陳 翔 綜述 戴繼燦 審校上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿男科（上海 200001）

褪黑激素與勃起功能障礙

陳 翔 綜述 戴繼燦 審校
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿男科（上海 200001）

褪黑激素是一種氨基酸衍生物類激素，主要由松果體分泌，具有明顯的晝夜分泌周期。傳統(tǒng)意義上認(rèn)為褪黑激素與晝夜節(jié)律的形成有關(guān)，但近年研究發(fā)現(xiàn)褪黑激素及其受體廣泛存在于松果體外組織中，影響多種機體功能。勃起功能障礙是常見的男性性功能障礙疾病，其與心血管疾病有共同的危險因素如高血壓、糖尿病和血脂異常等；不僅影響男性生活質(zhì)量，還被認(rèn)為是嚴(yán)重心血管疾病的預(yù)警信號[1]。目前關(guān)于褪黑激素與勃起功能障礙發(fā)生機制以及褪黑激素對勃起功能障礙治療作用的研究已有部分文獻(xiàn)報道，現(xiàn)對相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

一、褪黑激素的合成與分泌

褪黑激素的合成需要來源于色氨酸的5-羥色胺作為原料。在5-羥色胺-N-乙?；D(zhuǎn)移酶（AA-NAT）的催化下，5-羥色胺轉(zhuǎn)化為N-乙酰-5-羥色胺，此為褪黑激素合成中的限速步驟。N-乙酰-5-羥色胺在羥基吲哚氧甲基轉(zhuǎn)移酶（HIOMT）的作用下，最終生成褪黑激素[2]。在正常青年人中，褪黑激素分泌與光照有關(guān)，具有明顯的晝夜節(jié)律性，在夜間血清褪黑激素水平達(dá)到高峰（平均值為260pmol/L或60pg/mL），白晝血清褪黑激素水平則處于低谷（平均值為40pmol/L 或10pg/mL）[3]。除松果體外，視網(wǎng)膜、腸黏膜、胎盤、動脈內(nèi)皮和胰腺等多種組織也存在褪黑激素的合成，但松果體外組織合成的褪黑激素主要以胞內(nèi)分泌、自分泌和旁分泌的形式發(fā)揮作用，一般不進(jìn)入血液循環(huán)[4]。

二、褪黑激素的作用機制

褪黑激素是一種強力的抗氧化劑，它既具有脂溶性，又具有水溶性，能夠自由通過細(xì)胞膜，清除氧自由基。此外，它還通過促進(jìn)抗氧化酶的表達(dá)，抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）這一促氧化酶的活性而起到抗氧化作用[5]。和其它激素類似，褪黑激素也通過與相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮作用。在人體內(nèi)，其受體主要有表達(dá)于細(xì)胞膜上的G蛋白耦聯(lián)受體MT1（高親和力）和MT2（低親和力）[6]。另外，褪黑激素還能和胞質(zhì)中的鈣調(diào)蛋白以及細(xì)胞核中的視黃酸核受體相關(guān)孤兒受體（ROR）結(jié)合產(chǎn)生作用[3]。褪黑激素相關(guān)受體除了表達(dá)于松果體及視網(wǎng)膜等與晝夜節(jié)律相關(guān)的器官外，也廣泛存在于心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的多種組織細(xì)胞中，對機體功能起到一定的調(diào)節(jié)作用[6]。

三、褪黑激素對不同病因所致勃起功能障礙的治療作用

糖尿病是造成勃起功能障礙的常見原因之一，在糖尿病大鼠中，陰莖海綿體收縮和舒張功能較正常大鼠減弱。Paskaloglu等[7]在實驗中發(fā)現(xiàn)，在使用褪黑激素治療的糖尿病大鼠中，陰莖海綿體收縮與舒張功能得到部分改善。糖尿病大鼠陰莖海綿體中的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛水平升高，抗氧化劑谷胱甘肽水平降低，提示氧化性損傷的存在；而褪黑激素治療則可以部分逆轉(zhuǎn)這一變化趨勢。單用褪黑激素治療時，作者未觀察到血糖水平及體重的改善，聯(lián)合使用胰島素后，血糖、體重和海綿體功能則可基本恢復(fù)至正常水平，且海綿體功能的改善要優(yōu)于單用褪黑激素或胰島素。國內(nèi)李小鑫等[8]也觀察到了類似的現(xiàn)象：即褪黑激素治療可增加糖尿病大鼠陰莖海綿體內(nèi)壓，降低丙二醛水平，增加超氧化物歧化酶活性，增加海綿體組織中的內(nèi)皮和平滑肌含量。這兩項研究均提示褪黑激素可通過抗氧化機制起到部分改善糖尿病引起的海綿體損傷，可以輔助糖尿病相關(guān)勃起功能障礙的治療。血循環(huán)中內(nèi)皮祖細(xì)胞水平降低是內(nèi)皮功能障礙的表現(xiàn)之一，Qiu等[9]在李小鑫的研究基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)褪黑激素除在海綿體內(nèi)發(fā)揮抗氧化作用外，還在骨髓內(nèi)起抗氧化作用，并增強骨髓內(nèi)皮祖細(xì)胞動員，使血循環(huán)中內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量增加。推測褪黑激素還可能通過這一途徑修復(fù)海綿體內(nèi)皮損傷，改善糖尿病相關(guān)勃起功能障礙。

吸煙是勃起功能障礙的重要危險因素，在Sener 等[10]的研究中觀察到，經(jīng)過尼古丁腹腔注射的大鼠陰莖海綿體出現(xiàn)收縮和舒張功能受損，氧化性損傷增加的情況。使用褪黑激素治療后，離體陰莖海綿體收縮和舒張功能得到部分改善，海綿體丙二醛水平降至正常，谷胱甘肽水平也顯著升高，組織切片中觀察到的內(nèi)皮細(xì)胞變性，毛細(xì)血管周圍白細(xì)胞浸潤和間質(zhì)水腫較未治療組減輕，提示褪黑激素可通過抗氧化作用改善尼古丁引起的陰莖海綿體損傷。

脊髓損傷可引起大鼠陰莖海綿體氧化應(yīng)激增強，細(xì)胞凋亡增加，神經(jīng)生長因子水平降低，并導(dǎo)致勃起功能障礙。Tavuk?u等[11]研究了褪黑激素和他達(dá)拉非對脊髓損傷大鼠勃起功能障礙的治療作用。該研究發(fā)現(xiàn)褪黑激素除了能發(fā)揮抗氧化作用外，還能降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（casepase 3）的活性，升高神經(jīng)生長因子水平，改善勃起功能。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3是細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白酶，而神經(jīng)生長因子有營養(yǎng)外周神經(jīng)，促進(jìn)神經(jīng)損傷修復(fù)的作用，這說明褪黑激素可能對內(nèi)皮性和神經(jīng)性勃起功能障礙有一定治療作用。但研究也顯示褪黑激素增強一氧化氮合酶活性的作用弱于他達(dá)拉非，兩者聯(lián)合使用可以取得較好的治療效果。

已有的褪黑激素治療勃起功能障礙的研究主要集中于大鼠實驗，發(fā)現(xiàn)了褪黑激素通過抗氧化機制對海綿體內(nèi)皮功能及神經(jīng)損傷所起的改善作用。但褪黑激素受體相關(guān)信號通路在褪黑激素治療勃起功能障礙中的作用尚未闡明，褪黑激素用于治療人勃起功能障礙也未見報道。

四、褪黑激素對勃起功能障礙高危因素的影響

橫向研究發(fā)現(xiàn)夜間睡眠中斷及光照暴露可引起褪黑激素分泌減少，且夜間光照與肥胖，血脂異常存在關(guān)聯(lián)性[12,13]。在動物中，長期外源性使用褪黑激素可以降低體重和血清膽固醇水平，但這種現(xiàn)象只在基因缺陷、高脂飲食或中老年的肥胖動物中觀察到[14,15]。褪黑激素也可降低2型糖尿病大鼠中的高脂血癥，高瘦素血癥和高胰島素血癥[16]。此外，松果體切除后的大鼠出現(xiàn)遠(yuǎn)期肥胖，而晝夜節(jié)律性的褪黑激素替代治療則可逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象[15]。以上研究提示褪黑激素起到了調(diào)節(jié)脂代謝的作用，但其機制目前還不是很清楚，可能與褪黑激素對脂肪細(xì)胞生物鐘基因的表達(dá)調(diào)控和其對脂肪細(xì)胞胰島素敏感性及瘦素分泌的影響有關(guān)[17]。

一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)較低的夜間褪黑激素分泌是2型糖尿病的危險因素之一[18]，另一項研究則發(fā)現(xiàn)夜間褪黑激素分泌水平與胰島素抵抗和胰島素水平呈負(fù)相關(guān)，提示較高的夜間褪黑激素分泌可能是2型糖尿病的保護(hù)因素[19]。在一些全基因組關(guān)聯(lián)分析研究中發(fā)現(xiàn)，MT2受體單核苷酸多態(tài)性與受體功能有關(guān)，可導(dǎo)致高空腹血糖及高糖化血紅蛋白水平，并增加妊娠期糖尿病和2型糖尿病的發(fā)病率[20]。褪黑激素對于血糖的調(diào)節(jié)機制比較復(fù)雜，存在一些矛盾的研究結(jié)果。目前已知褪黑激素可通過MT1和MT2受體減少胰島中胰島素分泌，增加胰高血糖素分泌，降低肝臟糖異生作用，增強骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖攝入，改善胰島素抵抗[21]，在2型糖尿病的發(fā)生過程中起保護(hù)作用。

橫向研究發(fā)現(xiàn)夜間光照和低水平的夜間褪黑激素分泌與非杓型高血壓有關(guān)，且夜間褪黑激素分泌較高者血壓晝夜差值較大，提示褪黑激素可能有降低夜間血壓的作用[22]。一項隨訪8年隊列研究的結(jié)果也顯示夜間褪黑激素分泌水平較高是高血壓的保護(hù)因素[23]。在代謝綜合征合并高血壓病人中進(jìn)行的前后對照干預(yù)試驗中[24]觀察到了褪黑激素降低日間血壓作用。更加精確的隨機對照試驗同時監(jiān)測了夜間血壓：在無伴隨疾病的原發(fā)性杓型高血壓患者中進(jìn)行的一項小型研究[25]發(fā)現(xiàn)長期小劑量褪黑激素睡前口服可降低夜間血壓，并增加晝夜血壓差值；另一項在合并冠心病的非杓型高血壓患者中進(jìn)行的小型研究[26]則發(fā)現(xiàn)褪黑激素除降低夜間血壓外，還可能導(dǎo)致日間血壓升高，使血壓恢復(fù)杓型。與杓型高血壓患者相比，非杓型高血壓患者存在更多伴隨的心血管疾病危險因素和更高的并發(fā)癥發(fā)生率[27]。以上結(jié)果提示褪黑激素可能并非單純起降低血壓的作用，還可以恢復(fù)血壓的正常晝夜節(jié)律變化。在褪黑激素對血壓調(diào)控機制的體外實驗研究中存在許多矛盾的結(jié)果，可能與其受體在不同細(xì)胞中的分布差異有關(guān)；此外，褪黑激素可作用于腦和交感神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮降血壓作用[28]。

和雄激素類似，隨著年齡的增長，褪黑激素分泌呈現(xiàn)出下降趨勢[29]。褪黑激素對于多種勃起功能障礙的危險因素起到保護(hù)作用，這些危險因素主要影響陰莖海綿體血管及神經(jīng)功能。一些細(xì)胞實驗和動物實驗發(fā)現(xiàn)治療性的褪黑激素應(yīng)用可部分改善這些危險因素造成的損害，但尚缺乏在評估其長期治療效果的臨床研究。目前還未見褪黑激素用于預(yù)防勃起功能障礙的研究報道。

五、小結(jié)

褪黑激素因其抗氧化活性和受體的廣泛分布性而受到心血管、內(nèi)分泌和免疫等多個學(xué)科的關(guān)注。在泌尿外科/男科，褪黑激素的研究還處于起步階段，相關(guān)報道集中于男性生殖和泌尿系腫瘤領(lǐng)域，和勃起功能障礙有關(guān)的研究較少。尤其是褪黑激素在陰莖海綿體中作用機理研究還不夠完善，并且缺乏相關(guān)的臨床試驗。已有的文獻(xiàn)顯示褪黑激素的抗氧化作用可能有助于減少氧化應(yīng)激，修復(fù)受損的海綿體內(nèi)皮，減少心血管疾病危險因素對海綿體和其它組織造成的損害，有可能起到改善勃起功能，預(yù)防勃起功能障礙發(fā)生的作用。作為一種副作用較小，業(yè)已投放市場的藥品/保健食品，褪黑激素可能在勃起功能障礙的預(yù)防和治療上有一定的應(yīng)用前景。

關(guān)鍵詞褪黑激素; 勃起功能障礙

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（2014-12-28收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2015.03.016

中圖分類號R 698.1