鄧 杰，吳志勇，趙海清，伍建宇（.云南省腫瘤醫(yī)院藥劑科，云南 昆明 6508；.解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)二科，北京 00853）

·案例分析·

注射用奧沙利鉑致發(fā)熱1例

鄧 杰1，吳志勇2，趙海清2，伍建宇2（1.云南省腫瘤醫(yī)院藥劑科，云南 昆明 650118；2.解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)二科，北京 100853）

1例73歲男性患者，確診結(jié)腸中分化腺癌肝轉(zhuǎn)移，無(wú)藥物和食物過(guò)敏史。既往接受18個(gè)周期化療，其中有9周期的奧沙利鉑化療史。后因病情進(jìn)展更換化療方案，再次使用奧沙利鉑，靜脈滴注奧沙利鉑半小時(shí)左右，患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱，體溫最高達(dá)39 ℃，給予地塞米松磷酸鈉注射液、鹽酸苯海拉明注射液和吲哚美辛栓，寒戰(zhàn)立刻緩解，2 h后體溫恢復(fù)正常。之后兩次繼續(xù)輸注奧沙利鉑治療均出現(xiàn)類似癥狀，對(duì)癥處理后緩解，第3次出現(xiàn)癥狀后未再使用奧沙利鉑。

注射用奧沙利鉑；發(fā)熱；藥品不良反應(yīng)

1 臨床資料

患者，男性，73歲，2013年5月確診“結(jié)腸中分化腺癌（cTxNxM1，Ⅳ期）肝轉(zhuǎn)移”，既往無(wú)食物及藥物過(guò)敏史。2013年5月21日至10月22日給予第1 ～ 9周期一線化療，方案為：貝伐珠單抗（300 mg，ivgtt，d1）；奧沙利鉑（150 mg，ivgtt，d2）；左亞葉酸鈣（200 mg，ivgtt，d2-3）；氟尿嘧啶（500 mg，iv，d2-3；2000 mg，CIV，46 h），用藥后患者出現(xiàn)白細(xì)胞Ⅱ度抑制，胃腸道Ⅰ度反應(yīng)。第3、6周期后療效評(píng)價(jià)PR。第9周期后療效評(píng)價(jià)SD。2013年11月9日至2014年2月1日行4周期貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持治療。2014年4月10日復(fù)查病情進(jìn)展后行肝臟介入栓塞化療術(shù)，1個(gè)月后復(fù)查病情再次進(jìn)展，故于2014年5月23日至9月20日行5周期的二線化療，方案為：BEV + FOLFIRI，用藥后白細(xì)胞Ⅰ度抑制。2014年10月復(fù)查病情進(jìn)展，遂更換方案，于10月25日至12月25日行3周期的三線化療，方案為：貝伐珠單抗（300 mg，ivgtt，d1），奧沙利鉑（200 mg，ivgtt，d2）。患者于2014年10月25日上午輸注奧沙利鉑約30 min左右出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)，體溫最高達(dá)39 ℃，立即給予地塞米松磷酸鈉5 mg靜脈注射，苯海拉明1 mL肌肉注射，吲哚美辛栓100 mg納肛，后寒戰(zhàn)及瘙癢癥狀緩解，體溫于2 h后恢復(fù)正常?；颊呒韧啻问褂脢W沙利鉑均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，此次反應(yīng)不能明確為其引起，故未停用奧沙利鉑。后患者于2014年11月14日使用奧沙利鉑再次出現(xiàn)類似癥狀。仔細(xì)詢問(wèn)患者及查閱病歷，既往9次使用奧沙利鉑期間未合并使用氨磷汀，該兩次輸注奧沙利鉑之前均使用了氨磷汀，考慮出現(xiàn)癥狀可能與并用藥物氨磷汀相關(guān)，故2014年12月25日使用奧沙利鉑化療時(shí)停用氨磷汀，但患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，寒戰(zhàn)，給予積極對(duì)癥處理后，癥狀好轉(zhuǎn)。之后未再使用奧沙利鉑。

2 討論

2.1 藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

注射用奧沙利鉑屬于第三代鉑類抗腫瘤藥物，目前廣泛應(yīng)用于Ⅱ期及以上結(jié)直腸癌的輔助化療。以?shī)W沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸組成的聯(lián)合化療方案對(duì)腸癌及晚期胃癌均有較好的療效[1-2]。其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要為神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，胃腸道反應(yīng)及血液系統(tǒng)反應(yīng)。使用過(guò)程中也可見(jiàn)畏寒、發(fā)熱等癥狀[3]。奧沙利鉑致過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的嚴(yán)重程度不一，臨床表現(xiàn)多種多樣，癥狀輕微者僅表現(xiàn)為皮膚過(guò)敏，嚴(yán)重者可發(fā)生過(guò)敏性休克甚至心跳呼吸驟停。羅紅[4]報(bào)道了一例結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者在使用奧沙利鉑后出現(xiàn)過(guò)敏性休克。

2012年CFDA藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)》中規(guī)定，依據(jù)不良反應(yīng)事件分析的五條原則，將關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)分為肯定、很可能、可能、可能無(wú)關(guān)、待評(píng)價(jià)、無(wú)法評(píng)價(jià)6級(jí)。該患者在使用奧沙利鉑半小時(shí)后出現(xiàn)發(fā)熱，用藥與不良反應(yīng)有合理的時(shí)間關(guān)系；發(fā)熱為該藥已知的不良反應(yīng)；停藥后患者反應(yīng)減輕；患者再次使用可疑藥品也出現(xiàn)同樣的反應(yīng)事件。按照“五條原則”綜合評(píng)價(jià)，該不良反應(yīng)評(píng)價(jià)為“肯定”。

2.2 奧沙利鉑引起的發(fā)熱與治療周期

奧沙利鉑過(guò)敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)具有多樣性，有呼吸道癥狀（咳嗽、胸悶、呼吸困難、喉痙攣等）；皮膚癥狀（顏面潮紅、皮疹、瘙癢等）；其他全身系統(tǒng)癥狀（發(fā)熱、寒戰(zhàn)、心動(dòng)過(guò)速等）[5]。隨著奧沙利鉑在臨床的廣泛應(yīng)用，其致過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道逐漸增多，有報(bào)道其過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率升高至10% ～ 12%，已引起人們的重視[6]。Ulrich-Pur等[7]報(bào)告了1例74歲結(jié)腸癌患者,化療方案為奧沙利鉑聯(lián)合絲裂霉素。前3次輸注奧沙利鉑無(wú)異常，第4次輸注后2小時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱，體溫39 ℃，持續(xù)3 d。樓海舟等[3]報(bào)道了2例患者在第5次輸注奧沙利鉑時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱，1例在第6次出現(xiàn)，另1例在第7次出現(xiàn)發(fā)熱，無(wú)皮疹、胸悶、氣急、腹痛和腹瀉等癥狀，體溫最高達(dá)38.5 ～ 39.3 ℃；夏勇等[8]報(bào)道1例使用以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案共8個(gè)周期，在第6、7、8周期時(shí)發(fā)生明顯藥物反應(yīng)，表現(xiàn)為畏寒、發(fā)熱、胸悶、氣急、惡心嘔吐、吐胃內(nèi)容物。

本例患者第10次使用奧沙利鉑后出現(xiàn)體溫升高，最高達(dá)39 ℃，伴寒戰(zhàn)，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的奧沙利鉑引起的發(fā)熱一般出現(xiàn)在多次用藥后一致。由于發(fā)生不良反應(yīng)影響因素較多，如機(jī)體因素（性別、年齡、種族、個(gè)體差異、病理生理等），藥物因素（劑量、劑型、藥理作用等），相互作用以及給藥速度等，故用藥后是否發(fā)生不良反應(yīng)是不可預(yù)期的。對(duì)于多周期使用奧沙利鉑的患者，需要重點(diǎn)關(guān)注該藥引起的不良反應(yīng)。

2.3 奧沙利鉑發(fā)熱可能機(jī)制及處理

目前化療藥物引起發(fā)熱的機(jī)制尚不明確。李書屏[9]報(bào)道化療藥物引起的發(fā)熱可能與釋放內(nèi)源性致熱原有關(guān)。Tonini等[10]報(bào)道5例晚期結(jié)直腸癌患者在接受以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的化療時(shí)，奧沙利鉑輸注結(jié)束后出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、低血壓、腹痛、惡心、腹瀉等。反應(yīng)開始及其后15 min和30 min抽取靜脈血檢測(cè)IL-6和腫瘤壞死因子水平。然后靜脈注射地塞米松8 mg，再抽取靜脈血（反應(yīng)開始后180 min和360 min）。檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有患者中IL-6和腫瘤壞死因子濃度在給予地塞米松后顯著降低，隨著臨床癥狀和體征的完全緩解而降至最低。Ulrich-Pur等[7]報(bào)告1例在第4次輸注奧沙利鉑后2 h出現(xiàn)發(fā)熱，體溫39 ℃，持續(xù)3 d，第5次輸注奧沙利鉑時(shí)出現(xiàn)同樣反應(yīng)的患者，發(fā)熱期間血清IL-6升高程度與體溫曲線平行，峰值水平與最高體溫一致，同時(shí)測(cè)定C反應(yīng)蛋白卻無(wú)明顯變化，沒(méi)有臨床研究或試驗(yàn)表明其引起的發(fā)熱和感染相關(guān)。

本例患者在出現(xiàn)體溫升高后，給予糖皮質(zhì)激素及非甾體類藥物治療后體溫下降，與Siu等[11]指出的奧沙利鉑引起的發(fā)熱對(duì)退熱藥物不敏感，通常48 h后會(huì)自行緩解不太一致。由于奧沙利鉑引起的發(fā)熱通常出現(xiàn)在多個(gè)治療周期以后，對(duì)于多周期使用奧沙利鉑的患者，有無(wú)必要預(yù)防性的使用藥物減少發(fā)熱的發(fā)生也存在爭(zhēng)議。有學(xué)者[12]提出盡管在使用奧沙利鉑之前提前使用抗組胺藥、激素和退熱劑并不可以阻止其引起的發(fā)燒。日本的一項(xiàng)對(duì)照研究認(rèn)為，奧沙利鉑化療6周期后增加預(yù)處理地塞米松和抗組胺藥物劑量可以顯著降低過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率[13]。而國(guó)內(nèi)趙陽(yáng)等[14]提出藥物預(yù)處理并不能完全防止奧沙利鉑再次過(guò)敏的出現(xiàn)。

發(fā)熱是奧沙利鉑過(guò)敏反應(yīng)的其中一個(gè)表現(xiàn)，目前還沒(méi)方法可預(yù)測(cè)。其過(guò)敏反應(yīng)可發(fā)生于化療的任一周期，故臨床應(yīng)用奧沙利鉑時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，密切觀察[15]。結(jié)合奧沙利鉑過(guò)敏反應(yīng)的藥物處理，不同患者對(duì)于使用藥物緩解癥狀的反應(yīng)具有差異，故在患者用藥過(guò)程中，臨床醫(yī)師與藥師需要關(guān)注患者的臨床表現(xiàn)，以保證用藥安全、有效。用藥前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化的評(píng)估，詳細(xì)了解患者的藥物過(guò)敏史及既往病史。對(duì)多次輸注奧沙利鉑的患者，應(yīng)備好搶救器材和藥品。對(duì)于過(guò)敏反應(yīng)程度較輕的患者，可以通過(guò)嘗試應(yīng)用抗組胺藥物，糖皮質(zhì)激素及延長(zhǎng)奧沙利鉑滴注時(shí)間等措施來(lái)確?；颊叩闹委?，而對(duì)于危及生命的嚴(yán)重反應(yīng)，如過(guò)敏性休克應(yīng)該停用奧沙利鉑。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 張潔.奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶及亞葉酸鈣治療轉(zhuǎn)移性大腸癌120例療效評(píng)價(jià)[J].中國(guó)藥業(yè)，2014，23（23）：19-21.

[2] 李建群，朱云根.奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣化療晚期胃癌的臨床研究[J].臨床醫(yī)學(xué)工程，2014，21（11）：1447-1448.

[3] 樓海舟，潘宏銘，鄭宇，等.奧沙利鉑致藥物熱4例報(bào)告[J].實(shí)用腫瘤雜志，2006，21（2）：176.

[4] 羅紅.注射用奧沙利鉑致過(guò)敏性休克[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2013，10（4）：238-239.

[5] 韓永鵬.奧沙利鉑過(guò)敏反應(yīng)的防治研究進(jìn)展[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2012，14（5）：299-301.

[6] 賀景煥，彭杰文，蕭劍軍，等．奧沙利鉑致25例胃腸腫瘤患者過(guò)敏反應(yīng)分析[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2009，9（7）：553-554.

[7] Ulrich-Pur H, Penz M, Fiebiger WC, et al. Oxaliplatin-induced fever and release of IL-6[J]. Oncology, 2000, 59(3): 187-189.

[8] 夏勇，王紅，曾志文，等.奧沙利鉑致藥物熱1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].江西醫(yī)藥，2009，44（12）：1226-1227.

[9] 李書屏.抗癌化療藥所致發(fā)熱的藥物治療[J].中國(guó)鄉(xiāng)村醫(yī)藥，1997，4（1）：31-32.

[10] Tonini G, Santini D, Vincenzi B, et al. Oxaliplatin may induce cytokine-release syndrome in colorectal cancer patients[J]. J Biol Regul Homeost Agents, 2002, 16(2): 105-109.

[11] Siu SW, Chan RT, Au GK. Hypersensitivity reactions to oxaliplatin: experience in a single institute[J]. Ann Oncol, 2006, 17(2): 259-261.

[12] Madrigal-Burgaleta R, Berges-Gimeno MP, Angel-Pereira D, et al. Desensitizing oxaliplatin-induced fever: a case report[J]. J Investig Allergol Clin Immunol, 2013, 23(6): 435-436.

[13] Kidera Y, Satoh T, Ueda S, et al. High-dose dexamethasone plus antihistamine prevents colorectal cancer patients treated with modified FOLFOX6 from hypersensitivity reactions induced by oxaliplatin[J]. Int J Clin Oncol, 2011, 16(3): 244-249.

[14] 趙陽(yáng)，安欣，向曉娟，等．中國(guó)結(jié)直腸癌患者奧沙利鉑過(guò)敏反應(yīng)的臨床特征[J]．癌癥，2010，29（1）：102-105．

[15] 蘇圓，劉賢銘.奧沙利鉑致過(guò)敏反應(yīng)的文獻(xiàn)分析[J]．中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2015，15（1）：131-134．

One case of fever induced by oxaliplatin for injection

DENG Jie1, WU Zhi-yong2, ZHAO Hai-qing2, WU Jian-yu2(1. Department of Pharmacy, the Tumor Hospital of Yunnan Province, Kunming 650118, China; 2. Department of Oncology, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

One 73-year-old male patient was diagnosed with colon adenocarcinoma and liver metastasis, and had no allergic history of drug and food. The patient had received 18 cycles of chemotherapy before admission, including 9 cycles of oxaliplatin chemotherapy. We changed the chemotherapy regimen because of the progressive disease, and chose oxaliplatin again. Thirty minutes after the infusion of oxaliplatin, the patient developed chill and fever, and the body temperature reached to 39 ℃. The patient was treated with dexamethasone sodium phosphate, diphenhydramine hydrochloride, indometacin suppository. The chill relieved immediately, and the body temperature recovered 2 hours later. The same symptoms appeared in the next 2 times of infusions. The patient stopped using oxaliplatin after the third time of allergy.

Oxaliplatin for injection; Fever; Adverse drug reaction

R969.3

B

1672 – 8157(2015)03 – 0191 – 03

2015-02-03

2015-04-15）

吳階平基金課題（320.6799.1110）

伍建宇，女，主任醫(yī)師，主要從事以內(nèi)科治療為基礎(chǔ)的腫瘤綜合治療。E-mail：jianyuwu@hotmail.com

鄧杰，女，藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：muxucaolucky@163.com