吳榮，馬天馨，曾越燦

（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院第二腫瘤病房，沈陽110022）

血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑在大鼠放射性心臟損傷中保護作用的研究

吳榮，馬天馨，曾越燦

（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院第二腫瘤病房，沈陽110022）

目的 探討氯沙坦在放射性心臟損傷中的保護作用，以及對核因子κB（NF-κB）及血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1）表達的影響。方法SD大鼠75只，共分為5組。空白組：不接受任何干預；照射+安慰劑組：接受18 Gy照射+安慰劑干預；單獨給藥組：接受氯沙坦10 mg·kg-1·d-1干預；照射+氯沙坦a組：接受18 Gy照射+氯沙坦10 mg·kg-1·d-1干預；照射+氯沙坦b組：接受18Gy照射+氯沙坦20 mg·kg-1·d-1干預。采用超聲心動圖檢測左室射血分數(shù)變化；采用HE及Masson染色觀察大鼠心肌損傷情況；采用免疫組化觀察AT1及NF-κB在心肌組織中的分布情況；采用蛋白免疫印跡雜交及RT-PCR檢測AT1及NF-κB蛋白及mRNA的表達情況。結果超聲心動圖顯示受照射大鼠左室射血分數(shù)降低；HE及Masson染色顯示受照射大鼠心肌細胞出現(xiàn)變性，壞死，心臟組織出現(xiàn)明顯纖維化；大鼠給予氯沙坦干預后，受照射大鼠的心臟損傷減輕，心臟組織纖維化減輕，心功能損害減少；免疫組化提示，照射后大鼠心肌及內皮細胞中AT1受體及NF-κB表達較空白組及單獨給藥組明顯，照射+氯沙坦組的AT1受體及NF-κB表達較照射+安慰劑組少；Western blot及RT-PCR提示，接受氯沙坦干預的受照射大鼠，AT1蛋白及mRNA表達水平被明顯的抑制；接受氯沙坦干預的受照射大鼠，NF-κB蛋白及mRNA表達水平被明顯的抑制。結論氯沙坦在放射性心臟損傷中具有保護作用，可能是通過下調AT1及NF-κB的表達來實現(xiàn)對放射性心臟損傷的保護作用。

放射性心臟損傷；氯沙坦；血管緊張素Ⅱ1型受體；核因子κB

胸部放射治療是諸多胸部惡性腫瘤的主要治療措施之一。20世紀90年代，人們認識到心臟并非放射耐受器官，多種形式的心臟疾病都與胸部放射治療有關［1］。在乳腺癌治療中，放療成為重要的治療手段之一，但是其帶來的心臟放射性損傷（radiation-induced heart disease）成為乳腺癌死亡率增高的重要原因，心臟放射性損傷是值得重視的［2］。曾經公認放射治療低于40 Gy的照射是安全的，而如今看來即使是低于安全劑量的放療同樣可以引起心臟損傷，并且會引起一系列的放射性心肌疾?。?，4］，放射性心血管疾病是影響這些幸存病人預后的重要危險因素［1，4］。

血管緊張素Ⅱ和醛固酮是腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)的重要組成成分，在動脈粥樣硬化、高血壓、心臟肥大、心肌和基質纖維化等心血管疾病的形成中起著重要的病理生理作用［5，6］。血管緊張素Ⅱ和醛固酮通過刺激一些生長因子、血管收縮因子的生成，發(fā)揮著先導炎性介質的作用，同時跨途徑激活多種生長因子受體，影響正常細胞功能［7～9］。放射性心肌病病征先是微血管的損傷，然后是心肌缺血，最后發(fā)展為纖維化。放射性心肌疾病通常會表現(xiàn)為一系列的心臟疾病，其中心包及心肌的纖維化最為顯著。我們前期的研究提示，血管緊張素II-醛固酮在放射性心臟損傷中起重要作用［6］。

核因子κB（NF-kappaB，NF-κB）在多種心肌疾病和心肌損傷中均存在著活化現(xiàn)象，是啟動、放大和延續(xù)心肌炎性反應過程中的關鍵性轉錄因子，P65（RelA）是其重要的功能亞單位。大量研究證明，血管緊張素Ⅱ在心血管細胞肥大、增殖、遷移、細胞外基質增生，纖維化的過程中，對NF-κB的激活是一個重要途徑［10］。

血管緊張素Ⅱ1型受體是血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的重要組成部分。氯沙坦作為血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑，發(fā)揮降壓作用機制是通過選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1）［11］。氯沙坦可以阻斷任何來源或任何途徑合成的血管緊張素Ⅱ所產生的相應的生理作用，與其他肽類的血管緊張素Ⅱ拮抗劑相比，氯沙坦無激動作用。有研究也發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑具有保護內皮、抑制血小板聚集、抑制炎性基因表達和改善左心室重構等作用［11，12］。

RHID目前尚缺乏有效的治療方法，前期研究證實血管緊張素Ⅱ-醛固酮在放射性心臟損傷中起重要作用的基礎上，本文擬研究氯沙坦在放射性心臟損傷中的保護作用，以及對NFкB及AT1受體表達的影響。

1 材料與方法

1.1 動物分組及干預

SPF級Sprague Dawley（SD）大鼠75只，雌雄各半，月齡3個月，體質量（178～245）g，購于中國醫(yī)科大學實驗動物中心。將75只大鼠應用隨機數(shù)字表法隨機分為5組，每組15只?？瞻捉M：不接受任何干預；照射+安慰劑組：接受18 Gy照射+安慰劑干預；單獨給藥組：接受氯沙坦10 mg·kg-1·d-1干預；照射+氯沙坦a組：接受18 Gy照射+氯沙坦10 mg·kg-1· d-1干預；照射+氯沙坦b組：接受18 Gy照射+氯沙坦20 mg·kg-1·d-1干預。大鼠給予水合氯醛腹腔注射麻醉，麻醉后心臟彩超定位，放置于直線加速器下照射。使用6 MV高能X射線，采用前后對穿照射的方法，源皮距100 cm，心臟彩超掃描確定照射野大小，照射劑量300 cGy/min。照射完后6 h之內，除空白組外，對所有鼠行第一次灌胃處理，照射+安慰劑組灌入2 mL蒸餾水，氯沙坦及照射+氯沙坦組分別灌入相應量的氯沙坦。此后每天灌胃1次，每7 d測量1次體質量，根據體質量調整灌藥量，行灌胃處理30 d，分籠飼養(yǎng)至3個月。

照射后3個月標本取材，用水合氯醛過量麻醉法處死大鼠，取其心臟組織，用生理鹽水洗凈血液后，用剪刀將其橫斷，一半迅速放于4%中性甲醛固定液中固定，48 h后轉入70%乙醇中保存；另一半放入-80℃深凍冰箱中保存。

1.2 檢測指標

1.2.1 實驗前后大鼠心臟功能變化：大鼠給予水合氯醛腹腔注射麻醉后，超聲心動圖檢測大鼠左室射血分數(shù)（LVEF）的變化。

1.2.2 心肌組織HE、Masson染色觀察心肌損傷及纖維化情況，免疫組織化學觀察AT1、NF-κB表達：HE染色過程：將保存于70%乙醇中的心肌組織取出，小心取下一約5 mm×5 mm×5 mm大小的心臟橫斷面組織放入包埋盒中，經過脫水、透明、浸蠟、包埋后制成組織蠟塊，在切片機上連續(xù)切成厚度約4 μm的組織切片，撈片，放入60℃烤箱中烘干備用。將片子放入100%二甲苯中脫蠟10 min×2次，用無水乙醇洗去二甲苯4 min，后用95%、80%、70%乙醇各洗1 min，PBS和蒸餾水各沖洗1 min。HE特殊染色0.2%醋酸水溶液洗10 s，5%磷鎢酸10 min，0.2%醋酸水溶液浸洗2次，2%苯胺藍液染色5 min，0.2%醋酸水溶液洗2次，梯度乙醇脫水二甲苯透明，中性樹膠封片。在光學顯微鏡下觀察心肌細胞等損傷情況。Masson染色過程：常規(guī)石蠟切片脫蠟后，行Masson染色，光鏡下觀察心肌細胞呈紅色或黃色，膠原纖維呈藍綠色，拍片，掃描，采用圖像分析儀測定心肌組織膠原含量。免疫組化過程：SP法免疫組化染色，染色步驟按說明書進行，抗體的工作濃度為1∶100。用磷酸鹽緩沖液代替一抗作陰性對照，用預試驗中已知的陽性片作陽性對照。

1.2.3 蛋白免疫印跡雜交（Western blot）法檢測AT1、NF-κB表達。提取大鼠心肌組織蛋白并測定蛋白濃度，SDS-PAGE凝膠電泳，轉膜，5%脫脂牛奶封閉2 h。一抗（小鼠抗AT1、NF-κB單克隆抗體）（1∶3 000）孵育PVDF，4℃過夜；1×TBST洗5 min×5次；將二抗（HRP標記山羊抗鼠IgG抗體）（1∶2 000）室溫孵育2 h；1×TBST洗5 min×5次；ECL顯影；以GAPDH作為內參照物，相同實驗重復3次。

1.2.4 RT-PCR（實時熒光定量逆轉錄聚合酶鏈反應）法檢測AT1及NF-κB mRNA表達水平。AT1上游引物：5′-CACCTATGTAAGATCGCTT-3′，下游引物：5′-GATGATGATGCAGGTGACT-3′，擴增片段長度162 bp；NF-κB上游引物：5′-ACATTACAAAGCCA GCTTCC-3′，下游引物：5′-CTGGCGTTTCCTCTGTA CTT-3′，擴增片段長度128 bp；GADPH上游引物：5′-TGACATCAAGAAGGTGGTGA-3′，下游引物：5′-TCATACCAGGAAATGAGCTT-3′，擴增片段長度177 bp。實驗步驟按說明書進行。

1.3 統(tǒng)計分析

2 結果

2.1 動物模型建立情況

45只大鼠接受了直線加速器對心臟的對穿照射，照射時用鉛塊（或多葉光柵）擋住除暴露心臟外的其他器官。在飼養(yǎng)過程中，照射+氯沙坦a組有2只大鼠在照射后死亡，照射+氯沙坦b組有1只大鼠在照射后死亡，照射+安慰劑組有1只大鼠死亡；所有經過照射的大鼠都出現(xiàn)體質量下降明顯等癥狀，空白組大鼠無死亡。共有71只大鼠完成實驗：空白組15只，照射+安慰劑組14只，單獨給藥組15只，照射+氯沙坦a組13只，照射+氯沙坦b組14只。

2.2 大鼠心臟功能變化情況

大鼠心臟經18 Gy X射線照射3個月后，超聲心動圖提示受照射大鼠心功能降低（表1），氯沙坦干預可以降低受照射大鼠心功能損害（P＜0.05）。

表1 大鼠左心室射血分數(shù)（LVEF）差值及心臟纖維化評分Tab.1 Mean difference of left ventricular ejection fraction and quantification of myocardial fibrosis

1）compared with other group，P＜0.05；2）compared with other group，P＜0.05.

Group Mean difference of left ventricular ejection fraction Quantification of myocardial fibrosis The blank group 4.53±1.05 0.18±0.08 The single drug group 3.83±1.28 0.15±0.10 The irradiation plus losartan b group 10.99±2.03 1.56±0.45 The irradiation plus losartan a group 13.50±3.18 3.02±0.82 The irradiation plus placebo group 29.45±3.081）6.44±0.792）

2.3 常規(guī)HE染色結果

在×100鏡下觀察，接受照射的大鼠心肌出現(xiàn)較為明顯的心肌損傷，心肌細胞排列紊亂，部分細胞出現(xiàn)變性及壞死，細胞核排列不規(guī)則，其中照射+安慰劑組損傷較其他照射組重，接受氯沙坦干預的大鼠心肌損傷程度較不接受氯沙坦干預的大鼠要輕。見圖1。

2.4 Masson染色結果

照射后大鼠心臟組織纖維化明顯（藍色，圖2），照射+安慰劑組纖維化較其他組明顯（表2，P＜ 0.05）；接受氯沙坦干預可降低照射所引起的纖維化程度，氯沙坦干預劑量高組這種效果更明顯（圖2、表1，P＜0.05）。

2.5 免疫組化情況

2.5.1 AT1受體免疫組化結果（圖3）：免疫組化提示，照射后大鼠心肌及內皮細胞中AT1受體表達較空白組及單獨藥物組明顯。照射+氯沙坦a組與照射+氯沙坦b組的AT1受體表達較照射+安慰劑組少，提示氯沙坦在放射性心臟損傷中具有保護作用。

2.5.2 NF-κB免疫組化結果：免疫組化提示，照射后大鼠心肌及內皮細胞中NF-κB表達較空白組及單獨藥物組明顯。照射+氯沙坦a組與照射+氯沙坦b組的NF-κB表達較照射+安慰劑組少，提示氯沙坦可降低NF-κB在心臟中的表達，氯沙坦在放射性心臟損傷中具有保護作用（圖4）。

2.6 Western blot結果

AT1及NF-κB蛋白表達情況：照射+安慰劑組的AT1及NF-κB蛋白表達較其他組明顯（見圖5、圖6，P＜0.05）；照射+氯沙坦a組的AT1及NF-κB蛋白表達較照射+氯沙坦b組明顯（圖5、6，P＜0.05），較空白組及單獨給藥組也明顯。提示大鼠心臟接受放射線照射后，AT1及NF-κB蛋白表達升高，氯沙坦干預可降低照射所引起的AT1及NF-κB蛋白表達水平，氯沙坦干預劑量高組這種效果更明顯（圖5、圖6，P＜0.05）。

2.7 RT-PCR結果

照射+安慰劑組的AT1及NF-κB mRNA表達較其他組明顯；照射+氯沙坦a組的AT1及NF-κB mRNA表達水平較照射+氯沙坦b組明顯，較空白組及單獨給藥組也明顯。提示大鼠心臟接受放射線照射后，AT1及NF-κB mRNA表達水平升高，氯沙坦干預可降低照射所引起的AT1及NF-κB mRNA表達水平，氯沙坦干預劑量高組這種效果更明顯（圖7，P＜0.05），這一結論與Western blot結果一致。

3 討論

目前認為放射性心臟損傷是心臟在胸部接受放射治療的過程中，不可避免地受到不同程度的照射，產生的生理及病理改變。研究證明，大鼠的心臟在（15～20）Gy照射后，放射性心臟疾病在大約（1～3）個月的照射后出現(xiàn)，疾病的嚴重程度和照射劑量、照射范圍、射線種類、個體差異及照射后的時間等相關［3，6，13］。

NF-κB的激活是放射性心臟損傷早期炎性改變的一個關鍵的步驟，NF-κB是一種控制編碼細胞因子、生長因子、細胞黏附分子、化學激活物的轉錄因子。越來越多的研究已經證明輻射可以激活NF-κ B，它與放射性組織損傷有很密切的關系，在放射性肺損傷中起著刺激前炎性因子產生的作用［14，15］。目前研究表明，血管緊張素Ⅱ誘導炎性反應導致高血壓和/或糖尿病的終末器官損傷，主要通過激活NF-κB經典途徑引起。在心血管系統(tǒng)中，NF-κB與心肌炎、缺血再灌注損傷、心肌梗死、心衰、心肌肥大以及動脈粥樣硬化密切相關［16］。

本研究組［6］前期的研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ以及醛固酮與心臟放射性損傷有顯著相關性，照射組大鼠心肌組織血管緊張素Ⅱ和醛固酮的表達量明顯高于對照組，并有統(tǒng)計學意義，提示血管緊張素-醛固酮很可能參與放射性心肌損傷的形成。而血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)與心肌纖維化關系密切，血管緊張素Ⅱ在其中起到了主要的作用。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物能夠阻斷血管緊張素受體（AT1），避免血管緊張素Ⅱ結合到受體上，起到阻斷內源性及外源性血管緊張素Ⅱ的藥理作用［11］。血管緊張素Ⅱ可誘導活性氧、細胞因子、黏附分子的產生促進血管壁的炎性反應，使NF-κB受體上調。NF-κB是調節(jié)大多數(shù)刺激因素所致炎癥、應激、增生和凋亡反應的關鍵轉錄因子，與心血管損傷、纖維化密切相關［16］。

本研究提示，大鼠心臟經18 Gy X射線照射3個月后，超聲心動圖提示受照射大鼠心功能降低，HE及Masson染色顯示心肌細胞出現(xiàn)變性，壞死，心臟組織出現(xiàn)明顯纖維化。非照射組大鼠心肌細胞形態(tài)正常，無組織纖維化表現(xiàn)，心功能無明顯變化［17～19］。但是，大鼠給予氯沙坦干預后，無論是10 mg· kg-1·d-1或是20 mg·kg-1·d-1，受照射大鼠的心臟損傷減輕，心臟組織纖維化減輕，心功能損害減少。免疫組化提示，照射后大鼠心肌及內皮細胞中AT1受體及NF-κB表達較空白組及單獨給藥組明顯。照射+氯沙坦組的AT1受體及NF-κB表達較照射+安慰劑組少。AT1蛋白及mRNA檢測提示，大鼠接受18Gy照射后，照射+安慰劑組大鼠心肌細胞的AT1蛋白及mRNA表達水平高于其他4組；接受氯沙坦干預的受照射大鼠，無論是10 mg·kg-1·d-1或是20 mg·kg-1·d-1，AT1蛋白及mRNA表達水平被明顯的抑制了，氯沙坦劑量的升高其抑制趨勢更明顯，兩者比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。同樣大鼠接受18 Gy照射后，照射+安慰劑組大鼠心肌細胞的NF-κB蛋白及mRNA表達水平高于其他4組；接受氯沙坦干預的受照射大鼠，無論是10 mg·kg-1·d-1或是20 mg·kg-1·d-1，NF-κB蛋白及mRNA表達水平均被明顯的抑制，氯沙坦劑量的升高其抑制趨勢更明顯，兩者比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

綜上所述，我們可以得出這樣的結論：氯沙坦在放射性心臟損傷中具有保護作用，其可能通過下調AT1及NF-κB的表達來實現(xiàn)對放射性心臟損傷的保護作用的。NF-κB與AT1在放射性心臟損傷中起重要作用，氯沙坦下調NF-κB的表達可能與AT1的表達下調有關，但是具體通過何種信號通路及機制實現(xiàn)這一調節(jié)過程仍需更深入的研究［20］。

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（編輯 裘孝琦）

Protective Effects of Angiotensin Ⅱ Type 1 Receptor Antagonist Losartan in Radiation Induced Heart Injury

WU Rong，MA Tian-xin，ZENG Yue-can
（Department of Medical Oncology，Shengjing Hospital，China Medical University，Shenyang 110022，China）

ObjectiveTo investigate the protective effects of losartan in radiation induced heartinjury，and the influence on the expression of NF-κ B and AT1 receptor.MethodsSeventy-five SD rats were randomly divided into 5 groups：the blank group（without any intervention），the irradiation plus placebo group（receiving 18 Gy irradiation plus placebo intervention），the single drug group（receiving only 10 mg·kg-1·d-1losartan intervention），the irradiation plus losartan a group（receiving18 Gy irradiation plus10 mg·kg-1·d-1losartan intervention），and the irradiation plus losartan b group（receiving 18 Gy irradiation plus 20 mg·kg-1·d-1losartan intervention）.HE and Mass on staining were used to observe the myocardial injury.The changes of left ventricular ejection fraction were evaluated by echocardiography.The distributions of AT1 and NF-κ B in cardiac tissue were detected by immunohistochemistry.The expression of AT1 and NF-κB protein and mRNA were determined by western blot and RTPCR.ResultsDecreased left ventricular ejection fractions were recorded by echocardiography in irradiated rats.HE and Mass on staining indicated that the myocardial cells of irradiation rats showed degeneration and necrosis，the heart tissue appeared obvious fibrosis.When the rats were treated with losartan after irradiation，the heart injury，the cardiac fibrosis and the heart function damage decreased.The immunohistochemical staining showed that after irradiation，the expressions of AT1 receptor and NF-κB of myocardial and endothelial cells were more obvious compared with both blank group and the single drug group.The expressions of AT1 receptors and NF-κB of irradiation plus losartan group were less obvious compared with the irradiation plus placebo group.The Western blot and RT-PCR indicated that after the losartan intervention，the expressions of AT1 protein and mRNA of irradiation rats were significantly impaired；the expressions of NF-κB protein and mRNA were significantly suppressed，too.ConclusionLosartan has protective effects on radiation induced heart injury，possibly through down-regulation the expression of AT1 and NF-κB.

radiation induced heart injury；losartan；angiotensin Ⅱ type 1 receptor；NF-κB

R730.5

A

0258-4646（2015）01-0020-07

國家自然科學基金（81201803）

吳榮（1962-），女，教授，博士.

E-mail：wur@sj-hospital.org

2014-09-09

網絡出版時間：