滕鴻，李岱

（紹興第二醫(yī)院，浙江 紹興312000）

噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅/丙酸氟替卡松吸入治療對COPD患者肺功能的影響

滕鴻，李岱*

（紹興第二醫(yī)院，浙江 紹興312000）

目的探討噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅/丙酸氟替卡松（50/500μg）吸入治療對穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者肺功能，6分鐘步行距離及腎上腺皮質(zhì)功能的影響。方法選取2012年7月~2012年12月本院收治的92例COPD患者，隨機分為治療組和對照組。對照組給予常規(guī)應用復方甲氧那明膠囊、鹽酸氨溴索口服液等解痙平喘化痰藥物治療；治療組在對照組基礎上加用噻托溴銨 （18μg）1吸，1次/d，聯(lián)合沙美特羅/丙酸氟替卡松（50，500μg）1吸，2次/d。兩組連續(xù)治療6個月。測定并比較兩組治療前后的6分鐘步行距離（6MWT）、第一秒用力呼氣容積（FEV1）、第一秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred）、早晨8時血漿皮質(zhì)醇濃度值。結果治療前兩組6分鐘步行距離、FEV1、FEV1%pred比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療組治療后的6分鐘步行距離（369.5± 52.3）米，F(xiàn)EV1（1706.4±455.6）mL，F(xiàn)EV1%pred（58.0±10.5）%，對照組治療后6MWT為（191.4±61.3）米，F(xiàn)EV1（1121.5± 492.7）mL，F(xiàn)EV1%pred（37.2±10.3）%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。兩組治療前后的早晨8時血漿皮質(zhì)醇濃度值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅/丙酸氟替卡松（50/500μg）吸入治療能有效改善COPD患者的肺功能指標及6MWT，增加運動耐力，并且對患者的腎上腺皮質(zhì)功能沒有顯著影響，具有良好的安全性。

COPD；噻托溴銨；沙美特羅/丙酸氟替卡松；肺功能；6分鐘步行試驗；腎上腺皮質(zhì)功能

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種以持續(xù)氣流受限為特征的慢性氣道炎癥性疾病，嚴重影響人們身體健康，每年在全球范圍內(nèi)病死人數(shù)約100萬[1]。對于如何治療COPD，目前常規(guī)的解痙平喘化痰等方法，常常療效不佳，患者病情持續(xù)進展，肺功能和運動耐力進行性下降，預后很差。本文通過噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅/丙酸氟替卡松吸入治療穩(wěn)定期COPD患者，觀察是否能有效改善患者的肺功能、6分鐘步行距離，提高活動耐力，同時觀察長期吸入治療是否會對患者的腎上腺皮質(zhì)功能產(chǎn)生影響，從而驗證其臨床使用的安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年7月～2012年12月間來本院就診的92例穩(wěn)定期COPD患者，按隨機表分為治療組47例，對照組45例，其中治療組男29例，女18例，年齡65～77，平均（71±6）歲；對照組男25例，女20例，年齡66～80，平均（73±7）歲。兩組在性別、年齡方面差異無統(tǒng)計學意義 （均P> 0.05）。

1.2納入和排除標準 納入標準：所有入組患者均符合中華醫(yī)學會制定的“慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）”[1]中C級、D級COPD穩(wěn)定期患者診斷標準。穩(wěn)定期即患者的咳嗽、咳痰和氣短等癥狀穩(wěn)定或癥狀輕微，病情基本恢復到急性加重前的狀態(tài)。排除標準：近2周內(nèi)全身應用糖皮質(zhì)激素，近1月內(nèi)用過長效支氣管擴張劑和白三烯受體拮抗劑；β2受體激動劑過敏者。

1.3治療方法 對照組常規(guī)應用復方甲氧那明膠囊2片，3次/d，鹽酸氨溴索口服液10mL，3次/d等

解痙平喘化痰治療6個月；治療組在對照組應用藥物的基礎上加用噻托溴銨（18μg）1吸，1次/d，聯(lián)合沙美特羅/丙酸氟替卡松（50/500μg）1吸，2次/d，治療時間6個月。

1.4觀察指標 治療前和治療6個月后進行肺功能評價，評價指標包括第一秒用力呼氣容積（FEV1）、第一秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred）。行6分鐘步行試驗（6MWT）評價運動耐力。6MWT是觀測患者在6分鐘內(nèi)以最快速度平地行走的距離，可以有效預測COPD患者的病情及預后，客觀地反映患者的實際活動能力，評價COPD患者的活動耐力。測定治療前1天及治療6個月后患者早晨8時血漿皮質(zhì)醇濃度值。比較兩組患者治療前后的FEV1，F(xiàn)EV1%pred，6分鐘步行距離，血漿皮質(zhì)醇濃度。肺功能檢查采用PONY FX C09062-01-99肺功能檢測儀。血漿皮質(zhì)醇試劑盒由天津德普公司提供，采用放射免疫固相法測定，正常值范圍為87~224μg/L。

1.5統(tǒng)計學處理 采用SPSS16.0軟件處理，計量資料均采用（）表示，用t檢驗。

2 結果

2.1肺功能指標 治療組治療前的FEV1（1035.7± 410.3）mL，F(xiàn)EV1%pred（35.6±10.2）%，對照組治療前的 FEV1（1039.2±463.4）mL，F(xiàn)EV1%pred （35.0± 9.6）%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療組治療后的FEV1（1706.4±455.6）mL，F(xiàn)EV1%pred（58.0±10.5）%，對照組治療后的FEV1（1121.5± 492.7）mL，F(xiàn)EV1%pred（37.2±10.3）%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），見表1。

表1 兩組治療前后肺功能指標比較（）

與對照組比較**P<0.01

FEV1(mL)治療前治療組對照組FEV1%pred（%）組別n治療后 治療前 治療后47 45 1035.7±410.3 1039.2±463.4 1706.4±455.6**1121.5±492.7 35.6±10.2 58.0±10.5**35.0±9.6 37.2±10.3

2.26MWT 治療組治療前的6分鐘步行距離（185.6±64.2）米，對照組（187.2±69.1）米，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療組治療后的6分鐘步行距離（369.5±52.3）米，對照組（191.4±61.3）米，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），見表2。2.3 血漿皮質(zhì)醇水平 兩組治療前后早晨8時血漿皮質(zhì)醇濃水平差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），且治療組治療后其水平在正常范圍內(nèi)。詳見表2。

表2 兩組治療前后6MWT、早晨8時血漿皮質(zhì)醇水平比較（）

與對照組比較**P<0.01

早晨8時血漿皮質(zhì)醇（μg/L）n 6MWT（m）治療前治療組對照組組別治療后 治療前 治療后47 45 185.6±64.2 187.2±69.1 369.5±52.3**191.4±61.3 106.4±41.3 105.6±40.6 107.1±40.8 106.0±42.1

3 討論

COPD是以持續(xù)氣流受限為特征的肺部疾病[2]，已成為世界第四位死亡原因。目前認為COPD是以氣道和肺部炎癥為主要發(fā)病機制，引起氣道和肺部結構的改變和黏液纖毛的功能障礙，并伴有氣道的高反應性[3]。對于如何治療重度穩(wěn)定期COPD患者，目前常規(guī)的解痙平喘化痰等方法，常常療效不佳，患者病情持續(xù)進展，肺功能和運動耐力進行性下降，預后很差。

噻托溴銨是長效的M受體阻滯劑。它通過選擇性拮抗氣道平滑肌上M3受體而發(fā)揮長效擴張支氣管效應，可持續(xù)24小時擴張支氣管[4]，有效拮抗COPD患者副交感神經(jīng)受體[5]，擴張支氣管，減少粘液分泌。同時有研究表明噻托溴銨還具有抑制氣道平滑肌重塑、抗炎的作用[6]，從而有效改善患者的缺氧和高碳酸血癥，提高運動耐量，增加6MWT，改善肺功能和生活質(zhì)量[7]。

沙美特羅/丙酸氟替卡松（50/500μg）吸入劑是長效β2受體激動劑（LABA）與吸入型糖皮質(zhì)激素（ICS）的復合制劑。LABA可以激活無活性的糖皮質(zhì)激素受體，加強ICS的抗炎作用[8]；而ICS可以增加肺組織細胞膜上β2受體的轉(zhuǎn)錄、合成及敏感

性。因此沙美特羅/丙酸氟替卡松（50/500μg）吸入劑具有明顯的抗炎作用，可以持續(xù)發(fā)揮支氣管解痙作用、減少炎癥介質(zhì)釋放，降低血管通透性以減輕氣道的腫脹[9]。有文獻報道[10-11]長期吸入沙美特羅/丙酸氟替卡松（50/500μg）能有效減慢COPD患者 FEV1的下降速率，改善肺功能[10-12]，減輕呼吸困難，改善缺氧和高碳酸血癥，增加患者的運動耐量。

聯(lián)合使用噻托溴銨和沙美特羅/丙酸氟替卡松（50/500μg）治療COPD患者，一方面可以使M受體分布為主的主支氣管、葉、段支氣管和β2腎上腺素受體分布為主的細支氣管和終末支氣管都得到長期有效的舒張；另一方面，由于膽堿能受體主要分布于中央氣道，β2受體主要分布于外周氣道，兩藥合用，可以分別作用于副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)，同時擴張中央大氣道和外周小氣道，從而提高療效，更好的改善氣道阻塞[13]，提高肺功能。因此，兩者合用，不僅可以通過不同的作用機制來解除支氣管痙攣，從而產(chǎn)生更加強大的氣道擴張作用，而且可以從各個不同的環(huán)節(jié)上抑制慢性炎癥引起的氣道阻塞，起到協(xié)同增效的結果，更加有效地改善患者肺功能，提高6MWT，增加運動耐力。

本文結果證實了噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅/丙酸氟替卡松（50/500μg）吸入治療穩(wěn)定期COPD患者，不僅可以有效改善患者的呼吸功能指標，而且可以增加患者6MWT運動耐量。

同時人體血漿皮質(zhì)醇的濃度晝夜變化大，凌晨0~2時最低，至早晨8時達到高峰后再次下降，因此本試驗測定早晨8時血漿皮質(zhì)醇濃度來反映腎上腺皮質(zhì)分泌功能[14]。本文結果顯示，長期吸入噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅/丙酸氟替卡松（50/ 500μg）治療穩(wěn)定期COPD患者治療前后的早晨8時血漿皮質(zhì)醇濃度值沒有顯著性差異，從而證實了聯(lián)合吸入治療對患者的腎上腺皮質(zhì)功能沒有明顯抑制作用，臨床使用是安全的。

[1] 中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）.中華結核和呼吸雜志，2013，36（4）:255

[2] Tockley RA.Progression of chronic obstructive pulmonary disease:impact of inflammation，comorbidities and therapeutic intervention.Curr Med Res Opin，2009，25（5）:1235

[3]GOLD Executive Committee.Global strategy for diagnosis，management， and prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease（Revised 2014）.http://www.goldcopd.org.

[4] Rice KL，Kunisaki KM，Niewoehner DE.Role of tiotropium in the treatment of COPD.Chron Obstruct Pulmon Dis，2007，2（2）:95

[5] 羅景惠，楊迎暴.新型長效抗膽堿藥-噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病.世界臨床藥物，2006，27（1）:32

[6] Maltais F，Hamilton A，Marciniuk D，et al.Improvements in symptom-limited exercise performance over 8 h with oncedaily tiotropium in patients with COPD.Chest，2005，128（3）:1168

[7] Aaron SD，Vandemheen KL，F(xiàn)ergusson D，et al.Tiotropium in combination with placebo，salmeterol，or fluticasonesalmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease:a randomized trial.Ann Intern Med，2007，146（8）:545

[8]何順平，劉志鋒，李冬梅，等.沙美特羅-替卡松吸入對慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者下呼吸道定植菌的影響.中華全科醫(yī)師雜志，2012，11（9）:655

[9]Howarth PH，Beckett P，Dahl R.The effect of long，acting beta Agonists on airway inflammation in asthmatic patients.Respir Med，2000，94：22

[10]Cooper CB，Tashkin DP.慢性阻塞性肺病穩(wěn)定期吸入治療的最新進展.英國醫(yī)學雜志中文版，2005，8（5）:296

[11]楊文杰，陶家駒，陳寶元.聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素和長效β2受體激動劑在慢性阻塞性肺疾病中的應用價值.國際呼吸雜志，2006，26（3）:192

[12]Calverley PM，Anderson JA，Celli B，et al.Salmeterol and Fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease.N Engl J Med，2007，356（8）:775

[13]陳劍波，陳平.吸入療法在慢性阻塞性肺疾病治療中的價值.中國實用內(nèi)科雜志，2007，27（16）：1239

[14]Priftis KN，Papadimitrion A，Nicolaidou P，et al.Testing for hypothalamic-pituitary-adrenal axis suppression in asthmatic children.Pediatr Allergy Immunol，2008，19（5）:466

*為通訊作者，E-mail：sxeyth@163.com