汪建平

結(jié)直腸癌治療臨床研究新熱點(diǎn)

汪建平

結(jié)直腸癌是威脅人類(lèi)健康的主要疾病之一，在惡性腫瘤中死亡率排第2位，2014年全球估計(jì)新發(fā)病例數(shù)近137萬(wàn)，居惡性腫瘤發(fā)病率的第3位[1]。近年來(lái)，我國(guó)的結(jié)直腸癌發(fā)病率亦在不斷升高，在沿海地區(qū)已經(jīng)接近或達(dá)到結(jié)直腸癌高發(fā)國(guó)家水平[2]。外科手術(shù)仍然是結(jié)直腸癌的主要治療手段；腫瘤學(xué)基礎(chǔ)研究的不斷深入，多學(xué)科治療的加盟，使結(jié)直腸癌的診治有了更加豐富的內(nèi)容?，F(xiàn)就近年來(lái)結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域的主要進(jìn)展及結(jié)直腸外科醫(yī)師應(yīng)該關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題作一探討。

1 中低位結(jié)直腸癌的外科手術(shù)技術(shù)

眾所周知，一個(gè)多世紀(jì)以來(lái)結(jié)直腸外科醫(yī)師不斷尋求術(shù)式創(chuàng)新及技術(shù)進(jìn)步，外科手術(shù)治療結(jié)直腸癌的效果已達(dá)到很高的水平，近二三十年來(lái)處于一個(gè)相對(duì)平臺(tái)期。這表明通過(guò)手術(shù)進(jìn)一步改善患者總體生存率的空間已較小。雖然這是不爭(zhēng)的事實(shí)，但是結(jié)直腸外科醫(yī)師仍然有許多創(chuàng)新、提高的工作要做。

1.微創(chuàng)手術(shù)治療方法：內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)、經(jīng)肛微創(chuàng)內(nèi)鏡手術(shù)已用于治療癌前病變和早期結(jié)直腸癌。目前主要用于抬舉征陰性的腺瘤和早期結(jié)直腸癌，以及反復(fù)活檢仍不能證實(shí)為癌的直腸病變。術(shù)前須根據(jù)抬舉征、放大內(nèi)鏡或內(nèi)鏡超聲評(píng)估病變是否可切除，術(shù)后需對(duì)標(biāo)本進(jìn)行嚴(yán)格標(biāo)記并送病理檢查，必要時(shí)追加手術(shù)。

2.腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治性切除術(shù)：在我國(guó)的教學(xué)醫(yī)院、三級(jí)醫(yī)院已逐漸成為主要手術(shù)方式，正在被越來(lái)越多的結(jié)直腸外科醫(yī)師認(rèn)同和采用。在此不再贅述。

3.經(jīng)肛門(mén)全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）：經(jīng)肛門(mén)TME目前有兩種方法，一是完全經(jīng)肛TME，腹部無(wú)切口；二是經(jīng)肛門(mén)完成主要手術(shù)，需經(jīng)腹部腹腔鏡下結(jié)扎腸系膜下動(dòng)靜脈，切開(kāi)盆底腹膜并對(duì)其進(jìn)行處理。對(duì)于中下段直腸癌，此術(shù)式能夠在可視條件下得到充足的遠(yuǎn)端切緣，并獲得高質(zhì)量的TME標(biāo)本。此外，經(jīng)肛門(mén)TME減少了潛在的手術(shù)切口并發(fā)癥發(fā)生率，進(jìn)一步減少手術(shù)創(chuàng)傷。正如Heald[3]所述，此術(shù)式是“直腸癌手術(shù)的革命性做法”。由于腹部無(wú)切口，恢復(fù)快，且能夠達(dá)到腫瘤根治要求，相信其會(huì)在三五年內(nèi)被國(guó)內(nèi)結(jié)直腸外科醫(yī)師所熟知、認(rèn)同、采用。但是此術(shù)式也有局限性：（1）適用最大徑＜10 crfl的T1-2期直腸癌，且腫瘤體積不能過(guò)大；（2）不能對(duì)腹腔進(jìn)行細(xì)致周密的檢查；（3）吻合時(shí)難以判斷腸管有無(wú)扭曲；（4）盆底腹膜難以處理。

4.側(cè)方淋巴結(jié)清掃：側(cè)方淋巴結(jié)清掃是個(gè)老問(wèn)題，但日本大腸癌研究會(huì)頒布的《大腸癌治療指南（2014版）》仍推薦進(jìn)行側(cè)方淋巴結(jié)清掃。日本學(xué)者通過(guò)2 000例以上的大樣本臨床研究發(fā)現(xiàn)，位于腹膜返折以下、浸潤(rùn)固有肌層的局部進(jìn)展期直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)20．1%，側(cè)方淋巴結(jié)清掃可使盆腔內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低50%，5年生存率提高8%～9%；因此，提倡進(jìn)行側(cè)方淋巴結(jié)清掃[4]。但由于側(cè)方淋巴結(jié)清掃手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高、耗時(shí)長(zhǎng)，性功能和排尿功能損傷概率高，而且放療即可使直腸癌盆腔局部復(fù)發(fā)率降低，因此目前我國(guó)以及歐美國(guó)家仍較少使用。

5.經(jīng)肛提肌外腹會(huì)陰聯(lián)合直腸癌切除術(shù)(extralevator abdominoperineal excision，ELAPE)：傳統(tǒng)直腸癌腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)（abdominoperineal excision，APE）后局部復(fù)發(fā)率較高的主要原因是腫瘤環(huán)周切緣陽(yáng)性率高，手術(shù)過(guò)程中相對(duì)易發(fā)生腫瘤穿孔。ELAPE切除范圍包括全部肛提肌、直腸系膜和肛管，明顯降低了環(huán)周切緣陽(yáng)性率和術(shù)中腫瘤穿孔的風(fēng)險(xiǎn)。ELAPE近年雖然受到廣泛關(guān)注，但其手術(shù)適應(yīng)證較窄、術(shù)中需翻轉(zhuǎn)患者體位、手術(shù)創(chuàng)傷較大，在臨床上未能獲得廣泛開(kāi)展。近日Ann Surg一篇來(lái)自丹麥的病例系列研究結(jié)果顯示，554例患者接受ELAPE，總體環(huán)周切緣陽(yáng)性率為13%，ELAPE并未降低環(huán)周切緣陽(yáng)性率及穿孔率[5]。ELAPE的價(jià)值將再次接受重新審視。

2 靶向治療靶向治療

進(jìn)一步提高了結(jié)直腸癌治療效果，晚期患者的中位生存期已突破24個(gè)月，結(jié)直腸癌的治療已進(jìn)入一片全新的廣闊領(lǐng)域。分子靶向治療業(yè)已成為結(jié)直腸癌除外科手術(shù)、放療和化療的第4種治療方法。目前以表皮生長(zhǎng)因子受體和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體為標(biāo)靶的靶向治療研究最為深入。但是，近年貝伐珠單抗和西妥昔單抗用于根治性手術(shù)后的輔助治療的臨床試驗(yàn)均獲得了陰性結(jié)果[6]。因此，靶向治療目前仍主要用于晚期結(jié)直腸癌。目前靶向治療的研究熱點(diǎn)集中在如何選擇合適的患者、如何預(yù)測(cè)療效、如何聯(lián)合序貫用藥等方面?？偟膩?lái)說(shuō)，是如何為每一個(gè)患者量身打造“個(gè)體化”的靶向治療方案，如何解決分子靶向治療的耐藥性問(wèn)題，從而使療效達(dá)到最優(yōu)。相信靶向治療藥物的深入研究和應(yīng)用，將對(duì)結(jié)直腸癌的治療產(chǎn)生重大影響。

3 多學(xué)科綜合治療（multi-disciplinary therapy，MDT）

結(jié)直腸癌的治療策略涉及多個(gè)環(huán)節(jié)，如早期結(jié)直腸癌如何選擇局部切除或手術(shù)切除加淋巴結(jié)清掃、如何選擇腹腔鏡或開(kāi)腹手術(shù)、低位直腸癌的保肛及新輔助放化療、術(shù)后輔助化療方案的甄選（藥物、劑量、療程）、晚期結(jié)直腸癌的化療方案選擇等。臨床上在制定結(jié)直腸癌治療策略時(shí)需要考慮眾多的因素。MDT較好地解決了結(jié)直腸癌跨學(xué)科治療的問(wèn)題。一個(gè)成熟的MDT團(tuán)隊(duì)一般應(yīng)包括結(jié)直腸外科、腫瘤內(nèi)科、放療科、病理科、影像科等專(zhuān)科醫(yī)師，廣義上還應(yīng)包括心理學(xué)家、生物治療師、護(hù)理人員、社會(huì)工作者等相關(guān)人員。MDT在國(guó)外的大型醫(yī)院和腫瘤治療中心已經(jīng)成為結(jié)直腸癌以及其他腫瘤治療的重要模式，國(guó)內(nèi)不少醫(yī)院包括我院也已經(jīng)常規(guī)在結(jié)直腸癌診治中整合多學(xué)科進(jìn)行綜合討論，每天開(kāi)設(shè)一個(gè)專(zhuān)門(mén)的MDT討論單元。由于MDT討論需要多個(gè)專(zhuān)業(yè)的醫(yī)師同時(shí)參與，組織上有一定難度，較為耗時(shí)。隨著經(jīng)驗(yàn)的積累，學(xué)者們也開(kāi)始討論MDT討論的形式及MDT討的“適應(yīng)證”[7]。筆者認(rèn)為，早期病變、腫瘤T1-2期并淋巴結(jié)陰性者由于術(shù)前、術(shù)后不需輔助放化療，可能不需進(jìn)行MDT討論，此外其他B4期（以后或增加他期）和（或）淋巴結(jié)陽(yáng)性、晚期結(jié)直腸癌患者均需要進(jìn)行MDT討論。此觀點(diǎn)尚需臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

醫(yī)學(xué)發(fā)展日新月異，結(jié)直腸癌的診治也不斷得到發(fā)展。在新證據(jù)、新理念、新技術(shù)不斷涌現(xiàn)的現(xiàn)在，如何去偽存真、淘沙拾金，是臨床醫(yī)生值得思考的問(wèn)題。我相信，只有以患者利益為中心，以患者獲益為出發(fā)點(diǎn)，才能夠更好地作出甄別與選擇，新事物、新熱點(diǎn)才能夠真正轉(zhuǎn)化為對(duì)患者的價(jià)值。雖然結(jié)直腸癌的診療在不斷進(jìn)步，但目前我國(guó)結(jié)直腸癌的早期診斷率僅為10%～15%，遠(yuǎn)低于美國(guó)的40%，加上我國(guó)地域差異較大，規(guī)范化診療仍需進(jìn)一步推行。另外，目前我國(guó)還缺乏完善的隨訪(fǎng)系統(tǒng)，無(wú)法獲得準(zhǔn)確的多中心統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)；這些都影響了我國(guó)結(jié)直腸癌診治水平的提高。重視普查、重視規(guī)范化治療仍是結(jié)直腸肛門(mén)外科界今后的主要工作，為達(dá)

到使患者獲益的目標(biāo)，我們還需持續(xù)不斷努力。

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[4] 大踢癌研究會(huì).大踢癌治瘵療醫(yī)師用2014年版[M] .東京:金原出版株式會(huì)社,2014:15-17.

[5] Klein M,Fischer A,Rosenberg J,et al.ExtraLevatory abdominoperineal excision(ELAPE)does not result in reduced rate of tumor perforation or rate of positive circumferential resection margin:a nationwide database study[J/OL] .Ann Surg,2014[2014-09-12] . http://jOUMalS.1ww.com/annalsofsurgery/pages/artieleviewer. aspx?year:9000&issue=00000&article=97680&type=abstract. [published online ahead of printSeptember 10,2014]

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（本文轉(zhuǎn)載自2014年《中華外科雜志》）

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