沈　鵬?。ㄌ旖蚴械谝恢行尼t(yī)院急診科，天津300192）

和肽素在臨床危急重癥中的應(yīng)用進(jìn)展

沈鵬（天津市第一中心醫(yī)院急診科，天津300192）

和素肽（copeptin）是精氨酸加壓素前體的羧基肽部分，與精氨酸加壓素等摩爾釋放，穩(wěn)定性好、方便檢測，可作為精氨酸加壓素的替代物用于臨床檢測．近年研究發(fā)現(xiàn)，和肽素作為一種新的生物標(biāo)記物，在多種疾病的早期診斷、病情評(píng)估以及預(yù)后評(píng)價(jià)方面具有重要的臨床價(jià)值．本研究對(duì)和肽素在常見急危重癥中的臨床應(yīng)用及價(jià)值作以綜述．

和肽素；臨床危急重癥；應(yīng)用進(jìn)展

0　引言

精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）是一種生物活性肽類物質(zhì)，由下丘腦分泌［1］，在維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、保持血漿滲透壓的穩(wěn)定等方面發(fā)揮著重要的作用，同時(shí)廣泛作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是機(jī)體重要的應(yīng)激激素［2］，其與促腎上腺皮質(zhì)激素 （adreno?corticotropic hormone，ACTH）和皮質(zhì)醇具有協(xié)同作用，共同調(diào)節(jié)機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)［3］．AVP在多種疾病過程中扮演著重要角色，與疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)，但其生物半衰期短，穩(wěn)定性差，檢測困難，使其臨床應(yīng)用受到限制［4］，直到1972年和肽素的發(fā)現(xiàn)才使這個(gè)問題得以解決［5］．

和肽素是精氨酸加壓素原（Argipressine，pro?AVP）羧基末端的部分肽段，與AVP在分子結(jié)構(gòu)上前體相同，在人體內(nèi)的釋放量與精氨酸加壓素相同［6］．與AVP相比，其穩(wěn)定性好、檢測方便快捷，室溫下在血清或血漿中7 d內(nèi)保持穩(wěn)定，4℃的血漿中14 d內(nèi)保持穩(wěn)定，通過富互聯(lián)網(wǎng)應(yīng)用（rich internet applica?tions，RIA）即可迅速檢測50μL血漿中和肽素含量［4］．近年來和肽素成為國內(nèi)外研究的新熱點(diǎn)，相關(guān)研究顯示其在冠心病、心力衰竭及危重患者血清中含量明顯增加，可作為疾病早期診斷、病情嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)價(jià)的敏感生物學(xué)指標(biāo)．本研究就和肽素在臨床常見急危重癥中的應(yīng)用作一綜述．

1　心血管系統(tǒng)

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是一組由急性心肌缺血引起的臨床綜合征，包括急性心肌梗死（acutemyocardial infarction，AMI）及不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA），其主要癥狀是典型的胸痛．目前臨床上診斷ACS主要依靠心電圖、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponins I，cTnI）結(jié)合病史及體格檢查．cTn具有高度心肌特異性和靈敏度，被認(rèn)為是目前診斷心肌損傷理想的生物學(xué)標(biāo)志物．由于心肌損傷，cTn被釋放到血液中，約4～6 h開始在血液中升高，對(duì)早期患者可能造成漏診．發(fā)生缺血事件時(shí)和肽素水平迅速升高，并在1 h內(nèi)達(dá)到峰值［7］，升高時(shí)間早于cTn，提示和肽素對(duì)cTn陰性的早期ACS患者具有重要的診斷意義［8］．

Thelin等［9］對(duì) 478例胸痛患者（107例確診為ACS，其中70例為非ST段抬高性心肌梗死，37例為UA）60 d的隨訪發(fā)現(xiàn)，死亡患者和肽素水平明顯升高，而和肽素水平正常者在院期間或隨訪期間均存活，提示和肽素水平陰性是患者60 d存活的有力預(yù)測指標(biāo)；和肽素與高敏肌鈣蛋白T（hsTnT）聯(lián)合應(yīng)用對(duì)ACS的診斷具有很高的敏感性，其敏感性優(yōu)于3～4 h復(fù)查hsTnT．Afzali等［10］對(duì)230例可疑ACS持續(xù)性胸痛患者（其中107例確診為AMI）180 d的隨訪發(fā)現(xiàn)，AMI患者和肽素水平顯著升高，其與cTn I聯(lián)合使用對(duì)180 d的死亡率具有良好的預(yù)測價(jià)值；此外，研究顯示cTnI＜0．04 ng／m L且和肽素＜14 pmol／L對(duì)排除AMI診斷的陰性預(yù)測值為97．3%．Maisel等［11］研究納入16個(gè)醫(yī)療中心的近2000例胸痛患者，其中確診AMI患者156例（7．9%），和肽素陰性且cTnI水平正?？膳懦?8%患者的AMI診斷，其陰性預(yù)測值為99．2%．早期單獨(dú)cTnI檢測未檢出而通過和肽素＞14 pmol／L確診AMI患者23例（72%）；cTn I檢測未發(fā)現(xiàn)而通過和肽素＞14 pmol／L確診非ST段抬高性心肌梗死患者10例（53%）．研究顯示和肽素是早期急性事件的良好預(yù)測指標(biāo)，且和肽素是6個(gè)月患者死亡率的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，與cTnI聯(lián)合測定，預(yù)測價(jià)值優(yōu)于兩者中任何一個(gè)．上述研究提示，對(duì)可疑ACS患者應(yīng)用和肽素聯(lián)合肌鈣蛋白進(jìn)行篩查有助于提高ACS的診斷率．

前瞻性的LAMP研究［12］通過對(duì)980例AMI患者進(jìn)行平均342 d的隨訪發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)患者血漿和肽素水平即達(dá)到高峰，并在3～5 d達(dá)到穩(wěn)定水平，推測發(fā)生AMI后抗利尿激素系統(tǒng)被激活；因此急性心肌梗死或繼發(fā)重型心功能不全死亡患者，其血漿和肽素水平明顯高于無癥狀存活患者．以血漿NT?proBNP含量對(duì)心功能不全患者進(jìn)行危險(xiǎn)分級(jí)發(fā)現(xiàn)，其血漿和肽素的水平與患者的預(yù)后呈高度負(fù)相關(guān)，尤其是NT?proBNP升高＞900 pmol／L者．

Kelly等［13］對(duì)274例AMI患者平均155 d的隨訪發(fā)現(xiàn)，和肽素水平與患者左室功能障礙、心室容積、心室重構(gòu)及心梗后心功能不全相關(guān)，顯示和肽素可能成為AMI后左心室功能障礙的治療靶點(diǎn)．Bogaard等［14］研究發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓患者和肽素水平升高程度，是疾病控制組（右心室血流動(dòng)力學(xué)正?；颊撸┑?～5倍，而比健康對(duì)照組高10倍；高水平循環(huán)和肽素是高死亡風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，提示抗利尿激素水平升高可能參與右心室重構(gòu)．

心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段，快速準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)心臟功能對(duì)心力衰竭患者的診療具有重要價(jià)值．2006年Stoiser等［15］通過對(duì)268例晚期慢性心力衰竭患者超過15．8個(gè)月的隨訪，最早發(fā)現(xiàn)和肽素在心力衰竭患者中顯著升高，是評(píng)價(jià)患者預(yù)后的理想指標(biāo)，其對(duì)晚期心力衰竭預(yù)后的預(yù)警價(jià)值甚至優(yōu)于腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）．Neuho1d等［16］針對(duì)786例心功能不全患者實(shí)施了一年的調(diào)查研究，結(jié)果顯示血漿和肽素水平與心功能不全Ⅱ～Ⅲ級(jí)患者的病死率呈高度相關(guān)性，無論患者心力衰竭的癥狀是否嚴(yán)重，和肽素水平升高均提示預(yù)后不良．國內(nèi)研究顯示和肽素及NT?proBNP均與慢性心力衰竭的危險(xiǎn)分層有關(guān)，且濃度越高發(fā)生心源性事件的風(fēng)險(xiǎn)越大，二者在慢性心力衰竭患者的危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估中具有較高的臨床價(jià)值［17］．

2　呼吸系統(tǒng)

研究表明，慢性阻塞性肺病急性加重患者血漿和肽素濃度高于恢復(fù)期及健康對(duì)照人群［18］，參與了慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chro?nic obstructive pulmonary disease，AECOPD）的發(fā)病過程，動(dòng)態(tài)檢測血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）水平更有助于判斷預(yù)后［19］．Stolz等［19］對(duì)167例經(jīng)急診住院的AECOPD患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，血清和肽素水平與住院總時(shí)長呈高度正相關(guān)．血清和肽素＜40 pmol／L的患者平均住院時(shí)間為8．5 d，長期臨床治療失敗率（死亡或者因AECOPD復(fù)發(fā)再次入院）為11%；而血清和肽素≥40 pmol／L的患者平均住院時(shí)間為14 d，長期臨床治療失敗率高達(dá)73%．

呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（ventilator?associated pneumonia， VAP）患者的和肽素明顯升高，且與預(yù)后明顯相關(guān)，是VAP死亡的獨(dú)立預(yù)測因子［20］．華鋒等［21］對(duì)42例機(jī)械通氣患者（其中確診VAP 24例）的觀察發(fā)現(xiàn)，VAP患者血漿和肽素水平顯著升高，VAP死亡患者血漿和肽素水平顯著高于VAP存活患者；以40 pmol／L為截?cái)嘀?，和肽素預(yù)測VAP死亡的敏感性為0．67，特異性為0．67，AUC值為0．70，高于計(jì)算臨床肺部感染評(píng)分（CPIS）和C?反應(yīng)蛋白（CRP）．

3　神經(jīng)系統(tǒng)

Zweifel等［22］對(duì)40例72 h內(nèi)自發(fā)腦出血患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，和肽素水平與急性期腦血腫體積呈正相關(guān)，與格拉斯哥昏迷評(píng)分（glasgow coma scale score，GCS）呈負(fù)相關(guān)；30 d內(nèi)死亡患者血漿和肽素含量明顯高于未死亡患者，在90 d時(shí)臟器功能恢復(fù)不良的患者與功能恢復(fù)良好患者相比，其血清和肽素水平明顯升高．

Zhang等［23］的研究納入了102例急性嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷患者和102例健康個(gè)體，通過對(duì)6個(gè)月死亡率及不良結(jié)果的比較發(fā)現(xiàn)，除和肽素外，其他生物學(xué)標(biāo)志物并沒有顯著提高GCS對(duì)預(yù)后的預(yù)測價(jià)值．研究提示和肽素可用于預(yù)測嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷的長期預(yù)后．

4　其他

2005年Struck等［24］發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者血清和肽素水平升高．Jochberger等［25］研究發(fā)現(xiàn)，和肽素與AVP是膿毒癥感染性休克、感染程度的強(qiáng)預(yù)測因子．Zhang等［26］研究顯示血清和肽素水平隨疾病嚴(yán)重程度的增加逐漸升高，血清和肽素水平及總血清基礎(chǔ)皮質(zhì)醇濃度是膿毒癥休克和28 d死亡率的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，兩者可用于預(yù)測嚴(yán)重膿毒癥及膿毒癥休克患者死亡率．

急性有機(jī)磷中毒是我國發(fā)生率較高的化學(xué)物中毒，總體死亡率高達(dá)10%以上，張浩等［27］研究表明有機(jī)磷中毒患者血漿和肽素水平明顯升高，且隨中毒程度的加重逐漸上升；死亡組患者血漿和肽素水平數(shù)倍高于非死亡組，差異顯著，提示血漿和肽素可作為評(píng)估有機(jī)磷中毒患者中毒程度、治療效果及預(yù)后的臨床指標(biāo)．百草枯中毒病死率高達(dá)60%～80%［28］，尚無特效解毒劑和統(tǒng)一的預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)．李敬等［29］研究發(fā)現(xiàn)百草枯中毒患者入院2 h血漿和肽素水平即升高，且死亡組與存活組比較，差異顯著；入院后24 h存活組和肽素水平降至正常，而死亡組仍較高，并持續(xù)至入院后7 d，表明和肽素對(duì)百草枯中毒患者預(yù)后的評(píng)估具有重要臨床意義．

5　討論

和肽素是近年來研究的一個(gè)新熱點(diǎn)．眾多研究表明，作為血漿AVP檢測替代物，和肽素可用于多種疾病的早期診斷、病情嚴(yán)重程度評(píng)估、危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)價(jià)．然而，作為體內(nèi)一種非特異性的應(yīng)激激素，和肽素的分泌受多種因素影響．如應(yīng)激導(dǎo)致女性下丘腦?垂體?腎上腺系統(tǒng)激活、AVP釋放，男性則不同．雖然和肽素與AVP濃度具有很好的相關(guān)性，但這種相關(guān)性在慢性腎臟病患者中會(huì)改變，這種改變提示和肽素水平受腎功能受損程度的影響［30］．和肽素作為一種新型的生物學(xué)標(biāo)志物，具有廣闊的應(yīng)用前景，但其病理生理意義尚未完全闡明，仍需更深入的研究．

［1］Charmandari E，Tsigos C，Chromos G．Endocrinology of the stress response［J］．Annu Rev Physiol，2005，67：259－284．

［2］Katan M，Morgenthaler N，Widmer I，etal．Copeptin，a stable peptide derived from the vasopressin precursor correlates with the individual stress level［J］．Neuro Endocrinol Lett，2008，29（3）：34l－346．

［3］Elshafei A，Abdalla G，El?Motaal OA，et al．Copeptin：a neuroendo?crine biomarker in acute myocardial infarction［J］．Annu Rev Res Biol，2013，3（4）：1040－1054．

［4］Morgenthaler NG，Struck J，Alonso C，et al．Assay for the measure?ment of copeptin，a stable peptide derived from the precursor of vasopressin［J］．Clin Chem，2006，52（1）：112－119．

［5］Holwerda DA．A glycopeptide from the posterior lobe of pig pituitaries．I．Isolation and characterization［J］．Eur J Biochem，1972，28（3）：334－339．

［6］Tousoulis D，Kampoli AM，Stefanadi E，et al．New biochemical markers in acute coronary syndromes［J］．Curr Med Chem，2008，15（13）：1288－1296．

［7］Marston NA，Maisel AS．The prognostic value of copeptin in patients with acute chest pain［J］．Expert Rev Cardiovasc Ther，2014，12（10）：1237－1242．

［8］Reichlin T，Hochholzer W，Stelzig C，et al．Incremental value of copeptin for rapid rule outof acutemyocardial infarction［J］．JAm Coll Cardiol，2009，54（1）：60－68．

［9］Thelin J，Borna C，Erlinge D，etal．The combination of high sensitivity troponin T and copeptin facilitates early rule?out of ACS：a prospec?tive observational study［J］．BMCCardiovasc Disord，2013，13：42．

［10］Afzali D，Erren M，Pavenstadt HJ，et al．Impact of copeptin on diagnosis，risk stratification，and intermediate?termprognosis of acute coronary syndromes［J］．Clin Res Cardiol，2013，102（10）：755－763．

［11］Maisel A，Mueller C，Neath SX，et al．Copeptin helps in the early detection of patientswith acutemyocardial infarction：primary results from the CHOPIN trial（Copeptin Helps in the early detection Of Patients with acutemyocardial INfarction）［J］．JAm Coll Cardiol，2013，62（2）：150－160．

［12］Khan SQ，Dhillon OS，Quinn PA，et al．C?terminal provasopressin （copeptin）as a novel and prognostic marker in acute myocardial infarction：leicester acute myocardial infarction peptide（LAMP）study［J］．Circulation，2007，115（16）：2103－2110．

［13］Kelly D，Squire IB，Khan SQ，C－terminal provasopressin（copeptin）is associated with left ventricular dysfunction，remodeling，and cl inical heart failure in survivors of myocardial infarction［J］．JCard Fail，2008，14（9）：739－745．

［14］Bogaard HJ，Abe K，Vonk Noordegraaf A，et al．The right ventricle under pressure：cellular and molecular mechanisms of right?heart failure in pulmonary hypertension［J］．Chest，2009，135（3）：794－804．

［15］Stoiser B，M?rtl D，Hülsmann M，et al．Copeptin，a fragment of the vasopressin precursor，as a novel predictor of outcome in heart failure［J］．Eur JClin Invest，2006，36（11）：771－778．

［16］Neuho1d S，Huelsmann M，Strunk G，et al．Comparison of copeptin，B?type natriuretic peptide，and amino?terminal pro?B?type natriuretic peptide in patientswith chronic heart failure：prediction of death at different stages of the disease［J］．JAm Coll Cardiol，2008，52（4）：266－272．

［17］趙玉清，袁桂莉，張進(jìn)順，等．和肽素聯(lián)合N末端B型利鈉肽原評(píng)估慢性心力衰竭患者預(yù)后的價(jià)值［J］．中國循環(huán)雜志，2014，29（4）：275－278．

［18］Muller B，Morgenthaler N，Stolz D，et al．Circulating levels of copeptin，a novelbiomarker，in lower respiratory tract infections［J］．Eur JClin Invest，2007，37（2）：145－152．

［19］Stolz D，Christ?Crain M，Morgenthaler NG，et al．Copeptin，C?reactive protein，andprocalcitoninas prognostic biomarkers inacute exacerbation of COPD［J］．Chest，2007，131（4）：1058－1067．

［20］Boeck L，Eggimann P，Smyrnios N，et al．The sequentialorgan failure assessment score and copeptin for predicting survival in ventilatorassociated pneumonia［J］．JCrit Care，2012，27（5）：523．

［21］華鋒，王斌，崔恩海．和肽素對(duì)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎預(yù)后判斷的臨床意義［J］．中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2013，23（4）：743－745．

［22］Zweifel C，Katan M，Schuetz P，et al．Copeptin is associated with mortality and outcome in patients with acute intracerebral hemor?rhage［J］．BMCNeurol，2010，10：34．

［23］Zhang ZY，Zhang LX，Dong XQ，et al．Comparison of the perform?ances of copeptin and multiple biomarkers in long?term prognosis of severe traumatic brain injury［J］．Peptides，2014，60（5）：13－17．

［24］Struck J，Morgenthaler NG，Bergrnann A．Copeptin，a stable peptide derived from the vasopressin precursor，is elevated in serum of sepsis patients［J］．Peptides，2005，26（12）：2500－2504．

［25］Jochberger S，D?rler J，Luckner G，et al．The vasopressin and copep?tin response to infection，severe sepsis，and septic shock［J］．Crit Care Med，2009，37（2）：476－482．

［26］Zhang Q，Dong G，Zhao X，et al．Prognostic significance of hypotha?lamic?pituitary?adrenal axis hormones inearly sepsis：a study performed in the emergency department［J］．Intensive Care Med，2014，40（10）：1499－1508．

［27］張浩，任國慶，尹江寧，等．急性有機(jī)磷中毒患者和肽素的表達(dá)及其臨床意義［J］．實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29（4），576－578．

［28］Gawarammana IB，Buckley NA．Medical management of paraquat ingestion［J］．Br JClin Pharmacol，2011，72（5）：745－757．

［29］李敬，彭燁，馬國營，等．和肽素、APACHEⅡ評(píng)分在急性百草枯中毒患者預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值［J］．實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2014，30（13）：2072－2074．

［30］Kacheva S，Kolk K，Morgenthaler NG，et al．Gender?specific co?acti?vation of arginine?vasopressin and the hypothalamic?pituitary?adrenal axis during stress［J］．Clin Endocrinol，2015，82（4）：570－576．

R459．7

A

2095?6894（2015）08?125?03

2015－07－23；接受日期：2015－08－09

天津市衛(wèi)生局科技基金（2013KY06）

沈鵬．博士在讀，主治醫(yī)師．研究方向：危重癥、急診．E?mail：Shenpm＠163．com