方立仁?。ㄕ憬∨_(tái)州市臺(tái)州中心醫(yī)院神經(jīng)外科，浙江臺(tái)州318000）

急性腦出血血腫增大與疾病預(yù)后的探討

方立仁（浙江省臺(tái)州市臺(tái)州中心醫(yī)院神經(jīng)外科，浙江臺(tái)州318000）

一項(xiàng)關(guān)于早期死亡率的前瞻性研究報(bào)道，33%的患者伴有腦出血并發(fā)癥，其中47%的患者在30 d觀察期內(nèi)出現(xiàn)早期死亡．腦出血的并發(fā)癥包括血腫擴(kuò)大（HE）、血腫周圍水腫（PHE）、腦室延長出血（IVH）的腦積水、癲癇、靜脈血栓栓塞事件（VTE）、高血糖、血壓升高（BP）和發(fā)熱．盡管腦出血并發(fā)癥問題十分嚴(yán)重，但是腦出血臨床治療的選擇卻因基礎(chǔ)數(shù)據(jù)證據(jù)較少而受到限制，導(dǎo)致腦出血并發(fā)癥的處理方式較少．

腦出血；腦出血并發(fā)癥；血腫擴(kuò)大；顱內(nèi)壓

0　引言

在全球，自發(fā)性或原發(fā)性腦出血（intracercbral hemorrhage，ICH）是發(fā)病率和死亡率升高的一個(gè)主要原因．根據(jù)相關(guān)報(bào)道，30 d的死亡率為30%～55%，其中一半的死亡發(fā)生在急性期，特別是在第一個(gè)48 h內(nèi)．腦出血的并發(fā)癥是早期死亡率和不良預(yù)后的主要預(yù)測因素．缺血性腦梗塞（ischemic stroke，IS）的并發(fā)癥已被廣泛研究［1］，但是卻很少討論腦出血的并發(fā)癥．另外，對(duì)于手術(shù)治療腦出血數(shù)據(jù)支持不足，該疾病手術(shù)的方式是否有益仍存在爭議．與IS相反，ICH相關(guān)的治療已取得進(jìn)展，從而改善了臨床治療結(jié)果，腦出血的管理也得到了普遍支持．但是因?yàn)槟壳澳X出血后，臨床醫(yī)學(xué)還沒有具體的治療、改善方法，因此預(yù)后較差．

本研究就腦出血早期并發(fā)癥的研究問題，在現(xiàn)有的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，對(duì)新興的治療方式和相關(guān)預(yù)防和管理策略進(jìn)行討論綜述，并做出相應(yīng)的臨床指導(dǎo)．指出腦出血并發(fā)癥相關(guān)證據(jù)的稀缺性并引導(dǎo)、管理腦出血并發(fā)癥的相關(guān)問題．

1　血腫擴(kuò)大

1．1臨床特性血腫擴(kuò)大（hematoma enlargement，HE）的定義為在復(fù)查CT后血腫增加33%～50%或血腫體積改變?yōu)?2．5～20mL，它是一種常見的、早期可探查且嚴(yán)重的腦出血并發(fā)癥．雖然HE是腦出血的一種主要的病理生理階段，但是它也可以是一種嚴(yán)重并發(fā)癥的急性期，在腦出血最初的幾個(gè)小時(shí)爆發(fā)，直至血腫增長到40%，最后驟發(fā)．許多名詞被用來描述腦出血后血腫增加，如血腫擴(kuò)展、發(fā)展、增長、增粗，并有再出血等．

早期HE急性期的精確機(jī)制在臨床醫(yī)學(xué)研究中，尚不明確．所以醫(yī)學(xué)界給出的建議是建立一個(gè)異構(gòu)過程，其中包括止血失調(diào)，通過炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活和基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）來表達(dá)，穿過血?腦屏障．突然增加的顱內(nèi)壓（intracra?nial pressure，ICP），導(dǎo)致局部組織變形和破壞，由于減少了靜脈流出而導(dǎo)致血管怒張．早期的HE也可導(dǎo)致細(xì)胞纖連蛋白（cellular fibronectin，C?FN）和炎性介質(zhì)白細(xì)胞介素?6（interleukin?6，IL?6）的增加．病理研究顯示周圍出血邊界多個(gè)微觀和宏觀的出血點(diǎn)，由小動(dòng)脈破裂而產(chǎn)生或?qū)е碌闹車苎獕K膨脹后的靜脈拉伸．

HE其他重要預(yù)測因子包括大血腫量、早期病癥（尤其是在3 h內(nèi)）、入院時(shí)CT血腫密度不均一性、華法林使用史．血液生物標(biāo)志物，如增加IL?6，MMP?9 和c?FN，以及腫瘤壞死因子，已經(jīng)被報(bào)道可降低血小板活性、降低纖維蛋白原濃度、增加血清肌酐，預(yù)測腦出血患者的HE．矛盾的結(jié)果作為HE的預(yù)測被視為增加的D?二聚體．有研究表明收縮壓和HE之間的關(guān)聯(lián)［2］．同樣，也有一些研究表明，抗血小板藥物使用史和HE之間有一定的關(guān)系．其他危險(xiǎn)因素包括高血糖、腦梗塞、肝癌、意識(shí)模糊、大量飲酒等．

HE的程度常與最終預(yù)后相關(guān)，是預(yù)后和死亡率的獨(dú)立預(yù)測因素．分析3 h內(nèi)做腦CT的218例腦出血患者，后續(xù)24 h跟蹤檢測發(fā)現(xiàn)腦出血量每增加10%，死亡率就會(huì)增加5%．

1．2臨床操作干預(yù)措施以限制HE為主，其中包括止血治療、謹(jǐn)慎降低高血壓、快速逆轉(zhuǎn)前抗凝和手術(shù)清除等．臨床試驗(yàn)研究表明，利用重組凝血因子VII（rFVIIa）治療的患者與非凝血障礙限制了ICH的HE程度［3］．然而，目前不推薦常規(guī)使用rFVIIa限制HE．強(qiáng)化血壓降低急性腦出血試行（INTERACT）和降壓治療急性腦出血（ATACH）的試驗(yàn)證據(jù)表明，收縮壓降低或可以限制HE腦出血的超急性階段．INTERACT2（NCT00716079）和ATACH2（NCT01176565）正在進(jìn)行第2階段臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步調(diào)查早期血壓降低對(duì)臨床結(jié)果以及解決患者腦出血的臨床方案具有十分重要的意義．

外科治療腦出血的方式包括常規(guī)開顱、鉆孔和去骨瓣減壓術(shù)，進(jìn)行腦出血手術(shù)試驗(yàn)（STICH），早期手術(shù)血塊疏散效果與ICH患者最初的保守治療進(jìn)行對(duì)比．

盡管美國心臟協(xié)會(huì)和美國中風(fēng)協(xié)會(huì)（AHA／ASA）的ICH指導(dǎo)原則為發(fā)病后7～10 d重啟華法林治療，但是患者血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)非常高，歐洲卒中促進(jìn)會(huì)（EUSI）建議10 d后開啟華法林治療14 d．

2　血腫周圍水腫

2．1臨床特點(diǎn)血腫周圍水腫（perihermatomal brain edema，PHE）是目前大多數(shù)神經(jīng)外科腦出血患者的并發(fā)癥，是可以提高質(zhì)量效應(yīng)和最終預(yù)后關(guān)聯(lián)的因素之一，并且可預(yù)測功能和死亡率［4］．PHE在超急性期早期（在第一個(gè)24 h，增加量達(dá)75%）出現(xiàn)，數(shù)天內(nèi)加重，第一周明顯加重，第二周達(dá)高峰．雖然腦出血后水腫形成的機(jī)制尚未完全明了，但是已有一些關(guān)于腦出血后PHE形成的潛在機(jī)制的假設(shè)［5］．早期PHE能夠造成血管中電解質(zhì)紊亂、蛋白質(zhì)凝塊的形成，出血和峰值在4～5 d之后出現(xiàn)，延遲PHE源于血管性和細(xì)胞毒性作用的相結(jié)合，這一階段一般持續(xù)2～4周．腦水腫的形成一般經(jīng)歷三個(gè)階段：第一個(gè)階段（在幾個(gè)小時(shí)后猝發(fā)），是由靜水壓改變和血凝塊回縮導(dǎo)致血清蛋白漏出，從血液進(jìn)入周圍組織，導(dǎo)致血管性水腫．第二階段（始于幾天后猝發(fā)），由激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)和凝血酶形成．第三階段（始于幾天到幾周），又稱為延遲性水腫，是紅細(xì)胞溶解和血紅蛋白介導(dǎo)的神經(jīng)元毒性作用．

ICH周圍的缺血半暗帶會(huì)引起繼發(fā)性神經(jīng)元損傷和細(xì)胞毒性水腫，有研究通過MRI和CT灌注成像，把提供低灌注代謝需求減少．

INTERACT試驗(yàn)表明：PHC體積絕對(duì)和相對(duì)增長以及死亡率依賴于90 d內(nèi)年齡、性別和隨機(jī)處理的改變，而不是依賴于血腫量的進(jìn)一步改變［6］．

2．2臨床操作治療腦出血并發(fā)癥PHC發(fā)生的目的是防止繼發(fā)腦損傷、降低顱內(nèi)壓（intracranial pres?sure，ICP）、維持血液供應(yīng)和氧氣輸送、優(yōu)化腦代謝．PHC和ICP的治療方案大多與腦出血治療方案一致［7］．抬高頭部20°～30°，疼痛和發(fā)燒的患者應(yīng)盡量避免引起ICP上升的任何誘因．許多醫(yī)療措施（如過度換氣和使用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜劑和滲透性利尿劑）在明確出血量及出血位置之前無法立即開展．腦疝患者GCS評(píng)分低于8分的，尤其需要放置ICP顯示器，以實(shí)時(shí)監(jiān)測ICP的變化．

3　討論

ICH急性期發(fā)生并發(fā)癥進(jìn)一步增加了EFF毒性，且能激發(fā)潛在的致命病癥并顯著影響臨床結(jié)果，與臨床預(yù)后息息相關(guān)［8］．目前腦出血可用的治療方法（保守及手術(shù)）仍然較少，尚需要提供最佳數(shù)據(jù)，具體有效的治療方式還需進(jìn)一步探討．腦出血患者需要在神經(jīng)外科加護(hù)病房或類似的環(huán)境中管理，并在腦出血急性期，連續(xù)監(jiān)測生命體征，進(jìn)行頻繁的神經(jīng)評(píng)估，需要改進(jìn)監(jiān)控機(jī)制并盡早發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥，提高患者生存率及生活質(zhì)量．急性腦出血的治療及并發(fā)癥的治療建議和指導(dǎo)方針只是在理論基礎(chǔ)或亦少量數(shù)據(jù)上進(jìn)行的，并沒有大量臨床數(shù)據(jù)支持．一旦病人穩(wěn)定下來，須早日恢復(fù)正常生活，以防止或減少進(jìn)一步的并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)．適當(dāng)?shù)念A(yù)防性和治療性措施可以干預(yù)急性腦出血相關(guān)的發(fā)病率和死亡率，使其最小化．因?yàn)榇蠖鄶?shù)指導(dǎo)和建議都基于經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，進(jìn)一步研究腦出血并發(fā)癥的預(yù)防和治療，改善現(xiàn)有數(shù)據(jù)水平是迫切而又艱巨的任務(wù)．

［1］Abilleira S，Montaner J，Molina CA，et al．Matrix metalloproteinase?9 concentration after spontaneous intracerebral hemorrhage［J］．JNeuro?surg，2003，99（1）：65－70．

［2］Fountas KN，Kapsalaki EZ，Parish DC，et al．Intraventricular adminis?tration of rt?PA in patientswith intraventricular hemorrhage［J］．South Med J，2005，98（8）：767－773．

［3］Mayer SA，Brun NC，Begtrup K，et al．Recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage［J］．N Engl JMed，2005，352（8）：777－785．

［4］Sacco S，Marini C，Toni D，et al．Incidence and 10?year survival of intracerebral hemorrhage in a population?based registry［J］．Stroke，2009，40（2）：394－399．

［5］Naff NJ，Hanley DF，Keyl PM，et al．Intraventricular thrombolysis speeds blood clot resolution：results of a pilot，prospective，random?ized，double?blind，controlled trial［J］．Neurosurgery，2004，54（3）：577－583．

［6］Xi G，Wagner KR，Keep RF，et al．Role of blood clot formation on early edema development after experimental intracerebral hemorrhage［J］．Stroke，1998，29（12）：2580－2586．

［7］Hanley DF．Intraventricular hemorrhage：severity factor and treatment target in spontaneous intracerebral hemorrhage［J］．Stroke，2009，40（4）：1533－1538．

［8］Wagner KR，Sharp FR，Ardizzone TD，et al．Heme and ironmetabolism：role in cerebral hemorrhage［J］．J Cereb Blood Flow Metab，2003，23（6）：629－652．

R743．34

A

2095?6894（2015）08?121?02

2015－07－24；接受日期：2015－08－10

方立仁．住院醫(yī)師．E?mail：334974152＠qq．com