方素芳 陳曉紅 林劍東

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·短篇論著·

32例廣泛耐藥肺結(jié)核的臨床分析

方素芳 陳曉紅 林劍東

據(jù)WHO 2014年報(bào)道，全球已有100個(gè)國家發(fā)現(xiàn)廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drug resistant tuberculosis, XDR-TB)患者[1]，XDR-TB因其傳染性強(qiáng)、治療費(fèi)用高、療效差、死亡率高，已為世界各國結(jié)核病防治工作者所關(guān)注。2007—2008 年我國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報(bào)告，耐多藥率為8.32%，廣泛耐藥率為0.68%[2]；近年XDR-TB發(fā)生率呈上升趨勢。筆者收集XDR-TB患者32例，對臨床資料進(jìn)行回顧性分析,以探討XDR-TB的臨床特點(diǎn)，提高認(rèn)識，爭取早診斷、治療，減少XDR-TB對社會的危害。

對象和方法

一、定義

XDR-TB 是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌菌株體外藥物敏感性試驗(yàn)(drug susceptibility testing，DST)證實(shí)，至少同時(shí)對異煙肼和利福平耐藥外，還對任何氟喹諾酮類抗生素產(chǎn)生耐藥，以及3 種二線注射類藥物(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中的至少1種耐藥的結(jié)核病[3]。

二、對象

回顧性分析我院2011年1月至2013年12月確診的32例XDR-TB患者的臨床資料。本組患者均采用BACTEC MGIT960 快速培養(yǎng)法進(jìn)行痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)(按照中國防癆協(xié)會《結(jié)核病診斷實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)程》[4]進(jìn)行)，以及采用絕對濃度法(包括異煙肼、利福平、鏈霉素、乙胺丁醇、卡那霉素、卷曲霉素、乙硫異煙胺和氧氟沙星)進(jìn)行DST檢測而確定診斷。

三、方法

根據(jù)住院病歷、門診病歷及患者的隨訪情況，整理32例患者的一般情況、臨床表現(xiàn)、居住情況、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)表現(xiàn)、抗結(jié)核治療用藥情況和轉(zhuǎn)歸情況等，并進(jìn)行一般的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

結(jié) 果

一、患者的一般情況

32例患者中，男23例，女9例，男性占71.9%；農(nóng)村24例，城鎮(zhèn)8例，農(nóng)村占75.0%。年齡30～72歲，中位年齡47歲。臨床表現(xiàn)為咳嗽、咯痰32例，氣促18例，咯血10例，胸痛6例，發(fā)熱5例，乏力3例。病程最長30年，最短3個(gè)月；以5～10年為多。初治患者4例，為原發(fā)XDR-TB，其中1例有與XDR-TB患者的密切接觸史；合并“糖尿病”及“脂肪肝”1例、“塵肺”1例。復(fù)治患者28例，合并“糖尿病”5例、“強(qiáng)直性脊柱炎”1例、“痛風(fēng)”1例、“塵肺”2例、“慢性乙型肝炎”2例。其中13例有基礎(chǔ)疾病，而有糖尿病者6例，占18.8%(6/32)；23例復(fù)治患者診斷XDR-TB前有不規(guī)則抗結(jié)核藥物治療>6個(gè)月或治療次數(shù)≥2次以上，其中2例因“慢性乙型肝炎并藥物性肝損傷”而停藥；5例合并肺外結(jié)核患者進(jìn)行了規(guī)則抗結(jié)核化療，因其治療方案制定為6～9個(gè)月，比規(guī)范肺外結(jié)核治療時(shí)間短。復(fù)治患者抗結(jié)核用藥種類約7～10種，最長化療時(shí)間達(dá)61個(gè)月；主要一線藥物以異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇為主；二線藥物以利福噴丁、力克菲蒺、左氧氟沙星、阿米卡星為主。

二、實(shí)驗(yàn)室DST檢測結(jié)果

32例患者通過BACTEC MGIT960 快速培養(yǎng)法進(jìn)行痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)均陽性并行一線藥敏及二線藥敏試驗(yàn)，其中一線4種藥物為異煙肼(INH)、利福平(RFP)、鏈霉素(Sm)、乙胺丁醇(EMB)，二線4種藥為卡那霉素(Km)、卷曲霉素(Cm)、乙硫異煙胺(Eto)、氧氟沙星(Ofx)；提示對8種藥物全部耐藥10例，耐7種藥物13例，耐6種藥物9例；其中耐8種藥的耐藥率為31.3%，耐7種藥的耐藥率為40.6%，耐6種藥的耐藥率為28.1%。在全耐異煙肼、利福平和氧氟沙星基線上，其他5種藥物耐藥情況為耐鏈霉素26例，耐藥率為26/32(81.3%)，耐卡那霉素29例，耐藥率為29/32(90.6%)，耐卷曲霉素18例，耐藥率為22/32(68.8%)，耐乙胺丁醇25例，耐藥率為25/32(78.1%)，耐乙硫異煙胺27例，耐藥率為27/32(84.4%)。

三、影像學(xué)檢查所見

32例均行胸部CT檢查，發(fā)現(xiàn)累及肺野較廣泛，病灶可呈斑點(diǎn)、斑片狀滲出病變或呈條索結(jié)節(jié)狀影，伴有肺部空洞或肺毀損改變。具體如下：3例初治及1例復(fù)治患者累及≤4個(gè)肺野并無空洞、支氣管擴(kuò)張及支氣管結(jié)核，占12.5%(4/32)，其余均累及>4個(gè)肺野，占87.5%(28/32)；12例伴有肺毀損，占37.5%(12/32)。6例患者(其中初治1例、復(fù)治5例)有空洞病灶1個(gè)，占18.8%(6/32)；其余22例復(fù)治患者空洞病灶均在2個(gè)以上，占68.8%(22/32)。9例合并支氣管結(jié)核，7例合并胸膜炎，8例合并支氣管擴(kuò)張，4例合并肺大泡，2例合并曲菌球。因XDR-TB多數(shù)病程長、肺野受損廣泛且合并癥較多，本組13例并發(fā)肺部感染、慢性肺源性心臟病。

四、治療及轉(zhuǎn)歸情況

根據(jù)耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2009)[5]行個(gè)體化方案規(guī)范治療，療程至少24個(gè)月。其中治愈及完成治療共11例，占34.4%(11/32)；丟失1例，治療失敗(包括中斷或拒絕)20例，占62.5%(20/32)；死亡9例占28.1%(9/32)。圍繞5組方案抗結(jié)核治療，其分別為第1組：吡嗪酰胺(PZA)、莫西沙星(Mfx)或左氧氟沙星 (Lfx)、對氨基水楊酸鈉(PAS)、氯法齊明(Cfz)、卷曲霉素(Cm)、阿米卡星(Am)、阿莫西林-克拉維酸鉀(Amx-Clv)、克拉霉素(Clr)，治療9例；第2組：PZA、Mfx(Lfx)、PAS、Cfz、EMB(Pto)、Amx-Clv、Clr，治療11例；第3組：PZA、Mfx(Lfx)、Cfz、環(huán)絲氨酸(Cs)、Amx-Clv、Clr，治療9例；第4組：Mfx(Lfx)、PAS、Amx-Clv、Clr、亞胺培南-西司他丁(Ipm-Cln)、利奈唑胺(Lzd)治療1例；第5組：PZA、Mfx(Lfx)、PAS、Amx-Clv、Clr、Ipm-Cln,治療2例。第1～3組方案臨床治愈分別為2、2、1例；第1～3組方案完成治療為3、2、1例。第1～4組方案治療失敗分別為4、6、5、1例；而第5組2例均為中斷或拒絕治療；第2、3組中斷或拒絕治療各為1例。丟失1例為第3組患者。其中9例死亡均為第1～4組中失敗、或中斷拒絕治療的患者，分別為2、3、3、1例；其直接死亡原因?yàn)楹粑ソ?例，慢性肺源性心臟病、心力衰竭2例，感染性休克2例；從確診XDR-TB到死亡時(shí)間大約在2個(gè)月至2年不等。

討 論

32例XDR-TB中男性占71.9%，農(nóng)村占75.0%；提示本組以男性、農(nóng)村患者為主，與樓海等[6]分析148例耐多藥肺結(jié)核與廣泛耐多藥肺結(jié)核的臨床特點(diǎn)提出中XDR-TB在農(nóng)村中比例高達(dá)73.5%相一致?？紤]XDR-TB發(fā)生與地方文化、經(jīng)濟(jì)收入、結(jié)核病教育及宣傳等有關(guān)；其男女比例為0.88∶1，而本組男性占較多，但沒有對照資料不能支持性別是否為XDR-TB發(fā)病的因素之一。關(guān)于XDR-TB的臨床癥狀與其他類型肺結(jié)核沒有差異；本組32例中有基礎(chǔ)疾病者13例，其中以糖尿病為多，占18.8%；支持了糖尿病患者血糖升高對結(jié)核分枝桿菌的影響，將導(dǎo)致病情較重并且遷延不愈，已成為治愈結(jié)核病的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素。

XDR-TB患者曾被認(rèn)為全部來自復(fù)治，但隨著XDR-TB疫情不斷加劇，在初治結(jié)核病患者中開始出現(xiàn)。王雋、郭新美等[7-8]報(bào)告，XDR-TB在初、復(fù)治肺結(jié)核患者中，初治者占3.5%～7.6%；結(jié)合本組32例中初、復(fù)治比例為1∶7，支持復(fù)治是XDR-TB的主要監(jiān)測對象，特別是復(fù)治中不規(guī)則抗結(jié)核化療療程長、次數(shù)多者；但初治患者也不能忽視。32例一、二線藥物DST檢測結(jié)果表明，耐6種藥物占28.1%，耐7種藥物占40.6%，耐8種藥物占31.3%%，對異煙肼、利福平、氧氟沙星100.0%耐藥；對卡那霉素、乙硫異煙胺、鏈霉素、乙胺丁醇、卷曲霉素耐藥者分別占90.6%、84.4%、81.3%、78.1%、68.8%，明顯比劉菊秀等[9]及杜鳳華等[10]報(bào)道的耐多藥肺結(jié)核中對二線藥物的耐藥率為高；這是導(dǎo)致XDR-TB患者的治療陷入困境的主要原因之一。

孫華等[11]通過對XDR-TB與MDR-TB肺結(jié)核兩組患者的比較分析，認(rèn)為XDR-TB病灶大多涉及3個(gè)及以上肺野，病灶性質(zhì)多為毀損肺、合并多發(fā)空洞。本組32例胸部CT檢查提示，病灶累及4個(gè)肺野以上者占87.5%(28/32)，病灶累及4個(gè)及以下肺野并無支氣管擴(kuò)張及支氣管結(jié)核者占12.5%(4/32)；肺內(nèi)無空洞及1個(gè)空洞者分別占12.5%(4/32)及18.8%(6/32)，而2個(gè)及以上空洞者占68.8%(22/32)，毀損肺占37.5%(12/32)。與孫華等[11]的結(jié)果一致。

本組32例XDR-TB患者治愈或完成治療者占34.4%(11/32)，治療失敗(包括中斷或拒絕)占62.5%(20/32)、其中死亡率為28.1%(9/32)；與Tang等[12]全國多中心調(diào)查報(bào)告中XDR-TB治愈或完成治療僅為13.0%(22/169)，治療失敗為73.4%(124/169)，死亡為4.7%(8/169)相比有所差異。從本組資料分析，治愈和完成治療患者較多，說明如對二線注射藥沒有完全耐藥，對EMB或Eto尚敏感并抗結(jié)核化療方案在此基礎(chǔ)上加用PZA、Mfx(Lfx)、Cfz、Cm、PAS等組成，其治療效果遠(yuǎn)比對一、二線藥物完全耐藥好。從PZAMfx(Lfx)CfzCsAmx/ClvClr方案來看，近年MfxCfzCs聯(lián)合在耐多藥肺結(jié)核治療上取得了一定效果。而加用Lzd與Ipm-Cln的方案，患者中出現(xiàn)了因?yàn)樗幬镔M(fèi)用高而中斷治療的情況；因此，在XDR-TB的治療上要充分考慮是否患者有能力完成治療療程，否則會因中斷治療而加重耐藥并導(dǎo)致患者病情惡化。目前Lzd在XDR-TB治療效果較好，據(jù)Abbate等[13]報(bào)道，Lzd聯(lián)合Mfx等治療XDR-TB患者的治愈率達(dá)61%；但本組1例經(jīng)Lzd等聯(lián)合治療無好轉(zhuǎn)，最后死亡，考慮與患者病情較嚴(yán)重有關(guān)。從較高死亡率來看，其主要死因與肺部感染、呼吸衰竭、感染性休克、慢性肺源性心臟病和心功能不全等有關(guān)，以及肺部廣泛破壞所致高并發(fā)癥、合并癥等有關(guān)；因此對并發(fā)癥應(yīng)進(jìn)行早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、綜合治療，有助于降低XDR-TB患者的死亡率。

通過對XDR-TB患者的臨床分析，我們應(yīng)該重視XDR-TB疫情；有高危臨床表現(xiàn)的人群，要加強(qiáng)DST檢測，同時(shí)重視其并發(fā)癥等情況；對患者應(yīng)該盡可能進(jìn)行可接受并且完成療程的個(gè)體化強(qiáng)化方案治療，以提高治愈率、減少并發(fā)癥及死亡率。

[1] World Health Organization. Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB)2014 Update.WHO/HTM/TB/2014.10.Geneva:World Health Organization,2014.

[2] 中華人民共和國衛(wèi)生部. 全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報(bào)告(2007—2008年). 北京: 人民衛(wèi)生出版社,2010:25-52.

[3] World Health Organization.Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2014.11.Geneva:World Health Organization,2014.

[4] 中國防癆協(xié)會基礎(chǔ)專業(yè)委員會．結(jié)核病診斷實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)范．北京：中國教育文化出版社，2006：13-45．

[5] 中國防癆協(xié)會.耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2009).中國防癆雜志,2010，32(4)：181-198.

[6] 樓海，肖和平，張青，等.148例耐多藥與廣泛耐藥肺結(jié)核的臨床特點(diǎn).中國防癆雜志，2009，31(11)：653-656.

[7] 王雋，王慶楓，杜亞東，等. 初復(fù)治肺結(jié)核患者160例耐藥情況分析.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2012，6(3)：735-737.

[8] 郭新美，遲晶宇，李沃根，等. 初治培陽肺結(jié)核患者起始耐藥情況分析.中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志，2010，9(6)：587-590.

[9] 劉菊秀，劉丹丹. 493例結(jié)核分枝桿菌耐藥情況分析.結(jié)核病與肺部健康雜志，2014，3(2)：133-134.

[10] 杜鳳華，陶滿意，張雷，等. 耐多藥肺結(jié)核患者抗二線結(jié)核藥的耐藥分析.臨床肺科雜志，2014，19(9)：1646-1648.

[11] 孫華，唐神結(jié)，顧瑾，等.廣泛耐藥肺結(jié)核的胸部CT特點(diǎn).中國防癆雜志，2011，32(2):123-125.

[12] Tang S, Tan S, Yao L,et al. Risk factors for poor treatment outcomes in patients with MDR-TB and XDR-TB in China: retrospective multi-center investigation. PLoS One,2013,8(12):e82943.

[13] Abbate E, Vescovo M, Natiello M,et al. Successful alternative treatment of extensively drug-resistant tuberculosis in Argentina with a combination of linezolid, moxifloxacin and thioridazine. J Antimicrob Chemother, 2012,67(2):473-477.

(本文編輯：薛愛華)

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2015-05-06)