徐 志 虞飛燕 范賢斌 邵水兒 王振華 顧曉琳

不典型慢性髓細(xì)胞白血病1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

徐 志 虞飛燕 范賢斌 邵水兒 王振華 顧曉琳

不典型慢性髓細(xì)胞白血病；文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

不典型慢性髓細(xì)胞白血?。╝typical chronic leukemia，aCML）是一組造血干/祖細(xì)胞惡性克隆性疾病，以往稱為Ph染色體陰性的慢性髓系白血病，臨床上較為罕見，本文結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)探討aCML的臨床特征、治療及預(yù)后。

1 病例資料

患者，男，87歲，因頭暈乏力低熱1月于2014年1月10日入院。無鼻衄及牙齦滲血，無皮下包塊，無盜汗及體質(zhì)量減輕。既往有慢性支氣管炎史。入院檢查：一般情況可，淺表淋巴結(jié)無明顯腫大，輕度桶狀胸，兩肺呼吸音稍粗，心率95次/分，律不齊，可聞及早搏，腹平軟，脾肋下可捫及。實(shí)驗(yàn)室檢查：HGB 61g/L，PLT 272×109/L，WBC 58.3×109/L，分類：原粒細(xì)胞1%、早幼粒3%、中性中幼粒20%、中性晚幼粒16%、中性桿狀核17%、中性分葉核29%、嗜酸性粒細(xì)胞3%、嗜堿性粒細(xì)胞1%、淋巴細(xì)胞10%。血清乳酸脫氫酶（LDH）807U/L，血 β2 微球蛋白（β2-MG）2.85mg/L，紅細(xì)胞沉降率（ESR）78.0mm/h。胸部CT示：兩側(cè)支氣管擴(kuò)張，兩上陳舊性肺結(jié)核伴兩側(cè)胸膜增厚粘連。B超示脾臟稍腫大。骨髓涂片經(jīng)瑞姬氏染色細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查示“有核細(xì)胞增生極度活躍，以中性中幼粒、晚幼粒及桿狀核階段增生為主，中性中幼粒及晚幼粒見核漿發(fā)育不平衡及病態(tài)造血，嗜酸及嗜堿細(xì)胞偶見，紅系生成受抑，巨核細(xì)胞數(shù)量明顯增多，可見淋巴樣小巨核及多小巨核細(xì)胞，NAP陽性率1%，積分1分，提示慢性髓系白血病骨髓像（見圖1～5，插頁）。免疫分型：粒細(xì)胞群占94.91%，主要表達(dá)CD13、CD33、CD38、CD16、CD11b， 少 量 細(xì) 胞 表 達(dá)CD123、CD56，符合慢性髓系白血病。骨髓活檢：骨髓增生明顯活躍，以中性中晚幼粒細(xì)胞增生為主，粒系及巨核系有病態(tài)造血現(xiàn)象，網(wǎng)硬蛋白（+），結(jié)合臨床考慮慢性髓系白血病。骨髓細(xì)胞染色體計(jì)數(shù)及核型G帶及R帶分析，46，XY[20]，為正常男性核型（見圖6，插頁）。骨髓融合基因檢測bcr/abl（P210、P190、P230）均陰性。根據(jù)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查診斷為不典型慢性髓細(xì)胞白血病，經(jīng)予羥基脲0.5g，1天3次及水化、堿化尿液等治療白細(xì)胞總數(shù)控制在5×109/L左右，但羥基脲減至0.5g，1天2次，白細(xì)胞總數(shù)又復(fù)升到60.2×109/L，入院近2個(gè)月，目前病情尚穩(wěn)定。

2 討 論

在慢性髓系白血病中有極少數(shù)無法檢測出BCR/ABL基因或其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，被稱為Ph陰性BCR/

ABL陰性的CML。隨著分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，現(xiàn)已證實(shí)為一獨(dú)立的疾病群體，稱之為不典型慢性髓細(xì)胞白血病。在2001年WHO公布的造血和淋巴系統(tǒng)腫瘤的新分類標(biāo)準(zhǔn)中，將其歸屬于骨髓增生異常/骨髓增殖性疾?。╩yelodysplastic/myeloproliferative disease，MDS/MPD）中。這類患者兼有骨髓發(fā)育異常和骨髓增殖的特征，預(yù)后較Ph陽性的CML顯著為差。

2.1 發(fā)病機(jī)制BCR/ABL陽性的CML，由于t（9：22）（q34：q11）的易位形成 BCR/ABL 融合基因，其編碼p210融合蛋白而激活酪氨酸蛋白激酶活性，擾亂了正常的信號傳播途徑，抑制了凋亡，從而導(dǎo)致白血病的發(fā)生[1]。在對骨髓增殖性疾病動物模型的研究中發(fā)現(xiàn)了類似的酪氨酸激酶融合蛋白，在骨髓增生異常/骨髓增殖性疾病的部分患者中至少發(fā)現(xiàn)了PDGFβRT和定位于染色體8p11的成膠原細(xì)胞生長因子受體 1（fibroblast growth factor receptor 1，F(xiàn)GFR1）在內(nèi)的五種染色體的易位，這些異位的結(jié)果同樣可激活酪氨酸蛋白激酶，從而抑制凋亡的發(fā)生。aCML是否也是通過改變細(xì)胞的蛋白酪氨酸磷酸化水平和肌動蛋白結(jié)合能力而發(fā)病還需進(jìn)一步研究[2]。

2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]WHO關(guān)于aCML的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①Ph染色體和BCR/ABL融合基因檢測陰性；②顯著粒系細(xì)胞形態(tài)發(fā)育異常；③由于成熟和幼稚中性粒細(xì)胞增多引起的外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高；④外周血或骨髓中原始細(xì)胞＜20%；⑤骨髓檢查有核細(xì)胞增生，以粒系為主并伴形態(tài)發(fā)育異常，伴有或不伴有紅系和巨核系發(fā)育異常；⑥外周血中性幼粒細(xì)胞≥10%；⑦外周血無或輕度的嗜堿粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增多，嗜堿粒細(xì)胞＜2%；⑧外周血無或輕度的單核細(xì)胞計(jì)數(shù)增多，單核細(xì)胞＜10%。

2.3 臨床特征 ①就診年齡較大（多＞60歲），比Ph陽性的CML發(fā)病年齡為大，Hernandez等[4]研究顯示其中位年齡為65歲，而Ph陽性的CML發(fā)病的中位數(shù)年齡為46歲。②男性發(fā)病率較女性稍高，約為1.25∶1[5]。③診斷時(shí)多已有貧血和血小板減少。④骨髓增生和脾腫大可表現(xiàn)不明顯，白細(xì)胞計(jì)數(shù)相對較低（常在 50×109/L～70×109/L）或小于此值[6]。⑤向 CML的急變期轉(zhuǎn)變的傾向約20%～50%。從首診到急變期轉(zhuǎn)變的平均時(shí)間為11.5（1～34）個(gè)月。⑥對化療反應(yīng)差，中位生存期 14～24個(gè)月[7]。馬燕等[7]報(bào)道 9例aCML患者大多數(shù)無論給予大劑量阿糖胞苷和CAG預(yù)激方案治療均難以奏效，但有1例僅給予α干擾素及輸aCML血支持療法生存期達(dá)44個(gè)月。呂書晴等[8]報(bào)道在aCML中若通過分子生物學(xué)檢查證為PDGFRB基因易位的aCML則是一特殊的MPD亞型，應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼治療有較理想的效果。總之,目前aCML尚無較滿意的治療方法，koldehoff等[9]認(rèn)為，異基因造血干細(xì)胞移植是目前aCML患者的最佳治療選擇。

2.4 預(yù) 后 aCML的預(yù)后差，其中發(fā)病時(shí)的年齡、初診時(shí)白細(xì)胞總數(shù)、血紅蛋白量、外周血幼稚細(xì)胞比例及骨髓原始細(xì)胞比值等都是和預(yù)后有關(guān)的獨(dú)立因素。除此之外，患者初診時(shí)脾臟是否腫大，乳酸脫氫酶及血β2微球蛋白的含量也和總體生存率有關(guān)。Breccia等[10]研究發(fā)現(xiàn)年齡＞65歲、女性及白細(xì)胞總數(shù)起病時(shí)＞50×109/L是獨(dú)立的預(yù)后不良因素。

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（收稿：2014-02-20 修回：2014-06-04）

浙江省舟山市普陀區(qū)人民醫(yī)院血液科（舟山 316100）

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