楊定博 俞文華 杜垣鋒 董曉巧 劉群杰

·綜 述·

和肽素對腦出血預(yù)后的預(yù)測價值

楊定博 俞文華 杜垣鋒 董曉巧 劉群杰

腦出血；和肽素；預(yù)后

臨床上一般采用格拉斯哥昏迷評分（glasgow come scale，GCS）或美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）評分判斷腦出血病情嚴(yán)重程度，預(yù)測臨床預(yù)后，但卻缺少一個用于判斷預(yù)后的實(shí)驗室指標(biāo)[1-3]。和肽素是精氨酸加壓素原羧基末端的一部分，在心血管疾病、肺部感染、危重癥等疾病的早期診斷及預(yù)后判斷方面有著重要的臨床價值，是一種重要的臨床疾病預(yù)測因子[4-6]。本文就和肽素在腦出血預(yù)后預(yù)測中的價值作一綜述。

1 和肽素與精氨酸加壓素

精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）是由下丘腦產(chǎn)生的一種生物活性肽，由9個氨基酸殘基組成，具有調(diào)節(jié)滲透壓、維持血流動力學(xué)穩(wěn)定及調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生物學(xué)作用，是反映下丘腦-垂體-腎上腺軸激活水平的敏感指標(biāo)，是反映危重病嚴(yán)重程度及預(yù)后的重要標(biāo)志物[7]。腦出血時，血液中AVP水平均有不同程度變化，尤其是AVP含量的升高可在一定程度上反映腦實(shí)質(zhì)原發(fā)性損傷的嚴(yán)重程度[8]。但是，AVP以脈沖形式釋放入血，在體內(nèi)極不穩(wěn)定，生物半衰期很短（10～20min），極易和血小板親和并迅速被清除，同時測量方法繁瑣，不易推廣，從而限制了AVP測量的臨床應(yīng)用[7]。

和肽素是精氨酸加壓素原羧基末端的一部分，與AVP和神經(jīng)垂體素運(yùn)載蛋白Ⅱ一起由神經(jīng)垂體等量分泌，共包括39個氨基酸，相對分子質(zhì)量為5000[5]。和肽素可能與神經(jīng)垂體運(yùn)載蛋白Ⅱ一同作為精氨酸加壓素的運(yùn)載蛋白，參與精氨酸加壓素的形成與成熟[6]。和肽素與AVP有共同的化學(xué)合成來源，以等摩爾的量合成和分泌，它們在血中的摩爾濃度應(yīng)是一致的，所以和肽素的水平可提示AVP的釋放，二者的關(guān)系就如同C肽與胰島素的關(guān)系一樣。無論是健康人，還是危重病患者，血漿中和肽素和AVP的濃度都顯著相關(guān)。但與AVP相反的是，和肽素在血中長期保持穩(wěn)定，它無酶切位點(diǎn)和受體，除經(jīng)腎臟排泄外，在體內(nèi)幾乎不降解，而且不需要特殊的處理血漿就可快速、可靠地測定其含量。體外抗凝血漿中和肽素濃度室溫中至少可穩(wěn)定7天，在4℃環(huán)境下可穩(wěn)定14天，目前認(rèn)為和肽素的測量是直接測定AVP濃度的一項有效的替代試驗[4-6]。

2 和肽素檢測在腦出血患者預(yù)后判斷的應(yīng)用

腦出血的高致殘率和高致死率使得發(fā)展一項以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)的獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)尤為必要。GCS或NIHSS評分是目前臨床上公認(rèn)的反映腦出血嚴(yán)重性和預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)，但目前臨床上尚無一項有效的血液學(xué)指標(biāo)可以改善GCS或NIHSS評分判斷腦出血預(yù)后的準(zhǔn)確性，而和肽素有望成為有效判斷腦出血預(yù)后的一個新的、獨(dú)立的指標(biāo)。

2.1 和肽素與腦出血嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析 Zweifel等[9]最早對腦出血患者血漿和肽素濃度進(jìn)行檢測，通過檢測40例腦出血患者發(fā)病后72h內(nèi)血漿和肽素后發(fā)現(xiàn)，血漿和肽素濃度與腦出血患者血腫量呈正相關(guān)，與GCS評分呈負(fù)相關(guān)。Dong等[10]研究了86例腦出血患者，同時以30名健康人群作為對照組，通過檢測血漿和肽素發(fā)現(xiàn)，血清和肽素濃度在腦出血患者發(fā)病6h內(nèi)已較正常對照組顯著升高，24h內(nèi)到達(dá)最高峰，后逐漸下降，這種高水平一直維持到入院后第7天且仍顯著高于正常對照組。進(jìn)一步行多元線性回歸分析顯示，血漿和肽素濃度與腦出血患者血腫量呈顯著正相關(guān)。這兩項觀察性研究提示，和肽素與腦出血的嚴(yán)重程度有明顯相關(guān)性，從而為進(jìn)一步的預(yù)后預(yù)測研究提供了線索。

2.2 和肽素用于腦出血患者短期預(yù)后判斷的價值

Dong等[10]通過前瞻性觀察研究，檢測了86例腦出血患者血漿和肽素濃度，以腦出血患者1周內(nèi)死亡作為因變量進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，血漿和肽素濃度是腦出血患者1周內(nèi)死亡的獨(dú)立危險因素；ROC曲線分析顯示血漿和肽素濃度預(yù)測腦出血1周內(nèi)死亡有顯著預(yù)測價值，且判定血漿和肽素濃度＞577.5pg/mL，對預(yù)測腦出血后1周內(nèi)死亡有87.5%的靈敏度和72.2%的特異度，同時血漿和肽素濃度對腦出血后1周內(nèi)死亡的預(yù)測價值與GCS評分比較差異未見統(tǒng)計學(xué)意義。Zweifel等[9]研究血漿和肽素濃度對腦出血患者30天死亡的預(yù)測價值，ROC曲線分析顯示，血漿和肽素濃度的預(yù)測價值與GCS評分和腦出血分級評分比較無顯著性差異。以上研究提示，血漿和肽素濃度對腦出血短期內(nèi)死亡有顯著預(yù)測價值，可為腦出血短期死亡的危險分層提供依據(jù)，從而指導(dǎo)臨床合理分配醫(yī)療資源。

2.3 和肽素用于腦出血患者長期預(yù)后判斷的價值

Zweifel等[9]最早研究血漿和肽素濃度對腦出血患者長期預(yù)后的預(yù)測價值。他們把腦出血90天預(yù)后不良定義為Barthel指數(shù)＜85分同時改良Rankin評分＞2分，研究發(fā)現(xiàn)血漿和肽素濃度是腦出血90天預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素，且其預(yù)測價值與GCS評分和腦出血分級評分比較無顯著性差異。也有學(xué)者把腦出血90天預(yù)后不良僅僅定義為改良Rankin評分＞2分，研究結(jié)果也顯示，血漿和肽素濃度確實(shí)是腦出血90天預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素[11]。Zhang等[12]延長了腦出血患者的臨床隨訪時間到1年，也定義預(yù)后不良為改良Rankin評分＞2分。其研究結(jié)果與前面兩項結(jié)果相似，但增加了血漿和肽素濃度預(yù)測價值與NIHSS評分的比較，研究發(fā)現(xiàn)，血漿和肽素濃度對腦出血1年預(yù)后不良的預(yù)測價值與NIHSS評分無顯著性差異。因此，血漿和肽素濃度對腦出血長期預(yù)后也有顯著預(yù)測價值，對臨床開展治療有較大的指導(dǎo)意義。

2.4 和肽素用于腦出血患者預(yù)后判斷的臨床價值比較 一直以來，學(xué)術(shù)界專注于尋找一種對腦出血預(yù)后具有較高預(yù)測價值的實(shí)驗室指標(biāo)。髓鞘堿性蛋白、膠質(zhì)纖維酸性蛋白、S100B蛋白、泛素羧基末端水解酶-1、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、tau蛋白和磷酸化軸突神經(jīng)絲蛋白H亞單位等是中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性較高的蛋白，其外周血中濃度與腦出血的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，可獨(dú)立預(yù)測腦出血的臨床預(yù)后[1-3，13-15]。至今為止，少有研究比較這些特異性蛋白對腦出血的臨床預(yù)測價值。最近，Yu等[16]招募了118例腦出血患者和年齡及性別均匹配的118名健康人群，檢測血漿和肽素、髓鞘堿性蛋白、膠質(zhì)纖維酸性蛋白、S100B蛋白、泛素羧基末端水解酶-1、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、tau蛋白和磷酸化軸突神經(jīng)絲蛋白H亞單位等蛋白濃度，定義腦出血6個月預(yù)后不良為改良Rankin評分＞2分，進(jìn)一步比較這些指標(biāo)對腦出血長期預(yù)后的預(yù)測價值。研究發(fā)現(xiàn)，腦出血患者血漿中這些指標(biāo)濃度均明顯升高，ROC分析發(fā)現(xiàn)這些指標(biāo)預(yù)測腦出血長期預(yù)后均有較高的預(yù)測價值，而且它們之間的預(yù)測價值比較均未見明顯的差異。通過構(gòu)建聯(lián)合Logistic回歸分析模型再采用ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，血漿和肽素濃度可顯著提高NIHSS評分對腦出血長期預(yù)后的預(yù)測價值，但髓鞘堿性蛋白、膠質(zhì)纖維酸性蛋白、S100B蛋白、泛素羧基末端水解酶-1、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、tau蛋白和磷酸化軸突神經(jīng)絲蛋白H亞單位等并沒有這方面的作用。這一系統(tǒng)性的研究提示，血漿和肽素預(yù)測腦出血臨床預(yù)后確實(shí)有其優(yōu)勢。

3 結(jié) 語

綜上所述，多個獨(dú)立的單中心研究結(jié)果正如預(yù)期所料，和肽素與腦出血嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，是腦出血獨(dú)立的預(yù)后預(yù)測標(biāo)記，與GCS和NIHSS評分比較，其預(yù)測價值相當(dāng)。但和肽素的預(yù)測意義需要通過多中心的大樣本研究來確認(rèn)和證實(shí)。同時，腦出血的高度復(fù)雜性使得單個生物化學(xué)標(biāo)志物常常過度簡單化預(yù)后判斷。因此，一個預(yù)后判斷和治療方案的決定習(xí)慣性都是基于多個參數(shù)，在這種情況下，和肽素的出現(xiàn)有希望成為評價腦出血危險分層及預(yù)后的多標(biāo)記組合的候選指標(biāo)。

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（收稿：2014-09-03 修回：2015-01-25）

杭州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科（杭州 310002）

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