龐曉麗，楊 琳，曾文赟，索艷榮，李虎虎，姜希娟

從細(xì)胞分化相關(guān)因素角度探討Treg與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究進(jìn)展

龐曉麗，楊 琳，曾文赟，索艷榮，李虎虎，姜希娟

動(dòng)脈粥樣硬化；Treg細(xì)胞；細(xì)胞分化；相關(guān)因素

調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(Treg)是近年發(fā)現(xiàn)的一種具有免疫抑制活性的CD4+T細(xì)胞亞群，在維持機(jī)體免疫平衡方面發(fā)揮重要作用[1，2]。研究顯示細(xì)胞介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)參與了動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的形成與發(fā)展，其中CD4+T起到了非常重要的作用[3，4]。近年來(lái)臨床研究表明，AS患者體內(nèi)Treg細(xì)胞數(shù)量明顯減少，與輔助性T細(xì)胞失衡可引發(fā)抗炎因子減少、促炎因子增多，進(jìn)而導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定[5，6]。因此，促進(jìn)Treg細(xì)胞分化，提高其細(xì)胞數(shù)目被認(rèn)為是一種新的抗AS治療方法[7，8]。本文從細(xì)胞分化相關(guān)因素角度綜述Treg細(xì)胞與AS關(guān)系的研究進(jìn)展。

1 Treg細(xì)胞對(duì)AS斑塊的作用

大量研究證明AS病灶中CD4+T淋巴細(xì)胞大量聚集，主要包括輔助性T細(xì)胞(Th1、Th2、Th17)和Treg[4-6]。現(xiàn)已有許多研究結(jié)果證實(shí)Treg細(xì)胞在AS的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要保護(hù)作用。一方面，Treg細(xì)胞可抑制輔助性T細(xì)胞(Th1和Th17)的分化和功能，進(jìn)而使促炎因子干擾素(INFγ)、白細(xì)胞介素(IL)-17等表達(dá)減少，控制AS的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程[4-6]；另一方面，Treg細(xì)胞還可以抑制泡沫細(xì)胞的形成以及影響膽固醇的代謝，誘導(dǎo)抗炎巨噬細(xì)胞形成[9]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，過(guò)繼性轉(zhuǎn)移Treg細(xì)胞可縮小已有的AS斑塊的面積，大幅度提升斑塊內(nèi)平滑肌和膠原含量，降低基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)、INFγ等炎癥因子水平[10]。

2 Treg細(xì)胞分化相關(guān)因素以及與AS的關(guān)系

2.1 Treg細(xì)胞的分化方式 目前認(rèn)為，Treg細(xì)胞有兩種分化方式。一種是胸腺分化，指在胸腺細(xì)胞成熟的過(guò)程中，一部分CD4單陽(yáng)性的自身反應(yīng)性細(xì)胞因表達(dá)叉頭蛋白p3(Foxp3)而通過(guò)陰性選擇成為Treg細(xì)胞，又稱為天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(nTreg)；另一種分化方式是外周分化，指一部分幼稚型CD4+T細(xì)胞在接受抗原肽刺激的過(guò)程中，由于受到大量細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)的作用而誘導(dǎo)出Foxp3的表達(dá)，成為Treg細(xì)胞(iTreg)[11]。這兩種分化方式都需要信號(hào)通路和細(xì)胞因子等因素的作用才能完成，其中細(xì)胞因子TGF-β和磷酸鞘氨醇受體p1/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(S1p1/AKT/mTOR)信號(hào)通路在調(diào)控Treg細(xì)胞分化方面發(fā)揮重要作用[11-13]。

2.2 TGF-β在Treg細(xì)胞分化中的作用以及與AS的關(guān)系 在誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化的細(xì)胞因子當(dāng)中，TGF-β對(duì)于Treg細(xì)胞的分化具有重要作用。低濃度TGF-β與IL-6協(xié)同可促進(jìn) CD4+T細(xì)胞向Th17分化；高濃度TGF-β則將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至Smad2和Smad3，Smad2和Smad3磷酸化后結(jié)合Smad4一同進(jìn)入細(xì)胞核促進(jìn)Foxp3的表達(dá)[11，13]。與此同時(shí)，Treg細(xì)胞也促進(jìn)TGF-β的表達(dá)，增強(qiáng)TGF-β的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[14]，兩者形成交互作用對(duì)斑塊穩(wěn)定具有積極意義。研究顯示，TGF-β作為一種抗炎因子，可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞致炎黏附分子的表達(dá)，可通過(guò)調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞的增殖及不同表型的分化阻止促炎因子的分泌等方式對(duì)粥樣斑塊有保護(hù)作用[14，15]。然而，臨床研究發(fā)現(xiàn)TGF-β在AS患者體內(nèi)卻表達(dá)下降[16]。由此可見(jiàn)，TGF-β參與了AS患者體內(nèi)CD4+T細(xì)胞亞群之間的失衡。由于其表達(dá)減少，一方面促進(jìn)了AS患者體內(nèi)Th17的分化，另一方面導(dǎo)致Treg細(xì)胞外周分化減少，最終造成促炎因子增多、抗炎因子減少，炎癥反應(yīng)放大，進(jìn)而引發(fā)AS斑塊不穩(wěn)定。至于TGF-β為何表達(dá)減少及具體機(jī)制等目前尚未清楚。

2.3 S1p1/AKT/mTOR信號(hào)通路在Treg細(xì)胞分化中的作用以及和AS的關(guān)系 雷帕霉素靶蛋白(mTOR)在整合免疫微環(huán)境信號(hào)調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞分化中有重要作用。mTOR(mTORC1、mTORcC2)通過(guò)調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞的分化使其產(chǎn)生不同的免疫應(yīng)答類型(Th1、Th2、Th17、Treg)[17]。近期研究認(rèn)為S1p1/AKT/mTOR通路是一條十分確切的Treg細(xì)胞分化的內(nèi)源性抑制通路，給予該通路抑制劑雷帕霉素或FTY720可明顯提高外周血、脾臟及淋巴結(jié)中的Treg細(xì)胞數(shù)量[11-13]。另外，S1p1/AKT/mTOR 通路與TGF-β/Smad通路也存在交叉，此通路可抑制Smad3的磷酸化水平，阻斷TGF-β對(duì)Foxp3的誘導(dǎo)信號(hào)，抑制Treg細(xì)胞外周分化[11]。由此看見(jiàn)，由于AS本身特有的免疫微環(huán)境，導(dǎo)致S1p1/AKT/mTOR通路活性增強(qiáng)。S1p1/AKT/mTOR信號(hào)通路活性增強(qiáng)可能與胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)有關(guān)。原因如下：①IGF-1 在AS組織內(nèi)高表達(dá)[16]；②IGF-1可以激活A(yù)KT/mTOR信號(hào)通路[18]。故此推斷：在AS患者體內(nèi)，由于S1p1/AKT/mTOR信號(hào)通路活性增強(qiáng)，使Treg細(xì)胞分化受到抑制，同時(shí)也抑制了TGF-β對(duì)Treg細(xì)胞的誘導(dǎo)作用，導(dǎo)致患者體內(nèi)Treg細(xì)胞表達(dá)降低，進(jìn)而引發(fā)免疫失衡、炎癥反應(yīng)放大，促進(jìn)AS的發(fā)生、發(fā)展。

3 小 結(jié)

Treg細(xì)胞對(duì)斑塊具有保護(hù)作用，通過(guò)體外輸入Treg細(xì)胞減輕AS病變的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)成功。但是，過(guò)繼性轉(zhuǎn)移Treg細(xì)胞存在代價(jià)高、過(guò)程繁瑣，有感染的風(fēng)險(xiǎn)等缺點(diǎn)。因此，尋找合適藥物促進(jìn)AS患者體內(nèi)Treg細(xì)胞分化，增加其細(xì)胞數(shù)量，對(duì)于減少心腦血管事件具有重要意義。

[1] O’Garra A，Vieira P.Regulatory T cells and mechanisms of immune system control[J].Nat Med，2004，10(8)：801-805．

[2] Shalev I，Schmelzle M，Robson SC，et al.Making sense of regulatory T cell suppressive function [J].Semin Immunol，2011，23(4)：282-292.

[3] Ait-Oufella H，Taleb S，Mallat Z，et al.Cytokine network and T cell immunity in atherosclerosis[J].Semin Immunopathol，2009，31(1)：23-33.

[4] Kevin T，Harley T，John S，et al.T cells in atherosclerosis [J].International Immunology，2013，25(11)：615-622.

[5] Jia L，Zhu L，Wang J，et al.Methylation of FOXP3 in regulatory T cells is related to the severity of coronary artery disease [J].Atherosclerosis，2013，228(2)：346-352.

[6] Cheng X，Yu X，Ding Y，et al.The Th17/Treg imbalance in patients with acute coronary syndrome [J].Clinical Immunology，2008，127：89-97.

[7] Xie J，Wang J，Tang TT，et al.The Th17/Treg fuctional imbalance during atherogenesis in ApoE (-/-) mice [J].Cytokine，2010，49(2)：185-193.

[8] Kazuyuki K，Naoto S，Tomoya Y，et al.CD3antibody and IL-2 complex combination therapy inhibits atherosclerosis by augmenting a regulatory immune response[J].J Am Heart Assoc，2014，3(2):1-13 .

[9] Foks AC，Lichtman AH，Kuiper J.Treating atherosclerosis with regulatory T cells [J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2015，35(2)：280-287.

[10] Meng X，Li WJ，Yang JM，et al.Regulatory T cells prevent plaque disruption in apolipoprotein E-knockout mice [J].International Journal of Cardiology，2013，35(2):280-287.

[11] 周洲，馮涓，王憲.調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化及其影響因素[J].生物物理學(xué)報(bào)，2012，28 (2)：93-111.

[12] Liu G，Burns S，Huang G，et al.The receptor S1P1 overrides regulatory T cell-mediated immune suppression through Akt-mTOR [J].Nat Immunol，2009，10(7)：769-777.

[13] 陳輝，趙勇.天然型調(diào)節(jié)型T細(xì)胞發(fā)育分化的研究進(jìn)展[J].生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展，2013，40(12)：1186-1192.

[14] 褚昀赟，劉先哲.轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化中的研究[J].國(guó)際心血管病雜志，2011，38(4)：193-195.

[15] 彭忠興，甄毅鋒，陳瑞芳，等.轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1和斑塊穩(wěn)定性與動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死關(guān)系研究[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2011，22：4043-4045.

[16] 李晶，裘毅鋼，張蓉，等.炎癥因子在人動(dòng)脈粥樣硬化組織的表達(dá)分析[J].中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2012，4(3)：215-217.

[17] Delgoffe GM，Pollizzi KN，Waickman AT，et al.The kinase mTOR regulates the differentiation of helper T cells through the selective activation of signaling by mTORC1 and mTORC2 [J].Nat Immuno1，2011，12：295-303.

[18] Tamburini J，Chapuis N，Bardet V，et al.Mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibition activates phosphatidylinositol 3-kinase/Akt by up-regulating insulin-like growth factor-1 receptor signaling in acute myeloid leukemia： Rationale for therapeutic inhibition of both pathways [J].Blood，2008，111：379-382.

(本文編輯 郭懷印)

國(guó)家自然基金資助(No.81102699，81173413，81202797)

天津中醫(yī)藥大學(xué)(天津 300193)

姜希娟，E-mail：xijuanjiang@foxmail.com

R543.5 R256.2

A

10．3969/j．issn．1672-1349．2015．14．016

1672-1349(2015)14-1632-02

2015-02-11)