王妙新　婁冬華

（南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇南京210029）

創(chuàng)新抗腫瘤生物技術(shù)藥物臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)思路的思考

王妙新婁冬華

（南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇南京210029）

根據(jù)我國當(dāng)前創(chuàng)新抗腫瘤生物技術(shù)藥物的研發(fā)現(xiàn)狀，對比分析目前國內(nèi)外臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)中采用的幾種方法，提出創(chuàng)新抗腫瘤生物技術(shù)藥物上市前必須開展的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)思路，供從事創(chuàng)新抗腫瘤生物技術(shù)藥物研發(fā)人員參考。

抗腫瘤；創(chuàng)新生物技術(shù)藥物；臨床試驗(yàn)；方案設(shè)計(jì)

我國生物醫(yī)藥行業(yè)一直是國家高科技重點(diǎn)扶持的對象，從“七五”規(guī)劃到“十五”規(guī)劃、“863”、“963”、“火炬”、“攀登”計(jì)劃及國家自然科學(xué)基金的支持，培育了一批有較高科研創(chuàng)新實(shí)力的生物醫(yī)藥科技公司，并取得了一些高技術(shù)含量的研究成果，少量生物技術(shù)藥物已經(jīng)上市，一批生物技術(shù)藥物正在注冊申報(bào)或正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

創(chuàng)新生物技術(shù)藥物的研發(fā)需經(jīng)歷從靶點(diǎn)選定、先導(dǎo)物獲取、先導(dǎo)物優(yōu)化、預(yù)期候選藥獲得、臨床前研究、臨床試驗(yàn)等一系列過程。歷時(shí)十幾年，需要投入大量的人力和資金。根據(jù)塔夫茨藥物研發(fā)中心（Tufts Center for the Study of Drug Development，CSDD）最近的報(bào)告，一個(gè)成功獲批上市的新藥，平均需要投入大約25.58億美元。其中，13.95億美元為直接資金投入，11.63億美元為同期因研發(fā)失敗而導(dǎo)致的間接投入［1］，臨床試驗(yàn)費(fèi)用占到總費(fèi)用的60%左右。

2014年，全球10只銷量最高的藥品共創(chuàng)造了830億美元的市場價(jià)值，其中7只為生物技術(shù)藥物，市值共計(jì)600億美元。生物技術(shù)藥物產(chǎn)業(yè)方興未艾，世界各國都在大力研發(fā)生物技術(shù)藥物。近幾年，我國處在生物技術(shù)藥物的密集注冊、申報(bào)階段，生物技術(shù)藥物的臨床試驗(yàn)也將進(jìn)入高峰期。近期，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心組織制定并發(fā)布的《生物類似藥研究與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》，進(jìn)一步明確了生物類似藥物的定義，規(guī)范和指導(dǎo)我國生物類似藥物的研發(fā)過程，加大了生物類似藥物仿制的難度，客觀上促使國內(nèi)藥企更傾向于研發(fā)創(chuàng)新生物技術(shù)藥物。由于生物技術(shù)藥物與化藥相比有其自身的特點(diǎn)，其臨床試驗(yàn)的總體設(shè)計(jì)思路與化藥也不盡相同。為此，本文通過對比分析目前國內(nèi)外臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)中主要采用的幾種方法，就創(chuàng)新抗腫瘤生物技術(shù)藥物臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)方案提出一些看法，供從事創(chuàng)新抗腫瘤生物技術(shù)藥物研發(fā)人員參考。

1　創(chuàng)新抗腫瘤藥物上市前各期臨床試驗(yàn)及其設(shè)計(jì)方法

按照《抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，抗腫瘤藥物的臨床研究過程通常分為Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)。這種分期非固定的開發(fā)順序，雖然對Ⅰ、Ⅱ期探索性試驗(yàn)和Ⅲ期確證性試驗(yàn)的要求有所不同，但統(tǒng)計(jì)假設(shè)的建立和檢驗(yàn)可為Ⅱ期臨床試驗(yàn)的組成部分，同樣，部分探索性研究也可為Ⅲ期臨床試驗(yàn)的組成部分。

1.1Ⅰ期臨床試驗(yàn)及其設(shè)計(jì)方法

Ⅰ期臨床試驗(yàn)為初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)行為，為制定給藥方案提供依據(jù)，即為Ⅱ期臨床試驗(yàn)提供推薦劑量和給藥方案。主要目的是探索不同給藥方案下的最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD）、劑量限制性毒性（dose limiting toxicity，DLT）、合理的給藥方案，確定Ⅱ期臨床試驗(yàn)推薦的給藥方案并按照國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心技術(shù)審評要求的注意事項(xiàng)組織實(shí)施［2］。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法主要有：3+3劑量遞增設(shè)計(jì)、連續(xù)重新評估設(shè)計(jì)（continual reassessment method，CRM）和改良毒性概率區(qū)間設(shè)計(jì)（modified toxicity probability interval，mTPI）3種。3+3劑量遞增設(shè)計(jì)是傳統(tǒng)的Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，其操作簡單、易為醫(yī)生和臨床試驗(yàn)工作者掌握，目前仍被廣泛使用。CRM設(shè)計(jì)和mTPI設(shè)計(jì)，理念先進(jìn)，特別是mTPI設(shè)計(jì)在很多方面均優(yōu)于3+3劑量遞增設(shè)計(jì)［3］，由于操作略顯復(fù)雜等原因，這2種設(shè)計(jì)方法尚未被國內(nèi)專家采用。

1.2Ⅱ期臨床試驗(yàn)及其設(shè)計(jì)方法

Ⅱ期臨床試驗(yàn)為初步評價(jià)藥物治療作用的試驗(yàn)。主要目的是考察藥物是否具有抗腫瘤作用，了解藥物的抗腫瘤譜，進(jìn)一步探索和優(yōu)化Ⅰ期推薦的給藥方案，包括給藥劑量、給藥間隔、療程、聯(lián)合放化療等。同時(shí)需要進(jìn)一步闡明給藥方案與安全性、有效性的關(guān)系，按照藥品審評中心技術(shù)審評要求的注意事項(xiàng)組織實(shí)施［4］。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法分為單階段和多階段設(shè)計(jì)，根據(jù)有無對照組設(shè)置，分為單臂試驗(yàn)和隨機(jī)對照試驗(yàn)。

多階段設(shè)計(jì)包括最優(yōu)二階段設(shè)計(jì)（optional two-stage design）、自適應(yīng)二階段設(shè)計(jì)（adaptive twostage design）、彈性二階段設(shè)計(jì)（flexible two-stage design）、最優(yōu)三階段設(shè)計(jì)（optional there-stage design）等。通過事先擬定的研究終止標(biāo)準(zhǔn)，在試驗(yàn)組的有效率未達(dá)到預(yù)期值時(shí)早期終止研究。其中，Simon兩階段設(shè)計(jì)因其簡單、易實(shí)施的優(yōu)點(diǎn)，應(yīng)用最廣［5］。

Simon兩階段設(shè)計(jì)以標(biāo)準(zhǔn)治療的有效率為下限，計(jì)算出試驗(yàn)組最初達(dá)到治療效果所需的病例數(shù)，保證95%把握度，排除劣效可能性。

自適應(yīng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)可分為單階段自適應(yīng)設(shè)計(jì)與多階段自適應(yīng)設(shè)計(jì)，根據(jù)有無事先確定樣本量又分為開放型與閉鎖型設(shè)計(jì)。自適應(yīng)設(shè)計(jì)由于其操作的復(fù)雜性和自身存在的一些不足［6］，鮮見用于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的報(bào)道。

單臂試驗(yàn)常用于抗腫瘤新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，Ⅱ期試驗(yàn)中也有采用，但采用隨機(jī)、平行對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)者居多。非細(xì)胞毒性藥物及非強(qiáng)免疫制劑藥物的臨床試驗(yàn)，各期試驗(yàn)中基本上均設(shè)對照。

1.3Ⅲ期臨床試驗(yàn)及其設(shè)計(jì)方法

Ⅲ期臨床試驗(yàn)為治療作用確證試驗(yàn)。其目的是確證藥物在特定的目標(biāo)人群中的有效性和安全性，評價(jià)腫瘤受試者的臨床獲益情況，為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)大多為大樣本、隨機(jī)、平行對照設(shè)計(jì)，根據(jù)具體情況選擇安慰劑或陽性藥物進(jìn)行對照。從維護(hù)受試者權(quán)益的角度出發(fā)，在有市售陽性藥物的情況下，采用陽性藥物進(jìn)行對照；無市售陽性藥物時(shí)選用安慰劑進(jìn)行對照。采用最佳支持治療或安慰劑進(jìn)行對照時(shí)必須采用優(yōu)效性檢驗(yàn)設(shè)計(jì)。

2　抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)方案及各自特點(diǎn)

2.1按Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期分3個(gè)階段實(shí)施

系經(jīng)典的抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)方案。該總體設(shè)計(jì)方案具有各期臨床試驗(yàn)?zāi)康拿鞔_的特點(diǎn)，后一階段的研究工作建立在對前一階段研究結(jié)果充分評估的基礎(chǔ)上，臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)相對較小。通常情況，Ⅰ期臨床試驗(yàn)的有效性指標(biāo)選客觀緩解率（objective response rate，ORR）、Ⅱ期選無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）、Ⅲ期選總生存期（overall survival，OS），這種選擇方法可使整個(gè)臨床研究周期相對較短，但存在ORR、PFS與OS結(jié)果不一致的風(fēng)險(xiǎn)，具體各階段臨床試驗(yàn)選擇何種終點(diǎn)指標(biāo)，需根據(jù)抗腫瘤藥物本身的抗腫瘤特點(diǎn)和臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)方案，參照《抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求，選擇臨床試驗(yàn)終點(diǎn)觀察指標(biāo)。

Ⅰ期臨床研究階段，有效性評估通常不是臨床試驗(yàn)的主要目的，但也有國外臨床研究［7］在Ⅰ期階段納入較多的樣本量，采用PFS、OS指標(biāo)進(jìn)行有效性評估，這與該藥臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及該試驗(yàn)在該藥一系列試驗(yàn)中所要解決的問題，即與該試驗(yàn)?zāi)康挠嘘P(guān)，也與藥物抗腫瘤的特點(diǎn)有關(guān)。

Ⅱ期設(shè)計(jì)中普遍采用隨機(jī)、平行對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，所得試驗(yàn)結(jié)果客觀，若采用陽性藥對照，可獲得與陽性藥的對比信息，盡早完成試驗(yàn)藥的市場定位。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)普遍采用隨機(jī)、平行對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，確證藥物在特定的目標(biāo)人群中的有效性和安全性。

不足之處：①研究周期長，后一階段的臨床試驗(yàn)必須等前一階段的臨床試驗(yàn)完全結(jié)束后方可開展。②出現(xiàn)逐期審評的時(shí)候，需經(jīng)3次審評，臨床試驗(yàn)階段間隔時(shí)間較長。

2.2按Ⅰ/Ⅱ期、Ⅲ期分2個(gè)階段實(shí)施

將Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗(yàn)作為一個(gè)整體，完成Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段的研究內(nèi)容，再開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)。Ⅰ/Ⅱ期聯(lián)合設(shè)計(jì)，可以看作是擴(kuò)大的Ⅰ期研究，通常分2個(gè)部分進(jìn)行。第1部分進(jìn)行常規(guī)的Ⅰ期臨床試驗(yàn)劑量爬坡和藥代動(dòng)力學(xué)研究，每個(gè)劑量組3～6例受試者，直至確定最大耐受劑量（MTD）。同時(shí)，對受試者進(jìn)行療效評估，確定試驗(yàn)藥的生物有效劑量（biologically effective dose，BED），評估PK/PD的相關(guān)性。根據(jù)國外同類藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果，盡可能納入靶點(diǎn)高表達(dá)的特定瘤種。然后在MTD劑量和BED劑量之間選擇高、中、低3個(gè)劑量組，納入同病種腫瘤的受試者，進(jìn)行擴(kuò)大的第2部分臨床試驗(yàn)，初步比較各組的有效性和安全性，完成類似于傳統(tǒng)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)內(nèi)容?？捎傻?部分結(jié)果，決定是否增加使用方法的探索組別。根據(jù)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，選擇有效劑量和特定瘤種進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。舒尼替尼臨床試驗(yàn)就采用這種設(shè)計(jì)［8］，獲得美國FDA的快速審批。

優(yōu)點(diǎn)：①這種設(shè)計(jì)去除了Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)的間隔，對前一階段研究呈現(xiàn)陽性結(jié)果的項(xiàng)目而言，縮短了啟動(dòng)Ⅱ期研究的等待時(shí)間。②可盡早淘汰無效藥物和選擇有潛力的藥物進(jìn)入后續(xù)Ⅲ期研究。③可獲得更多樣本量的藥代試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行PK/PD分析。④可避免淘汰ORR很低，但能夠顯著延長mPFS和mOS這類藥物。

不足之處：Ⅰ/Ⅱ期聯(lián)合設(shè)計(jì)一般為單臂試驗(yàn)設(shè)計(jì)，采用自身前后對照和組間對照，無平行組mPFS對照數(shù)據(jù)，只能與歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行比對。

2.3按Ⅰ期、Ⅱ/Ⅲ期分2個(gè)階段實(shí)施

先開展Ⅰ期研究，再將Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)作為一個(gè)整體，完成Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的內(nèi)容。

方法：根據(jù)Ⅰ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，再將Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)作為一個(gè)整體開展臨床試驗(yàn)。Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)采用適應(yīng)性無縫設(shè)計(jì)［9］，其原理為：將Ⅱ期的探索性試驗(yàn)與Ⅲ期的確證性試驗(yàn)融為一體，再將其分成2個(gè)部分進(jìn)行實(shí)施，根據(jù)獲得的第1部分臨床試驗(yàn)結(jié)果選擇最佳處理組，可以對試驗(yàn)方案的不合理之處進(jìn)行中期調(diào)整，具有降低研究成本、縮短臨床試驗(yàn)周期的優(yōu)勢。

如前所述，由于采用自適應(yīng)無縫設(shè)計(jì)原理，需要建模并需獲得監(jiān)管部門的認(rèn)可，具體操作相對復(fù)雜，對研究人員的要求相對較高，目前國內(nèi)尚無先例，國外也較少采用。

3　我國創(chuàng)新抗腫瘤生物技術(shù)藥物研發(fā)特點(diǎn)

目前，國內(nèi)生物制藥企業(yè)獨(dú)自開發(fā)新靶點(diǎn)原創(chuàng)藥的能力與國外同行相比，總體上還存在一定差距，大多為緊隨國外藥企研發(fā)步伐，開發(fā)國外已上市或正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)即將上市的藥物，臨床試驗(yàn)均有國外同靶點(diǎn)藥物的資料可供參考。起始劑量、最高劑量、臨床試驗(yàn)推薦劑量、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、生物標(biāo)記物等均有研究數(shù)據(jù)可供參考，大多屬投資風(fēng)險(xiǎn)小的模仿創(chuàng)新。

藥物開發(fā)的目的主要是解決國內(nèi)患者用藥的可及性，縮小與國外患者用藥的差距。同時(shí)，降低國內(nèi)醫(yī)療費(fèi)用，減輕患者和國家的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

4　創(chuàng)新抗腫瘤生物技術(shù)藥物臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)方案推薦

根據(jù)國內(nèi)外臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)和國內(nèi)有關(guān)藥物臨床試驗(yàn)法律法規(guī)的要求，結(jié)合創(chuàng)新抗腫瘤生物技術(shù)藥物自身的特點(diǎn)，從國內(nèi)藥物研發(fā)的實(shí)際情況出發(fā)，提出創(chuàng)新抗腫瘤生物技術(shù)藥物臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)的一些想法。

4.1《藥品注冊管理辦法》要求新藥上市前必須完成Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其宗旨是要求在上市前完成Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)的內(nèi)容，并非將臨床試驗(yàn)硬性分割為3個(gè)獨(dú)立的部分，只是經(jīng)典地劃分比較貼近細(xì)胞毒抗腫瘤化藥臨床試驗(yàn)的節(jié)點(diǎn)，《抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》對此作了比較明確的闡述。

4.2臨床試驗(yàn)的主要目的：盡可能在早期淘汰無效或毒性太大的藥物，選擇有潛力的藥物進(jìn)行后期的更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。條件許可的情況下宜設(shè)陽性對照，通過早期階段檢驗(yàn)出藥物相對已有治療在療效上是否具有優(yōu)勢，盡早完成對產(chǎn)品的市場定位。

4.3Ⅰ/Ⅱ期、Ⅲ期2個(gè)階段臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)，可盡快獲知ORR很低但mPFS和mOS顯著延長的這類藥物的有效性信息，還具有在臨床試驗(yàn)早期快速淘汰無效或毒性太大的藥物，及早了解藥物抗腫瘤譜。

4.4抗腫瘤生物技術(shù)藥物主要有重組治療蛋白質(zhì)、重組疫苗和診斷或治療用的單克隆抗體等，與小分子抗腫瘤藥物相比有其自身的特點(diǎn)：①分子量大，半衰期長。2014年世界10大暢銷藥物中的利妥昔單抗（Rituxan）、貝伐單抗（Avastin）和曲妥珠單抗（Herceptin）的半衰期均在20天以上。長半衰期直接導(dǎo)致藥代試驗(yàn)周期延長。②用藥后臨床出現(xiàn)完全緩解（CR）、部分緩解（PR）中位應(yīng)答時(shí)間普遍較小分子細(xì)胞毒性藥物滯后，往往在連續(xù)給藥數(shù)月后才觀察到反應(yīng)應(yīng)答。③由于生物技術(shù)藥物針對腫瘤代謝的特殊環(huán)節(jié)，靶向性強(qiáng)，在殺傷癌細(xì)胞時(shí)基本上不損傷正常組織，低毒、耐受性好，在給藥劑量遠(yuǎn)高于臨床有效治療劑量時(shí)，可能仍未觀察到劑量限制性毒性反應(yīng)，需要通過一定樣本量的PK/PD數(shù)據(jù)分析來推測飽和給藥劑量和臨床試驗(yàn)推薦使用劑量。這種情況已經(jīng)為國外完成的抗PD-1單克隆抗體Ⅰ期臨床試驗(yàn)所驗(yàn)證。④存在免疫毒性和免疫原性等。

4.5有鑒于此，推薦創(chuàng)新抗腫瘤生物技術(shù)藥物的臨床研究總體方案為：按Ⅰ/Ⅱ期、Ⅲ期2個(gè)階段實(shí)施，在Ⅰ/Ⅱ期階段采用Simon二階段設(shè)計(jì)方法，進(jìn)行不同劑量組、用法用量組間的比較，以mPFS為主要療效觀察指標(biāo)；Ⅲ期以mOS為主要療效觀察指標(biāo)，采用大規(guī)模、多中心、平行對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)的思路。

具體步驟及考量如下：

4.5.1第一階段第一部分采用3+3劑量遞增設(shè)計(jì)納入受試者，根據(jù)藥物單次給藥半衰期的長短，選擇單次聯(lián)合多次給藥或獨(dú)立進(jìn)行單次和多次給藥方式進(jìn)行藥代和耐受性研究?？鼓[瘤生物技術(shù)藥物的中位半衰期大多比較長，數(shù)天至數(shù)十天不等，單獨(dú)進(jìn)行單次給藥試驗(yàn)時(shí)需考慮受試者的權(quán)益保護(hù)及倫理委員會(huì)的意見，選擇無有效治療手段同時(shí)病程進(jìn)展緩慢的受試者納入單次藥代試驗(yàn)是一種理想的選擇，否則，為了獲得單次給藥的藥代參數(shù)，讓受試者單次給藥后較長時(shí)間不采用其他應(yīng)對措施，實(shí)際操作難度很大，在此期間采取不影響藥代、耐受性和安全性觀察的輔助方法，將有助于提高受試者的依從性。

初始劑量和最高劑量的選擇，要根據(jù)本品臨床前研究結(jié)果，參考國外同類藥物Ⅰ期臨床研究結(jié)果擬定，并合理設(shè)置劑量組。劑量組及用法用量的設(shè)置宜參照臨床前研究結(jié)果及國外同類藥物的臨床試驗(yàn)方案，同時(shí)滿足國內(nèi)相關(guān)法規(guī)及指導(dǎo)原則的要求。

根據(jù)本品前期研究結(jié)果，參考國外同類藥物的臨床研究數(shù)據(jù)，選擇有效性觀察指標(biāo)。

參考國外同類藥物的抗腫瘤反應(yīng)應(yīng)答時(shí)間，擬定給藥時(shí)間。如抗PD-1單克隆抗體其中位反應(yīng)應(yīng)答時(shí)間在12周左右，則其Ⅰ期連續(xù)給藥時(shí)間不宜少于12周。

4.5.2第一階段第二部分在獲得初步研究結(jié)果后，選擇合適的劑量組和瘤種進(jìn)行用法用量的探索研究。出于維護(hù)受試權(quán)益的倫理考慮，選擇目前廣泛采用的Simon二階段設(shè)計(jì)方法、以PFS作為主要療效觀察指標(biāo)估算這部分試驗(yàn)的樣本量，開展用法用量的探索研究。所有受試者在考察有效性和安全性的同時(shí)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)、生物標(biāo)記物、免疫原性檢測，進(jìn)行PK/PD研究。在進(jìn)行療效評估時(shí)，同時(shí)觀察以O(shè)RR作為主要療效觀察指標(biāo)時(shí)的有效病例發(fā)生數(shù)量，若發(fā)生數(shù)量低于預(yù)期值時(shí)，宜仔細(xì)分析發(fā)生的原因，此時(shí)，當(dāng)用ORR估算的樣本量小于用PFS估算的樣本量時(shí)，須慎重考慮繼續(xù)開展試驗(yàn)的必要性。所有此階段納入的受試者，其研究給藥劑量不宜低于生物學(xué)有效劑量。

4.5.3Ⅲ期臨床試驗(yàn)第一階段臨床試驗(yàn)獲陽性結(jié)果后，接著開展第二階段的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)采用隨機(jī)、盲法、安慰劑/陽性藥、平行對照、優(yōu)效性/非劣效性檢驗(yàn)設(shè)計(jì)。

4.5.4后續(xù)臨床試驗(yàn)在獲得單藥治療腫瘤的初步的有效性和安全性數(shù)據(jù)后，可以考慮開展與一線、二線標(biāo)準(zhǔn)用藥方案聯(lián)合治療腫瘤的臨床試驗(yàn)，擴(kuò)大藥物的使用人群，使更多患者早日受益。受試者納入條件參考相關(guān)適應(yīng)證的NCCN指南及其診療規(guī)范。

5　抗腫瘤創(chuàng)新生物技術(shù)藥物上市前各期臨床試驗(yàn)注意事項(xiàng)

5.1臨床試驗(yàn)的樣本量必須滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和國家食品藥品監(jiān)督管理總局規(guī)定的最小樣本量的要求。

5.2參加爬坡試驗(yàn)的受試者必須為經(jīng)常規(guī)治療無效的或缺乏有效治療的惡性腫瘤患者，且可能從臨床試驗(yàn)中獲益。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)充分考慮單次給藥試驗(yàn)受試者的權(quán)益保護(hù)。后續(xù)階段的臨床研究參考國外同類藥物及前期研究結(jié)果，選擇目標(biāo)適應(yīng)證，受試者納入條件參考相關(guān)適應(yīng)證的NCCN指南及其診療規(guī)范，不能因臨床研究影響患者對疾病的治療。

5.3抗腫瘤生物技術(shù)藥物出現(xiàn)應(yīng)答的時(shí)間一般比較長，如：抗PD-1單克隆抗體生物免疫制劑的中位應(yīng)答時(shí)間在12周左右，受試者的預(yù)期壽命就不應(yīng)少于3個(gè)月。

5.4設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)用藥方案時(shí)應(yīng)充分參考相關(guān)腫瘤的診治規(guī)范，不應(yīng)為了臨床試驗(yàn)，損害患者對疾病治療的權(quán)益。

5.5根據(jù)國外同靶點(diǎn)生物技術(shù)藥物已報(bào)道的嚴(yán)重不良事件，在納入受試者時(shí)應(yīng)明確排除具有相關(guān)病史或疾病的患者參加臨床試驗(yàn)，規(guī)避該部分患者參加試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)。

5.6制定詳細(xì)的、切實(shí)可行的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃和應(yīng)急預(yù)案，提高臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，保護(hù)受試者的權(quán)益。5.7在國內(nèi)專家資源和病例資源有限，國內(nèi)新藥臨床試驗(yàn)項(xiàng)目眾多的情況下，事先運(yùn)籌帷幄，充分利用有限的資源十分必要。

5.8做好與藥品審評中心專家的實(shí)時(shí)溝通，讓藥品審評中心專家實(shí)時(shí)參與到藥物臨床試驗(yàn)的過程中來，聽取他們的指導(dǎo)意見，及時(shí)糾正偏差，有利于新藥的早日上市。

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Consideration of General Design for Clinical Trials of Innovative Antitumor Biotechnology Drugs

Wang Miaoxin，Lou Donghua
（School of Public Health of Nanjing Medical University，Jiangsu Nanjing 210029，China）

According to the current research situation of China’s innovative antitumor biotechnology drugs and based on the analysis of the approaches adopted in the overall designs for clinical trials at home and abroad，general design ideas were put forward for phaseⅠ，ⅡandⅢof clinical trials which must be carried out before marketing for innovative antitumor biotechnology drugs so as to provide a reference for the personnel of research and development of innovative antitumor biotechnology drugs.

Anti-tumor；Innovative Biotechnology Drug；Clinical Trial；Schematic Design

10.3969/j.issn.1672-5433.2015.10.013

2015-05-23）

王妙新，男，碩士，高級工程師。研究方向：臨床試驗(yàn)與決策。E-mail：wangmiaoxin1968@163.com

婁冬華，男，博士，副教授。研究方向：統(tǒng)計(jì)理論與方法。通訊作者E-mail：loudonghua@sohu.com