王薇，王露，郭丹，索琳娜，張微

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院內(nèi)分泌科，沈陽110005）

利拉魯肽對(duì)肥胖2型糖尿病患者M(jìn)DA、GSH-Px水平的影響

王薇，王露，郭丹，索琳娜，張微

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院內(nèi)分泌科，沈陽110005）

Liraglutide′s Effecton the LevelofMDAand GSH-Px in Obesity Type 2 Diabetic Patients

選取血糖控制不佳的肥胖2型糖尿病（T2DM）患者40例，患者均知情同意并簽署知情同意書。隨機(jī)分為利拉魯肽組（試驗(yàn)組）及甘精胰島素組（對(duì)照組），比較2組患者用藥前后血糖、體質(zhì)量、丙二醛（MDA）及谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2組患者用藥后血糖均下降，但試驗(yàn)組體質(zhì)量、MDA下降及GSH-Px增加較對(duì)照組明顯（P＜0.05）。因此認(rèn)為，對(duì)于肥胖T2DM患者，利拉魯肽不僅能有效控制血糖、減輕體質(zhì)量，而且能降低氧化應(yīng)激水平。

利拉魯肽；肥胖；2型糖尿病；丙二醛；谷胱甘肽過氧化物酶

近年來肥胖2型糖尿?。╰ype 2 dialetic patients，T2DM）患者發(fā)病率呈逐年增加的趨勢(shì)，該疾病嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，對(duì)患者的健康甚至生命構(gòu)成極大的威脅。越來越多的研究表明［1，2］，肥胖T2DM患者治療不僅需要血糖達(dá)標(biāo)、減輕體質(zhì)量，而且強(qiáng)調(diào)改善機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)，進(jìn)一步延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。目前降糖藥物種類很多，一定程度上能有效控制血糖，但多數(shù)藥物對(duì)肥胖T2DM患者的綜合治療不理想。利拉魯肽是一種人胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）類似物，許多臨床試驗(yàn)已證實(shí)［3～5］，它可有效控制T2DM患者的血糖，減輕患者體質(zhì)量，但目前國(guó)內(nèi)關(guān)于其抗氧化應(yīng)激作用研究很少。本研究選擇40例血糖控制不佳的肥胖T2DM患者，隨機(jī)均分為2組，分別給予利拉魯肽及甘精胰島素治療，在對(duì)患者體質(zhì)量、血糖等指標(biāo)研究基本上進(jìn)一步分析2組患者氧化應(yīng)激水平。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2013年至2014年我院內(nèi)分泌科住院的血糖控制不佳的肥胖T2DM患者40例，患者均知情同意并簽署知情同意書。隨機(jī)均分為2組：利拉魯肽組（試驗(yàn)組）及甘精胰島素組（對(duì)照組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：體重指數(shù)（body mass index，BMI）≥28 kg/m2，診斷均符合1999年WHO制定的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有研究對(duì)象均排除以下情況：急性腦梗死、心肌梗死；嚴(yán)重肝功能異常（谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限的2.5倍以上）；嚴(yán)重腎功能異常（肌酐超過正常上限）；嚴(yán)重消化道疾??；甲狀腺髓樣癌既往史或家族史；2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征。

1.2 材料

丙二醛（malondialdehyde，MDA）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）試劑盒均購(gòu)自南京建成生物工程研究所，血糖試劑盒購(gòu)自貝克曼庫爾特實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)有限公司，HbA1C試劑盒購(gòu)自上海華臣生物試劑有限公司。

1.3 方法

所有研究對(duì)象在飲食及運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)治療上，試驗(yàn)組給予利拉魯肽治療，第1周起始劑量為0.6 mg，1次/d皮下注射，觀察患者有無惡心嘔吐、腹瀉等消化道癥狀，如無不良反應(yīng)或輕微不良反應(yīng)可以耐受者，第2周改為1.2 mg/d，第3周改為1.8 mg/d，持續(xù)治療到第12周，若癥狀嚴(yán)重不能耐受者，維持0.6 mg/d，癥狀緩解再按上述原則加量，若患者應(yīng)用利拉魯肽未達(dá)到最大劑量1.8 mg/d，血糖控制達(dá)標(biāo)則不繼續(xù)加量。對(duì)照組給予甘精胰島素治療，根據(jù)空腹血糖水平給予起始劑量及調(diào)整胰島素劑量。治療前后，測(cè)量研究對(duì)象的體質(zhì)量，同時(shí)在研究對(duì)象空腹?fàn)顟B(tài)下抽取肘正中靜脈血進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)，采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、餐后2 h血糖（postprandial blood glucose，PBG），高效液相層析法測(cè)定HbA1C，硫代巴比妥酸比色法測(cè)定MDA，二硫代硝基苯甲酸比色法測(cè)定GSH-Px，操作嚴(yán)格按試劑盒說明進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

治療12周后，2組患者血糖、MDA降低，GSH-Px增加，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。試驗(yàn)組體質(zhì)量明顯下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但對(duì)照組體質(zhì)量治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。試驗(yàn)組MDA下降及GSH-Px增加較對(duì)照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而2組患者血糖下降比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表1。

表1 2組患者治療前后指標(biāo)比較（

1）與同組治療前比較，P＜0.05；2）與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05.

體質(zhì)量（kg）PBG（mmol/L）FPG（mmol/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后試驗(yàn)組82.7±6.4 78.6±8.21）9.46±2.32 6.83±1.561）13.38±3.20 10.34±2.121）對(duì)照組82.1±5.8 81.8±6.1 9.28±2.64 6.72±2.081）14.76±3.42 10.82±2.361）組別HbA1C（%）MDA（nmol/mL）GSH-Px（活力單位）治療前治療后治療前治療后治療前治療后試驗(yàn)組9.6±1.2 7.8±1.511）1 006.8±96.7 687.2±92.41），2）101.5±9.8 148.6±8.71），2）對(duì)照組9.4±1.3 7.9±1.21）1 028.2±97.6 832.3±90.51）99.6±10.7 121.4±7.61）組別

3 討論

近年來氧化應(yīng)激成為糖尿病研究的熱點(diǎn)，研究表明［6］，降低氧化應(yīng)激的水平可以進(jìn)一步延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí)，體內(nèi)產(chǎn)生過多的高活性分子，如活性氧自由基和活性氮自由基，氧化程度超出氧化物的清除能力，引起氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致組織損傷。氧化應(yīng)激中活性氧基團(tuán)具有高度反應(yīng)性，在實(shí)驗(yàn)中很難直接檢測(cè)，常檢測(cè)的指標(biāo)是活性氧基團(tuán)與脂質(zhì)氧化反應(yīng)后的產(chǎn)物，如MDA是多不飽和脂肪酸過氧化物的降解產(chǎn)物，它可以引起蛋白質(zhì)核酸脂類發(fā)生交聯(lián)，導(dǎo)致生物膜變性、細(xì)胞突變、衰老或死亡。GSH-Px是機(jī)體內(nèi)一種重要的過氧化物分解酶，具有清除過氧化物，調(diào)節(jié)前列腺素合成等作用，常用于評(píng)價(jià)機(jī)體抗氧化能力［7］。

利拉魯肽作為GLP-1類似物，以葡萄糖依賴的形式刺激體內(nèi)胰島素的分泌，抑制胰高血糖素的釋放，從而控制血糖，幾乎很少發(fā)生低血糖，同時(shí)它通過減慢胃排空、促進(jìn)飽食感、抑制食欲等而減輕體質(zhì)量［8，9］。Shiraki等［10］在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可以抑制蛋白激酶C、NADPH氧化酶、NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)過氧化氫酶、GSH-Px表達(dá)，從而減輕氧化應(yīng)激效應(yīng)。Hendarto等［11］對(duì)鏈脲霉素所致1型糖尿病大鼠進(jìn)行利拉魯肽治療研究，發(fā)現(xiàn)治療后的1型糖尿病大鼠血糖及體質(zhì)量無明顯變化，但是體內(nèi)氧化應(yīng)激水平明顯改善，由此推測(cè)，利拉魯肽可能具有改善糖尿病患者體內(nèi)氧化應(yīng)激的直接效應(yīng)，該效應(yīng)并不依賴于糖脂毒性的改善。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療12周后，2組患者FBG、PBG、HbA1c明顯下降（P＜0.05），均表現(xiàn)出良好的降糖效果。試驗(yàn)組患者體質(zhì)量與治療前明顯減輕（P＜0.05），但對(duì)照組體質(zhì)量與治療前比較無明顯下降，體現(xiàn)利拉魯肽降低體質(zhì)量的優(yōu)勢(shì)。與治療前比較，2組MDA含量均降低（P＜0.05），GSH-Px含量均增加（P＜0.05），提示2組患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平均得到改善，但與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組改善更明顯（P＜0.05）。

綜上所述，利拉魯肽不僅能有效改善患者血糖、體質(zhì)量，而且能降低氧化應(yīng)激水平，但此次研究病例數(shù)較少，且隨訪時(shí)間相對(duì)較短，今后需要積累病例，深入了解利拉魯肽氧化應(yīng)激效應(yīng)機(jī)制，為糖尿病及其并發(fā)癥的治療提供依據(jù)。

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（編輯 武玉欣）

R587.1

A

0258-4646（2015）01-0084-03

王薇（1986-），女，醫(yī)師，本科. E-mail：wangwei303175923@163.com

：2014-09-08

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