孫秀光

慢性乙型病毒性肝炎發(fā)病率高，嚴(yán)重威脅人類的身體健康，同時(shí)慢性乙型肝炎還是一種進(jìn)展性疾病，其病情進(jìn)展的原因是乙肝病毒（HBV）的不斷復(fù)制，采取有效措施控制病毒復(fù)制阻礙其病情進(jìn)展的關(guān)鍵，拉米夫定（LAM）是一種核苷類似物，能夠有效抑制病毒復(fù)制，是治療乙肝的首選藥物，但長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致其耐藥性是臨床中面臨的難題。本研究針對(duì)這一難題，采用阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療耐拉米夫定乙肝，效果明顯，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取宜春市人民醫(yī)院2010年1月～2012年1月收治的80例耐拉米夫定慢性乙型肝炎患者，所有患者符合2000年《病毒性肝炎防治方案》的乙肝診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，同時(shí)所有患者符合：曾經(jīng)使用拉米夫定治療超過6個(gè)月，實(shí)驗(yàn)室證明存有YMDD變異，并排除重疊的丙肝、丁肝，失代償性肝病、肝癌等。采用隨機(jī)數(shù)字法隨機(jī)均分為對(duì)照組與觀察組（n=40），其中觀察組中男23例，女17例，年齡21～58歲，平均（37.5±7.1）歲，HBV DNA 定量（5.98±1.61）log10copies/mL，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）值（239.5±46.2）U/L；對(duì)照組中男 24例，女16例，年齡 23～59歲，平均（38.1±7.3）歲，HBV DNA 定量（6.01±1.63）log10 copies/mL，ALT 值（241.2±47.2）U/L。2組患者在性別、年齡、HBV DNA定量、ALT值方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組：給予采用ADV（葛蘭素史克公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050651），10mg/d，口服，療程12個(gè)月單用ADV前，采用ADV 與LAM重疊用藥8周；觀察組：給予LAM（葛蘭素史克公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030581）100mg/d，ADV 10mg/d，口服，療程12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 測(cè)定治療后6、12個(gè)月HBV DNA定量，采用PCR熒光定量法，并且HNV DNA＜5×102拷貝/mL為陰性[2]，監(jiān)測(cè)治療前后ALT的變化，采用BeckmanDxC800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。比較2組患者治療后6、12個(gè)月的HBeAg轉(zhuǎn)陰、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換以及HBV DNA轉(zhuǎn)陰情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，將檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)為α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后HBV DNA定量以及ALT的變化觀察組與對(duì)照組治療后6、12個(gè)月HBV DNA定量以及ALT均較治療前有顯著好轉(zhuǎn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組治療后6、12個(gè)月HBV DNA定量以及ALT顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 2組患者治療前后HBV DNA定量以及ALT的變化(±s)

表1 2組患者治療前后HBV DNA定量以及ALT的變化(±s)

注：與治療前相比，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.05

組別 時(shí)間 HBV DNA定量（log10 copies/mL） ALT 值（U/L）觀察組治療前 5.98±1.61 239.5±46.2治療后6個(gè)月 3.96±1.12ab 51.2±13.2ab治療后12個(gè)月 3.11±1.01ab 32.5±10.9ab治療前 6.01±1.63 241.2±47.2治療后6個(gè)月 4.49±1.41a 78.6±17.8a治療后12個(gè)月 3.89±1.38a 43.2±14.6a對(duì)照組

2.2 HBeAg轉(zhuǎn)陰、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換以及HBV DNA轉(zhuǎn)陰情況對(duì)比 治療后2組HBeAg轉(zhuǎn)陰率逐漸升高，觀察組HBeAg轉(zhuǎn)陰率在治療后6、12個(gè)月均顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后2組患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率逐漸升高，但2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，2組患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰率逐漸升高，治療組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率治療后6、12個(gè)月均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

表2 2組HBeAg轉(zhuǎn)陰、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換以及HBV DNA轉(zhuǎn)陰對(duì)比[n（%）]

2.3 2組不良反應(yīng)對(duì)比 2組患者均未有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，治療組有2例患者出現(xiàn)腹痛腹脹，1例患者血肌酐輕度升高，對(duì)照組有1例患者出現(xiàn)輕微腹瀉，1例患者出現(xiàn)皮膚皮疹，上訴患者均未行特殊處理，恢復(fù)正常。

3 討論

LAM是臨床中治療HBV的常用核苷酸類似物[3]，能抑制病毒復(fù)制、改善肝內(nèi)組織，從而延緩乙型肝炎的病情進(jìn)展為失代償性肝病或肝癌[4]，在臨床中廣泛應(yīng)用，但在治療過程中存在一個(gè)嚴(yán)重問題，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高，導(dǎo)致病毒具有耐藥性，據(jù)報(bào)道LAM在第1、2年的發(fā)生耐藥率為14%、38%[5]，第3年的耐藥發(fā)生率可高達(dá)66%，拉米夫定耐藥后的處理是治療乙型病毒性肝炎面臨的重要問題[6]。

ADV是一種單磷酸腺苷的無(wú)環(huán)核苷酸類似物，在機(jī)體可以經(jīng)過細(xì)胞激酶轉(zhuǎn)化為阿德福韋二磷酸鹽[7]，可以與三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)與HBV-DNA聚合酶，整合到病毒DNA鏈上而終止其復(fù)制。LAM出現(xiàn)藥物耐藥的位點(diǎn)為rtM204V/I，而阿德福韋酯突變的位點(diǎn)為rtA181V 與rt236T，2個(gè)藥物的耐藥位點(diǎn)不同，不具有交叉耐藥性。研究表明核苷酸發(fā)生耐藥后早期加藥方案由于換藥方案，而且根據(jù)目前推薦方案中早期加藥是處理藥物耐藥的基本方案[8-9]。本研究結(jié)果顯示，觀察組與對(duì)照組治療后6、12個(gè)月

HBV DNA定量以及ALT均較治療前有顯著好轉(zhuǎn)（P<0.05），且觀察組治療后6、12個(gè)月HBV DNA定量以及ALT顯著低于對(duì)照組（P<0.05），表明ADV聯(lián)合LAM治療能有效抑制病毒的復(fù)制，且療效高于單用ADV。結(jié)果中觀察組HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率在治療后6、12個(gè)月均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），表明ADV聯(lián)合LAM治療能明顯提高HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率，且優(yōu)于單用ADV。

綜上所示，ADV聯(lián)合LAM治療耐LAM能有效解決其耐藥問題，使病毒復(fù)制得到有效控制，提高HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率，不良反應(yīng)少，安全性高，值得在臨床中推廣應(yīng)用。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎防治方案[J].中華肝臟病雜志,2000,8(6):324-329.

[2] 趙攀，韓玉坤，齊冬穎.阿德福韋酯、恩替卡韋單用及拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯三種方法治療耐拉米夫定慢性乙型肝炎患者的評(píng)價(jià)[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志,2011,8(1)：32-34.

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[9] 姚仲彩.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎療效比較[J].國(guó)際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志,2010,37(5):309-311.