范成普 杜杭根 田 勇

·綜 述·

醒腦靜注射液在創(chuàng)傷性腦損傷應(yīng)用研究進(jìn)展

范成普 杜杭根 田 勇

創(chuàng)傷性腦損傷；醒腦靜注射液；研究進(jìn)展

創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）是神經(jīng)外科常見(jiàn)的急癥，致殘率和致死率均較高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和危及其生命。而如何提高TBI的治療效果是臨床和科研工作者長(zhǎng)期以來(lái)關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。隨著國(guó)醫(yī)國(guó)藥的發(fā)展，新型中藥復(fù)方制劑的出現(xiàn)，為提高TBI的治療效果提供了可能性。醒腦靜注射液（xingnaojing injection，XNJI）是由傳統(tǒng)名方“安宮牛黃丸”經(jīng)提取精制而成的新型中藥復(fù)方靜脈注射液，主要成分有麝香、冰片、梔子和郁金等，有醒腦止痙、清熱涼血、解毒止痛等作用。近年來(lái)，XNJI被廣泛應(yīng)用于臨床，尤其在TBI中，取得較為滿意的療效?，F(xiàn)就近年來(lái)XNJI在TBI中的研究情況綜述如下。

1 臨床應(yīng)用

1.1 單藥效果觀察 宋保新等[1]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用XNJI治療重型顱腦損傷（severe traumatic brain injury，sTBI），發(fā)現(xiàn)XNJI具有促進(jìn)傷后意識(shí)障礙恢復(fù)和改善神經(jīng)功能作用。劉偉盛等[2]通過(guò)觀察sTBI患者術(shù)后經(jīng)XNJI治療后促蘇醒效果，發(fā)現(xiàn)XNJI治療組1周清醒率和1個(gè)月清醒率較對(duì)照組升高，認(rèn)為XNJI對(duì)sTBI術(shù)后促醒作用療效確切。王小言等[3]也發(fā)現(xiàn)sTBI患者經(jīng)XNJI治療后與對(duì)照組在臨床療效、清醒率及清醒天數(shù)上比較存在顯著性差異，認(rèn)為XNJI治療sTBI能加速蘇醒，明顯提高生存率及生存質(zhì)量，這與張琰[4]的觀點(diǎn)一致。徐卡婭等[5]通過(guò)觀察sTBI患者經(jīng)XNJI治療后意識(shí)狀態(tài)好轉(zhuǎn)的起效時(shí)間及治療28天后覺(jué)醒率、GCS評(píng)分，也發(fā)現(xiàn)XNJI治療sTBI可提高恢復(fù)率，縮短昏迷時(shí)間。另外，汪凌[6]通過(guò)觀察輕型TBI合并認(rèn)知障礙患者經(jīng)XNJI治療后的臨床效果，發(fā)現(xiàn)XNJI治療組治愈率和總有效率均高于對(duì)照組，認(rèn)為XNJI佐治TBI合并認(rèn)知功能障礙效果明顯?？梢?jiàn)，XNJI對(duì)TBI患者具有良好的促蘇醒作用，能改善神經(jīng)功能障礙，提高生存率和生活質(zhì)量。

1.2 聯(lián)合應(yīng)用觀察 石建宇等[7]發(fā)現(xiàn)中重度TBI患者經(jīng)XNJI聯(lián)合高壓氧治療后較其他組功能獨(dú)立性評(píng)測(cè)量表評(píng)分增加值改善最顯著、1個(gè)月內(nèi)意識(shí)恢復(fù)時(shí)間最短、植物狀態(tài)發(fā)生率低，認(rèn)為XNJI聯(lián)合高壓氧無(wú)論在急性期或恢復(fù)期均有良好療效，快速逆轉(zhuǎn)意識(shí)障礙，提高生活質(zhì)量。張剛利等[8]根據(jù)格拉斯哥預(yù)后評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)及采用Barthel指數(shù)對(duì)sTBI患者經(jīng)XNJI聯(lián)合亞低溫治療3個(gè)月后分別判定療效和評(píng)估日常生活能力，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組較其他組恢復(fù)良好率高、Barthel指數(shù)高，認(rèn)為XNJI聯(lián)合亞低溫可促進(jìn)恢復(fù)，提高生活質(zhì)量。郭榜虎等[9]發(fā)現(xiàn)，sTBI患者經(jīng)XNJI聯(lián)合納洛酮治療后較常規(guī)組覺(jué)醒時(shí)間明顯縮短、覺(jué)醒率增加、10～15天及3～6個(gè)月GCS評(píng)分升高，認(rèn)為XNJI聯(lián)合納洛酮起到協(xié)同作用，能縮短昏迷時(shí)間，對(duì)傷后神經(jīng)功能恢復(fù)及降低致殘率、病死率均有明顯療效。楊俊等[10]也得出同樣的結(jié)論。盧陽(yáng)珍等[11]發(fā)現(xiàn)sTBI患者經(jīng)XNJI與安宮牛黃丸序貫聯(lián)合生大黃治療后較對(duì)照組2周后GCS評(píng)分、體溫、CRP改善明顯，肺部等部位感染率、死亡率、繼發(fā)癲癇發(fā)生率低，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)耐受例數(shù)多，認(rèn)為XNJI與安官牛黃丸序貫聯(lián)合生大黃治療可明顯改善患者意識(shí)及預(yù)后，減少并發(fā)癥。周飛明等[12]發(fā)現(xiàn)輕中型TBI患者經(jīng)XNJI聯(lián)合尼莫地平治療后較對(duì)照組神經(jīng)功能、GCS評(píng)分明顯改善以及總有效率高，認(rèn)為XNJI聯(lián)合尼莫地平可改善神經(jīng)功能，縮短昏迷時(shí)間，改善預(yù)后。李鋼[13]發(fā)現(xiàn)sTBI患者經(jīng)XNJI聯(lián)合依達(dá)拉奉治療較單用依達(dá)拉奉組總有效率顯著升高、GCS評(píng)分改善、APACHE-II評(píng)分降低，認(rèn)為XNJI聯(lián)合依達(dá)拉奉可以提高臨床療效。王海濤等[14]發(fā)現(xiàn)sTBI患者經(jīng)XNJI聯(lián)合乙酰谷酰胺治療后較單用乙酰谷酰胺組2周GCS評(píng)分明顯升高、清醒時(shí)間縮短、清醒率增加、預(yù)后改善明顯，認(rèn)為XNJI聯(lián)合乙酰谷酰胺可有效改善患者的神經(jīng)功能缺損和預(yù)后，縮短昏迷時(shí)間?？梢?jiàn)，XNJI聯(lián)合高壓氧、亞低溫及納洛酮、安宮牛黃丸、尼莫地平等神經(jīng)外科常用藥物可提高TBI救治效果，促進(jìn)意識(shí)恢復(fù)，改善神經(jīng)功能障礙，減少并發(fā)癥，改善預(yù)后。

2 臨床研究

余丹鳳等[15]發(fā)現(xiàn)XNJI能降低sTBI患者血清腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素（IL）-2、IL-6水平，降低肺部感染發(fā)生率，提高1周內(nèi)清醒率。王壽海等[16]觀察XNJI治療中重度TBI患者，發(fā)現(xiàn)XNJI能改善TBI后異常血液流變學(xué)，改善腦微循環(huán)和預(yù)后。而趙愛(ài)軍等[17]經(jīng)顱多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)加用XNJI可以降低sTBI后顱內(nèi)血流速度，防治腦血管痙攣。李奇峰等[18]發(fā)現(xiàn)sTBI患者血漿ET含量明顯升高，與病情輕重有關(guān)，XNJI較常規(guī)治療能更迅速降低ET含量，減輕繼發(fā)性腦損傷，改善預(yù)后。馮定坤等[19]發(fā)現(xiàn)XNJI治療sTBI療效確切，可能與降低血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶和髓鞘堿性蛋白水平有關(guān)。黃學(xué)仄等[20]發(fā)現(xiàn)sTBI患者經(jīng)XNJI治療后出凝血指標(biāo)與對(duì)照組比較，用藥后72h及7天的APTT、DD、用藥后24、72h的PT值、用藥后24、72h及7天的Fg值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為XNJI可通過(guò)改善TBI后凝血機(jī)制損害發(fā)揮早期干預(yù)作用。此外，劉洪章等[21]發(fā)現(xiàn)中重度TBI患者經(jīng)XNJI治療后較對(duì)照組GCS評(píng)分明顯改善，血漿丙二醛（MDA）、TNF-α、IL-8降低及超氧化物岐化酶（SOD）增高，認(rèn)為XNJI可以激活體內(nèi)SOD，清除氧自由基，抑制炎性因子，改善預(yù)后。關(guān)宏等[22]發(fā)現(xiàn)XNJI可通過(guò)降低TBI患者早期血清sFractalkine水平，減輕高熱、腦水腫、腦缺氧等創(chuàng)傷引發(fā)的并發(fā)癥，提高1周清醒率。范學(xué)政等[23]發(fā)現(xiàn)sTBI患者經(jīng)XNJI治療后血漿IL-1與S-100蛋白含量低于對(duì)照組，認(rèn)為XNJI可能通過(guò)減輕IL-1和S-100蛋白介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)發(fā)揮腦保護(hù)作用，改善預(yù)后。張冰等[24]發(fā)現(xiàn)sTBI患者經(jīng)XNJI治療后第7天，CRP和IL-6濃度明顯低于對(duì)照組，死亡和重殘率也明顯少于對(duì)照組，認(rèn)為XNJI通過(guò)改善sTBI患者的炎癥反應(yīng)發(fā)揮腦保護(hù)作用。而孟建標(biāo)等[25]也發(fā)現(xiàn)sTBI患者經(jīng)XNJI治療后14天血清超敏CRP水平較對(duì)照組明顯降低，并且降至正常水平，認(rèn)為XNJI能有效抑制TBI后炎癥反應(yīng)?？梢?jiàn)，XNJI對(duì)TBI可能通過(guò)以下途徑發(fā)揮促蘇醒作用，保護(hù)腦功能，改善預(yù)后；改善異常血液流變學(xué)，改善腦微循環(huán)；降低TBI后顱內(nèi)血流速度,防治腦血管痙攣；降低血中某些蛋白含量，如ET、NSE、MBP等；清除氧自由基及抑制炎癥反應(yīng)等。

3 基礎(chǔ)研究

張紅等[26]通過(guò)制作自由落體腦挫裂傷大鼠模型，使用免疫組化檢測(cè)腦內(nèi)c-fos基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)傷后24h腦外傷組及XNJI組均檢測(cè)到高水平表達(dá)的Fos蛋白，但后者表達(dá)水平明顯低于前者，認(rèn)為XNJI對(duì)TBI的治療作用,可能與其抑制傷后腦內(nèi)凋亡基因cfos表達(dá)有關(guān)。戴永建等[27]通過(guò)改進(jìn)Feeney法制作TBI大鼠模型，分別使用原位末端標(biāo)記法檢測(cè)腦內(nèi)細(xì)胞凋亡，免疫組化檢測(cè)Bcl-2、Bax和Caspase-3表達(dá)，發(fā)現(xiàn)XNJI組腦細(xì)胞凋亡率及Bax、Caspase-3表達(dá)較腦外傷組顯著降低，而Bcl-2表達(dá)明顯升高，也認(rèn)為XNJI可能通過(guò)減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡及降低相關(guān)基因Bax、Caspase-3的表達(dá)，增加Bcl-2的表達(dá)發(fā)揮對(duì)TBI的腦保護(hù)作用。郭宗澤等[28]通過(guò)自由落體法制作TBI小鼠和大鼠模型，采用懸垂試驗(yàn)及被動(dòng)活動(dòng)試驗(yàn)觀察小鼠神經(jīng)功能及行為癥狀，干濕重法測(cè)定腦含水量，以及分別采用黃嘌呤檢測(cè)法、硫代巴比妥酸檢測(cè)法及比色法測(cè)定大鼠腦組織線粒體谷胱甘肽（GSH）、SOD和MDA含量，發(fā)現(xiàn)XNJI對(duì)小鼠TBI造成的部分肌力喪失及共濟(jì)運(yùn)動(dòng)部分失調(diào)有保護(hù)作用，能夠減輕TBI后腦水腫，并可通過(guò)升高腦組織線粒體GSH、SOD含量，降低MDA含量，減少氧自由基和影響線粒體功能而減輕TBI后繼發(fā)性腦損害。而Xu等[29]通過(guò)Feeney’S自由落體裝置復(fù)制TBI大鼠模型，使用干濕質(zhì)量法測(cè)定腦含水量，伊文思藍(lán)比色法檢測(cè)血腦屏障通透性，免疫組化染色和實(shí)時(shí)熒光RT-PCR分別測(cè)定腦內(nèi)水通道蛋白-4（AQP-4）和AQP-4mRNA表達(dá)，發(fā)現(xiàn)XNJI組大鼠腦外傷后各時(shí)點(diǎn)腦含水量、伊文思藍(lán)含量均明顯低于腦外傷組，并且兩者具有正性相關(guān)，以及1天、3天的AQP-4和AQP-4mRNA含量較腦外傷組明顯上調(diào)，認(rèn)為XNJI可能通過(guò)減輕血腦屏障的破壞和上調(diào)AQP-4表達(dá)來(lái)減輕TBI后腦水腫。劉剛強(qiáng)等[30]也通過(guò)相同的方法，發(fā)現(xiàn)麝香配伍冰片可能通過(guò)下調(diào)TBI大鼠腦內(nèi)AQP-4的表達(dá)，減輕創(chuàng)傷性腦水腫?？梢?jiàn)，目前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)主要通過(guò)自由落體法制作TBI模型，來(lái)觀察XNJI對(duì)TBI動(dòng)物腦組織含水量、某些蛋白及基因等等含量影響，從而推測(cè)XNJI治療TBI機(jī)制。從以上看出，XNJI可能通過(guò)調(diào)控TBI后腦組織凋亡基因和AQP-4表達(dá)、減少腦組織氧自由基、減輕血腦屏障破壞等途徑，減輕創(chuàng)傷性腦水腫等繼發(fā)性腦損傷，從而發(fā)揮腦保護(hù)作用。

4 展 望

目前，臨床已將XNJI作為搶救急癥的必備藥，其中在TBI治療上取得了滿意療效。雖然，近年來(lái)XNJI在TBI中的臨床與基礎(chǔ)研究取得了一定的進(jìn)展，但仍處于初級(jí)階段。我們還不完全清楚XNJI在人體通過(guò)何種途徑、何種機(jī)制發(fā)揮作用，然而對(duì)于人體實(shí)驗(yàn)的局限性，XNJI在TBI患者中的研究大多集中在臨床表現(xiàn)改善以及血液學(xué)變化上，而腦組織有何種改變往往通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行。XNJI屬于中藥制劑，成分復(fù)雜，并且腦外傷模型是否能完全代替人腦外傷進(jìn)行研究，藥物作用機(jī)理是否完全一致，以及目前臨床和基礎(chǔ)研究在樣本量、設(shè)計(jì)、取材等的局限性，其作用及機(jī)制有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。但是，隨著藥物學(xué)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)學(xué)、分子生物學(xué)等發(fā)展，XNJI有效成分及作用機(jī)理會(huì)更清楚，符合人TBI病理發(fā)展的動(dòng)物模型被復(fù)制出，實(shí)驗(yàn)方案的不斷完善，XNJI在TBI中的作用及機(jī)制會(huì)被進(jìn)一步闡明。不但為臨床使用XNJI治療TBI提供理論依據(jù)，有利于中藥制劑在TBI中的研究，還有利于進(jìn)一步提高TBI治療效果，改善患者預(yù)后。

［1］宋保新，李振梁，樊琪，等.輔用醒腦靜注射液治療額顳部重度顱腦損傷體會(huì)［J］.中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2009，16（7）：82-82.

［2］劉偉盛，伍方紅，余蘇瓊.醒腦靜注射液對(duì)重型顱腦損傷術(shù)后患者促醒作用的療效觀察［J］.中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，15（8）：20-22.

［3］王小言，曹作為，夏鷹，等.醒腦靜注射液治療重型顱腦損傷的療效觀察［J］.航空航天醫(yī)學(xué)雜志，2012，23（10）：1186-1188.

［4］張琰.醒腦靜注射液治療重度顱腦損傷的療效觀察［J］.中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2011，14（21）：75-76.

［5］徐卡婭，劉灃，陳益民，等.大劑量醒腦靜對(duì)重型顱腦損傷的治療作用［J］.貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，38（2）：176-177.

［6］汪凌.醒腦靜注射液佐治輕型顱腦損傷合并認(rèn)知功能障礙的療效觀察［J］.臨床合理用藥雜志，2012，（31）：17-18.

［7］石建宇，徐黔，戴素萍.醒腦靜聯(lián)合高壓氧治療顱腦損傷［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2006，12（3）：246-248.

［8］張剛利，陳勝利，吉宏明，等.亞低溫與醒腦靜注射液治療急性重型顱腦創(chuàng)傷的療效分析［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2007，5（5）：404-406.

［9］郭榜虎，姚惠芳，張志華.醒腦靜合納洛酮治療重型顱腦損傷臨床觀察［J］.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，19（10）：617-618.

［10］楊俊，郭淋，覃進(jìn).醒腦靜聯(lián)合納絡(luò)酮注射液治療重型顱腦損傷療效觀察［J］.中國(guó)中醫(yī)急癥，2013，22（3）：428-419.

［11］盧陽(yáng)珍，應(yīng)滿珍，張為民.醒腦靜與安宮牛黃丸序貫聯(lián)合生大黃治療重型顱腦損傷臨床觀察［J］.中國(guó)中醫(yī)急癥，2012，21（1）：114-115.

［12］周飛明，方圓，虞雨桂.醒腦靜聯(lián)合尼莫地平對(duì)顱腦損傷療效評(píng)價(jià)［J］.中國(guó)藥物評(píng)價(jià)雜志，2012，29（1）：58-60.

［13］李鋼.醒腦靜聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性重型顱腦損傷療效分析［J］.中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2012，15（18）：68-69.

［14］王海濤，張春，邱建武，等.醒腦靜注射液聯(lián)合乙酰谷酰胺輔助治療急性重型顱腦損傷療效觀察［J］.山東醫(yī)藥，2012，52（2）：32-33.

［15］余丹鳳，沈盛暉，張庚，等.醒腦靜注射液對(duì)重癥顱腦損傷患者細(xì)胞因子及肺部感染的影響［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2005，12（5）：289-291.

［16］王壽海，是旌，馬班友，等.醒腦靜注射液對(duì)急性顱腦損傷后血液流變學(xué)和腦微循環(huán)的影響［J］.中國(guó)保健營(yíng)養(yǎng)臨床醫(yī)學(xué)學(xué)刊，2009，18（12）：56-57.

［17］趙愛(ài)軍，王守臣，張玉芳，等.醒腦靜防治重度顱腦損傷急性期腦血管痙攣效果觀察［J］.中國(guó)誤診學(xué)雜志，2012，12（5）：1097-1098.

［18］李奇峰，郎鐵成，姜曉東.醒腦靜注射液對(duì)重度顱腦損傷患者血漿內(nèi)皮素影響的研究［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，12（5）：108-109.

［19］馮定坤，艾文兵，陳玉宏，等.醒腦靜注射液輔助治療急性重型顱腦損傷的效果觀察及機(jī)制探討［J］.山東醫(yī)藥，2012，52（2）：30-31.

［20］黃學(xué)仄，黃增峰，李友軍.醒腦靜注射液對(duì)急性顱腦損傷患者凝血功能的影響［J］.中國(guó)中醫(yī)急癥，2012，21（3）：494-495.

［21］劉洪章，馬志偉，劉毅，等.醒腦靜注射液對(duì)急性腦損傷患者 MDA，SOD，TNF-α，IL-8 的影響［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2011，17（13）：225-226.

［22］關(guān)宏，武變瑛，張麗娜，等.醒腦靜對(duì)中重度顱腦損傷患者血清sFractalkine含量的影響及臨床意義［J］.河北醫(yī)藥，2011，33（8）：1129-1131.

［23］范學(xué)政，賈祿，張鑒文，等.醒腦靜注射液對(duì)重型顱腦損傷患者血漿白細(xì)胞介素-1β和S-100β含量含量的影響［J］.陜西中醫(yī)，2012，33（5）：546-549.

［24］張冰，盧永浩.醒腦靜對(duì)急性重型顱腦損傷患者白細(xì)胞介素 6 的影響［J］.按摩與康復(fù)醫(yī)學(xué)，2012，（6）：20-20.

［25］孟建標(biāo)，許秀娟，賴志珍，等.醒腦靜注射液對(duì)重型顱腦損傷患者超敏C-反應(yīng)蛋白的影響［J］.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，22（10）：789-790.

［26］張紅，朱志安，陳鑫，等.醒腦靜注射液對(duì)大鼠腦外傷后腦組織c-fos基因表達(dá)的影響［J］.藥學(xué)服務(wù)與研究，2002，2（4）：246-248.

［27］戴永建，戢翰升.醒腦靜注射液對(duì)大鼠腦損傷后細(xì)胞凋亡及相關(guān)蛋白表達(dá)的影響［J］.中國(guó)臨床神經(jīng)外科雜志，2006，11（9）：551-553.

［28］郭宗澤，曹春陽(yáng)，楊毅，等.醒腦靜粉針對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦外傷的保護(hù)作用［J］.沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，23（6）：384-387，391.

［29］Xu M，Su Wei，Xu QP，et al.Effect of Xingnaojing injection on cerebral edema andblood-brain barrier in rats following traumatic brain injury［J］.Chinese J Trauma，2010，13（3）：158-162.

［30］劉剛強(qiáng)，孟陽(yáng)，苑亞?wèn)|，等.麝香配伍冰片對(duì)顱腦損傷大鼠腦組織含水量及水通道蛋白-4表達(dá)的影響［J］.武警后勤學(xué)院學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2012，21（10）：775-777.

（收稿：2014-04-02 修回：2014-09-14）

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