(jīng)毒性、遺傳毒性、腎毒性等，DEHP與PPAR受體作用還能影響體內(nèi)脂質(zhì)代謝而誘導(dǎo)肥胖。但目前DEHP對(duì)人體影響的研究報(bào)道還很少，且多數(shù)研究DEHP的劑量都遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出人體日常接觸的暴露。因此，DEHP對(duì)人體健康的影響還有待進(jìn)一步深入研究。

[1]Qu RJ，F(xiàn)eng MB，Sun P，et al．A comparative study on antioxidant status combined with integrated biomarker response in Carassias auratus fish exposed to nine phthalatates[J]．Environ Toxicol，2014(3)：1-10．

[2]王民生．鄰苯二甲酸酯(塑化劑)的毒性及對(duì)人體健康的危害[J]．江蘇預(yù)防醫(yī)學(xué)，2011，22(4)：68-70．

[3]Liu X，Shi J，Bo T，et al．Occurrence of phthalic acid esters in source waters：a nationwide survey in China during the period of 2009-2012[J]．Environ Pollut，2014，184C：262-270．

[4]Voss C，Zerban H，Bannasch P，et al．Lifelong exposure to di-(2-ethylhexyl)-phthalate induces tumors in liver and testes of Sprague？Dawley rats[J]．Toxicology，2005，206(3)：359-371．

[5]林興桃，王小逸，呂文濤，等．鄰苯二甲酸酯代謝研究進(jìn)展[J]．環(huán)境與健康雜志，2009,26(2)：182-184．

[6]Silva MJ，Barr DB，Reidy JA，et al．Glucuronidation patterns of common urinary and serum monoester phthalate metabolites[J]．Arch Toxicol，2003，77(10)：561-567．

[7]Yang GJ，Zhang WJ，Qin QZ，et al．Mono(2-ethylhexyl)phthalate induces apoptosis in p53-silenced L02 cells via activation of both mitochondrial and death receptor pathways[J]．Environ Toxicol，2014(4)：15-18．

[8]Noriega NC，Howdeshell KL，F(xiàn)urr J，et al．Pubertal Administration of DEHP Delays Puberty，Suppresses Testosterone Production，and Inhibits Reproductive Tract Development in Male Sprague-Dawley and Long-E-vans Rats[J]．Toxicol Sci，2009，111(1)：163-178．

[9]Vo TT，Jung EM，Dang VH，et al．Differential effects of flutamide and di-(2-ethylhexyl)phthalate on male reproductive organs in a rat model[J]．J Reprod Dev，2009，55(4)：400-411．

[10]Wilson VS，Howdeshell KL，Lambright CS，et al．Differential expression of

the phthalate syndrome in male Sprague Dawley and Wistar rats after in utero DEHP exposure[J]．Toxicol Lett，2007，170(3)：177-184．

[11]Erkekoglu P，Zeybek ND，Giray B，et al．The Effects of Di(2-Ethylhexyl)Phthalate Exposure and Selenium Nutrition on Sertoli Cell Vimentin Structure and Germ-Cell Apoptosis in Rat Testis[J]．Arch Environ Con Tox，2012，62(3)：539-547．

[12]Botelho GGK，Bufalo AC，Boareto AC，et al．Vitamin C and Resveratrol Supplementation to Rat Dams Treated with Di(2-ethylhexyl)phthalate：Impact on Reproductive and Oxidative Stress End Points in Male Offspring[J]．Arch Environ Con Tox，2009，57(4)：785-793．

[13]Yao PL，Lin YC，Sawhney P，et al．Transcriptional Regulation of FasL Expression and Participation of sTNF-alpha in Response to Sertoli Cell Injury[J]．J Biol Chem，2007，282(8)：5 420-5 431．

[14]Chen S，Dong Y，Xu C，et al．Involvement of a chromatin modifier in response to mono-(2-ethylhexyl)phthalate(MEHP)-induced Sertoli cell injury：Probably an indirect action via the regulation of NF B／FasL circuitry[J]．Biochem Bioph Res Co，2013，440(4)：749-755．

[15]鄭海紅，陳祥義，陳 玲，等．DEHP對(duì)新生雄性仔鼠毒性作用的實(shí)驗(yàn)研究[J]．醫(yī)學(xué)研究雜志，2012，41(1)：28-33．

[16]Ge RS，Chen GR，Dong Q，et al．Biphasic Effects of Postnatal Exposure to Diethylhexylphthalate on the Timing of Puberty in Male Rats[J]．J Androl，2007，28(4)：513-520．

[17]Sj Berg P，Lindqvist NG，Pl En L．Age-Dependent Response of the Rat Testes to Di(2-Ethylhexyl)Phthalate[J]．Environ Health Persp，1986，65：237-242．

[18]Akingbemi BT，Ge R，Klinefelter GR，et al．Phthalate-induced Leydig cell hyperplasia is associated with multiple endocrine disturbances[J]．Proc Natl Acad Sci USA，2004，101(3)：775-780．

[19]Li N，Liu T，Zhou L，et al．Di-(2-ethylhcxyl)phthalate reduces progesterone levels and induces apoptosis of ovarian granulosa cell in adult female ICR mice[J]．Environ Toxicol Phar，2012，34(3)：869-875．

[20]Mu YM，Yanase T，Nishi Y，et al．Combined treatment with specific ligands for PPARgamma：RXR nuclear receptor system markedly inhibits the expression of cytochrome P450arom in human granulosa cancer cells[J]．Mol Cell Endocrinol，2001，181(1-2)：239-248．

[21]Hirosawa N，Yano K，Suzuki Y，et al．Endocrine disrupting effect of di-(2-ethylhexyl)phthalate on female rats and proteome analyses of their pituitaries[J]．Proteomics，2006，6(3)：958-971．

[22]Miura Y，Naito M，Ablake M，et al．Short-term effects of di-(2-ethylhexyl)phthalate on testes，liver，kidneys and pancreas in mice[J]．Asian J Androl，2007，9(2)：199-205．

[23]Wood CE，Jokinen MP，Johnson CL，et al．Comparative Time Course Profiles of Phthalate Stereoisomers in Mice[J]．Toxicol Sci，2014，139(1)：21-34．

[24]衷筱琴，蔡紅平，萬(wàn)紅萍，等．鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯對(duì)大鼠不同臟器的損傷[J]．環(huán)境與健康雜志，2009，26(3)：212-214．

[25]王秀琴，李 玲，田曉梅，等．鄰苯二甲酸二丁酯和鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯聯(lián)合染毒對(duì)雌性大鼠的生殖毒性[J]．環(huán)境與健康雜志，2011，28(6)：505-507．

[26]Erkekoglu P，Zeybek ND，Giray BK，et al．The effects of di(2-ethylhexyl)phthalate on rat liver in relation to selenium status[J]．Int J Exp Pathol，2014，95(1)：64-77．

[27]Yang G，Zhou X，Wang J，et al．MEHP-induced oxidative DNA damage and apoptosis in HepG2 cells correlates with p53-mediated mitochondria-dependent signaling pathway[J]．Food Chem Toxicol，2012，50(7)：2 424-2 431．

[28]Ghosh J，Das J，Manna P，et al．Hepatotoxicity of di-(2-ethylhexyl)phthalate is attributed to calcium aggravation，ROS-mediated mitochondri-al depolarization，and ERK／NF- B pathway activation[J]．Free Radical Bio Med，2010，49(11)：1 779-1 791．

[29]Hansen JS，Larsen ST，Poulsen LK，et al．Adjuvant effects of inhaled mono-2-ethylhexyl phthalate in BALB／cJ mice[J]．Toxicology，2007，232(1-2)：79-88．

[30]Bornehag C，Sundell J，Weschler CJ，et al．The Association between Asthma and Allergic Symptoms in Children and Phthalates in House Dust：A Nested Case-Control Study[J]．Environ Health Persp，2004，112(14)：1 393-1 397．

[31]Deutschle T，Reiter R，Butte W，et al．A Controlled Challenge Study on Di (2-ethylhexyl)Phthalate(DEHP)in House Dust and the Immune Response in Human Nasal Mucosa of Allergic Subjects[J]．Environ Health Persp，2008，116，28(11)：1 487-1 493．

[32]裴秀叢，郭 麗，張玉敏，等．活化T細(xì)胞核因子在DEHP調(diào)控IL-4表達(dá)中作用[J]．中國(guó)公共衛(wèi)生，2012，28(11)：1 449-1 452．

[33]裴秀叢，郭 麗，張玉敏，等．鄰苯二甲酸二(2-乙基)己基酯影響白細(xì)胞介素 -4蛋白的機(jī)制初探[J]．中國(guó)職業(yè)醫(yī)學(xué)，2009(5)：368-370．

[34]Koike E，Inoue K，Yanagisawa R，et al．Di-(2-ethylhexyl)phthalate affects immune cells from atopic prone mice in vitro[J]．Toxicology，2009，259(1-2)：54-60．

[35]Nishioka J，Iwahara C，Kawasaki M，et al．Di-(2-ethylhexyl)phthalate induces production of inflammatory molecules in human macrophages[J]．Inflamm Res，2012，61(1)：69-78．

[36]B?lling AK，Ovrevik J，Samuelsen JT,et al．Mono-2-ethylhexylphthalate(MEHP)induces TNF- release and macrophage differentiation through different signalling pathways in RAW264．7 cells[J]．Toxicol Lett，2012，209(1)：43-50．

[37]Phil Oh，Lim K．IgE，COX-2，and IL-4 are Expressed by DEHP through p38 MAPK and Suppressed by Plant Glycoprotein(75 kDa)in ICR Mice[J]．Inflammation，2011，34(5)：326-334．

Research Advance in M etabolism in Vivo of DEHP and Its Toxicity M echanism

Jiang Lei1,Xu Weiping2，Rui Beibei3,Chen Hao3
(1．Anhui University of Chinese Medicine,Hefei,Anhui,China 230031; 2．Anhui Provincial Hospital,Hefei,Anhui,China 230026; 3．Research Institute of Clinical Pharmacology,Anhui Medical University,Hefei,Anhui,China 230032)

Plasticizer,especially di-2-ethyl hexyl phthalate(DEHP),is widely used in various types of plastic product．With the news of adding plasticizer in food continually exposed,the harm of plasticizer to human health has attracted public attention gradually．The in vivo accumulation of plasticizer and its metabolites can lead to the multiple organs damage．The reproductive organs accumulation of plasticizer can contribute to significant reproductive system damage and its accumulation in liver can lead to the oxidative stress and cause the liver cell apoptosis．In addition,plasticizer can be used as an adjuvant to affect the immune system．This review systematically elaborates the reproductive toxicity,liver toxicity and immune toxicity of DEHP,and the relevant mechanisms．

plasticizer;DEHP;metabolism;toxicity

R927.11；TQ460

A

1006-4931(2015)05-0001-04

蔣磊（1982-），男，碩士研究生，主管藥師，研究方向?yàn)樗巹W(xué)、醫(yī)院藥學(xué)管理和臨床藥學(xué)，（電子信箱）435045881＠qq．com；徐維平，男，主任藥師，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向?yàn)樗巹W(xué)，本文通訊作者，（電子信箱）xwp5606＠163．com。

2014-10-27)

安徽省科技攻關(guān)項(xiàng)目，項(xiàng)目編號(hào)：1301042117。