葉曉芬，蔡映云，呂遷洲

哮喘不合理用藥的常見表現(xiàn)及其處理

葉曉芬1，蔡映云2*，呂遷洲1

（1復旦大學附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 200032；2復旦大學附屬中山醫(yī)院老年病科，上海 200032）

在藥物治療的整個過程、各個環(huán)節(jié)中都可能出現(xiàn)不合理用藥。哮喘不合理用藥主要表現(xiàn)在藥物治療的總體安排不當、藥物治療方案的設計不當和藥物治療方案的執(zhí)行不當3個環(huán)節(jié)。用藥是否合理應根據(jù)是否符合疾病、患者及藥物三方面的特點來判斷。我們首先要發(fā)現(xiàn)不合理用藥，然后對其進行積極處理，包括調整藥物治療的方向和目標、調整藥物治療的方案及其執(zhí)行。當然，合理和不合理用藥是相對的，我們在處理中不能絕對化，應評估得失、權衡利弊、趨利避害，做出適當?shù)臎Q策。

哮喘；不合理用藥；表現(xiàn)；處理

1985年，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）將合理用藥定義為“患者所用藥物適合其臨床需要，所用劑量及療程符合患者個體情況，所耗經費對患者和社會均屬最低”[1]。原衛(wèi)生部和國家中醫(yī)藥管理局于2002年1月將合理用藥的原則概括為“安全、有效、經濟”。合理使用平喘藥物，可使＞90%的哮喘患者病情獲得控制。而不合理用藥，不僅哮喘病情可能無法控制，甚至加重，還會增加藥物不良反應的發(fā)生率，引起藥源性疾病[2]。但合理或不合理用藥也是相對而言的。本文闡述哮喘治療中不合理用藥的常見表現(xiàn)及其處理。

1 哮喘不合理用藥的表現(xiàn)

在藥物治療的整個過程中各個環(huán)節(jié)都可能出現(xiàn)不合理用藥，如制定方案、執(zhí)行方案及方案修改等環(huán)節(jié)。不合理用藥不僅表現(xiàn)在方案的具體細節(jié)上，也表現(xiàn)在總體的安排中。哮喘藥物治療的首選給藥途徑為吸入治療[3]，氣霧劑在哮喘藥物治療中的地位非常重要，故氣霧劑的不合理使用構成了哮喘不合理用藥的主要部分。

1.1 藥物治療總體安排不當

1.1.1 疾病治療的順序和主次不當 哮喘患者也可能存在多個病癥，如合并高血壓病、糖尿病、冠心病或前列腺增生癥等。哮喘急性發(fā)作可并發(fā)呼吸衰竭、肺部感染、氣胸等。當然伴發(fā)癥又可連鎖發(fā)生并發(fā)癥。臨床總是錯綜復雜的，若沒有根據(jù)這些病癥的輕重緩急做出先后主次的安排，就是不合理的。如因肺炎誘發(fā)哮喘急性發(fā)作，首先需要積極抗感染治療肺炎，同時進行平喘治療。其次，病癥與病癥之間是有機聯(lián)系的，若將每個病癥孤立起來處置也是不合理的。如1例哮喘、胃食管反流癥和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）的患者，開始并沒有處理OSAS，按指南規(guī)范治療哮喘，發(fā)作并無減少，也無減輕；接著又給予質子泵抑制劑和胃動力藥治療胃食管反流癥，哮喘發(fā)病仍無明顯好轉；最后夜間經面罩用無創(chuàng)呼吸機給予持續(xù)氣道正壓（continuous positive airway pressure，CPAP）治療OSAS，隨著OSAS好轉，不但胃食管反流癥狀減輕，哮喘發(fā)作也明顯減少。

1.1.2 藥物治療的方向和目標不當 藥物治療的方向包括病因治療、病理治療、對癥治療、誘因治療、支持治療、并發(fā)癥治療、伴發(fā)癥治療、康復治療、預防發(fā)作等。哮喘的基本病理是慢性氣道炎癥，即使沒有發(fā)作也要抗炎治療，如長期規(guī)律吸入皮質類固醇（inhaled corticosteroid，ICS）或聯(lián)合長效腎上腺素能藥物。若僅僅給予支氣管擴張劑（對癥治療）則不恰當。當然，在哮喘急性發(fā)作期，緩解支氣管痙攣的對癥治療則是當務之急，若沒有對癥治療，僅僅給予吸入激素抗炎癥，遠水救不了近火，也不合理。哮喘的病因包括內因和外因，最常見的外因是過敏原。因此，針對明確的過敏原采取避免接觸或脫敏療法是合理的。

1.2 藥物治療方案的設計不當

藥物治療方案的設計包括藥物的選擇和聯(lián)合、劑型、劑量、給藥途徑、間隔時間、療程等的制定。若選擇并非最有效或選用無效、耐藥、易成癮、不良反應大的藥物，或藥物聯(lián)合不當，劑型和給藥途徑不當，劑量不當，使用方法和給藥間隔不當，療程不當?shù)榷紝儆谒幬镏委煹姆桨覆划敗Ｈ缦L期預防用藥首選吸入激素，若選擇口服激素則屬于藥物劑型、給藥途徑不當。哮喘重度慢性持續(xù)期，若每天僅吸入低劑量ICS，屬于劑量不當。沙丁胺醇、異丙托溴銨等短效速效藥物需要3～4次/d給藥，若1次/d給藥則屬給藥間隔時間不當。

1.3 藥物治療方案的執(zhí)行不當

盡管設計了十分合理的治療方案，在執(zhí)行環(huán)節(jié)還可能發(fā)生各種不合理的表現(xiàn)，從而影響療效或引起不良反應。藥物治療方案的執(zhí)行不當可表現(xiàn)在藥物使用和保管不當及藥學監(jiān)護不當兩方面。

1.3.1 藥物使用和保管不當 包括給藥先后順序不當、給藥速度不當、用法不當、藥物儲存不當、患者依從性不當?shù)?。如患者將干粉吸入劑放置在浴室等潮濕環(huán)境，易使干粉受潮不易吸出，屬于藥物儲存不當。哮喘患者不會使用吸入劑或者不愿用藥、不規(guī)律用藥則屬于依從性不當。

1.3.2 藥學監(jiān)護不當 藥學監(jiān)護是指在藥物治療的全過程中通過觀察癥狀體征和相關的輔助檢查結果監(jiān)測療效、不良反應和用藥的依從性。如不進行必要的監(jiān)護，或監(jiān)護過度，或監(jiān)護指標不當都應視為藥學監(jiān)護不當。如醫(yī)師或藥師未確認患者用藥方法是否正確即屬于藥學監(jiān)護不當。對于監(jiān)護的結果不重視、不處理也是監(jiān)護不當?shù)谋憩F(xiàn)。如哮喘急性發(fā)作合并肺部感染患者，肝功能檢測顯示丙氨酸氨基轉移酶/天門冬氨酸氨基轉移酶水平升高，醫(yī)師未予重視，繼續(xù)給予阿奇霉素治療，屬于監(jiān)護不當，可能出現(xiàn)藥物性肝損傷。如對于監(jiān)護的結果，未能做到正確的評估，也可造成不合理用藥。如老年男性哮喘患者合并前列腺肥大，哮喘急性發(fā)作期射流霧化吸入異丙托溴銨（ipratropium bromide）溶液，出現(xiàn)排尿困難、尿潴留，而醫(yī)師發(fā)現(xiàn)尿少便給予呋塞米利尿，屬于不合理用藥。

2 哮喘不合理用藥的判斷

用藥是否合理應該怎樣去判斷呢？總體來說可以從“是否符合病情的特點、是否符合患者的特點、是否符合藥物的特點”三方面進行判斷[4]。只要不符合上述三方面中的任何一點，即為不合理用藥。

2.1 不合病情的特點

不符合病因和誘因、發(fā)病機制、病理解剖、病理生理、診斷、分型分期分級、癥狀、伴發(fā)癥、并發(fā)癥等都屬于不符合病情特點用藥。根據(jù)全球哮喘倡議（GINA）[3]和我國《支氣管哮喘防治指南》[5]，哮喘藥物治療應長期規(guī)律使用控制藥物，按需使用緩解藥物，并根據(jù)分期和分級采用階梯治療原則。若不根據(jù)哮喘的病情特點和指南的原則用藥，則為不合理用藥。如哮喘重度急性發(fā)作出現(xiàn)Ⅱ型呼吸衰竭并發(fā)癥，若不糾正呼吸衰竭，則為不符合并發(fā)癥用藥。

2.2 不合患者的特點

指不符合具體患者的生理病理特點，如年齡、性別、妊娠、哺乳、職業(yè)、過敏史和其他不良反應史、人文背景等。如給3歲患兒使用壓力型定量吸入氣霧劑（metered dose inhaler，MDI），因年齡太小不會使用，屬于不合年齡用藥[6]。又如妊娠患者不用吸入激素，而口服對胎兒影響較大的復方甲氧那明（methoxyphenamine）膠囊，屬于不符合妊娠用藥。如職業(yè)性哮喘的治療首先是脫離工作崗位，停止與過敏原的接觸；若患者僅僅藥物治療，沒有脫離誘因，也屬于不合理用藥。

2.3 不合藥物的特點

不符合藥物的適應證、禁忌證、藥效學、藥代學、藥劑學、不良反應、相互作用、藥物經濟學、使用方法和注意事項等都屬于不合藥物的特點。如哮喘非急性發(fā)作期可以口服白三烯受體拮抗劑預防發(fā)作，但哮喘急性發(fā)作則沒有指征使用該藥，若使用則屬于不符合適應證。無指征用藥為不合理用藥，而有禁忌證的用藥也是不合理的。如對于有幽門梗阻或對阿托品及其衍生物過敏的患者選用抗膽堿藥物（如異丙托溴銨氣霧劑），即不合理用藥。臨床上有時將茶堿控釋片磨碎給藥，結果使控釋片的特殊結構被破壞，藥物迅速釋放出來，不能達到控釋的目的，則屬于不符合藥劑學的特點用藥[7]。

3 哮喘不合理用藥的處理

首先要發(fā)現(xiàn)不合理用藥，然后積極處理不合理用藥；當然，在處理中要把握合理和不合理用藥的相對性，不能絕對化。

3.1 調整藥物治療的方向和目標

首先，調整藥物治療的方向和目標。如對于沒有長期預防用藥、僅作對癥治療、導致哮喘反復發(fā)作的患者，應調整治療方向，給予吸入激素等長期預防用藥，以控制氣道炎癥，預防哮喘發(fā)作；若為誘因導致的哮喘控制不佳，應調整治療方向，處理誘因，采取滅螨措施，控制哮喘；又如哮喘重度急性發(fā)作合并肺部感染、酸堿失衡、血電解質紊亂等并發(fā)癥，必須調整治療方案，針對并發(fā)癥進行抗感染、糾正酸堿失衡和電解質紊亂。

3.2 調整藥物治療的方案

對于具體治療方案的調整也是處理不合理用藥的重要措施，如停藥、換藥或增藥，或改變劑量、劑型和給藥途徑，或調整給藥方法和療程等。哮喘重度急性發(fā)作僅僅給予吸入激素，為給藥途徑不當，需改吸入給藥為全身給藥。因為哮喘治療降級太快，導致哮喘復發(fā)，需調整藥物治療的療程，即哮喘完全控制至少達3個月才能考慮降級治療[8]。

3.3 調整藥物治療方案的執(zhí)行

一旦發(fā)現(xiàn)執(zhí)行方案存在不當，積極地調整執(zhí)行方案也是處理不合理用藥的關鍵之一。患者因使用吸入裝置方法不對導致哮喘不能控制，藥師給予用藥指導，讓其掌握正確的吸入方法，哮喘也相應得到控制。哮喘急性發(fā)作期，使用氨茶堿1g/d，但未監(jiān)測茶堿血藥濃度，屬于藥學監(jiān)護不當。應立即測血藥濃度，一旦發(fā)現(xiàn)茶堿濃度過高，應及時停藥，以免發(fā)生藥物不良反應，加劇病情。當然，若患者僅僅口服茶堿緩釋片（0.2g/d），一般不必監(jiān)測血藥濃度，這種劑量一般不會引起茶堿中毒。不分青紅皂白一概給予茶堿血藥濃度監(jiān)測，屬于藥學監(jiān)護過度。

3.4 處理不合理用藥不能絕對化

合理用藥的目標（安全、有效、經濟）及要求（符合病情、患者和藥學特點）不一定都能完全達到，需要辯證地看待合理和不合理用藥，不能絕對化。

首先，安全、有效、經濟是相對的，這3項難以完全滿足。如哮喘伴心律失?；颊呶氲蛣┝縄CS，未能完全控制，需要升級治療。升級方案可選擇低劑量ICS聯(lián)合長效β2受體激動劑（long-acting β2agonist，LABA），或單獨中高劑量ICS。ICS/LABA具有協(xié)同的抗炎和平喘作用，較加倍劑量吸入ICS的療效好[8]。但對于該患者，吸入ICS/LABA較吸入ICS出現(xiàn)心律失常不良反應的風險大，其安全性不如單用吸入ICS。我們需要根據(jù)患者的用藥反應來制定適合的方案。又如由于患者職業(yè)特點，不能接受吸入ICS的局部不良反應[9]，選擇了一個非首選的藥物白三烯受體拮抗劑，則對于該具體患者是比較合理的。

其次，治療方案及其執(zhí)行要符合病情、患者和藥學的全部特點，往往不能完全實現(xiàn)?；颊呦毙园l(fā)作，給予射流霧化吸入沙丁胺醇效果不佳，遂聯(lián)合吸入異丙托溴銨，從指南來看，藥物選擇是合理的。但是該患者有青光眼病史，異丙托溴銨是抗膽堿能藥物，可能使青光眼復發(fā)或加重[10]。結合該患者的特點，則屬于不合理用藥。當然，有些不合理用藥是萬不得已的。我們需要在充分評估得失、權衡利弊的前提下，以辯證的態(tài)度處理不合理用藥。如哮喘控制藥物未選擇ICS/LABA，緩解藥物未選擇沙丁胺醇氣霧劑，似乎不合理，其實是因為患者伴有冠心病，不得不選用其他替代藥物。

第三，合理用藥的結果不是絕對的?？傮w來說，相對于不合理用藥，合理用藥的有效率高、不良反應低。但就某一個具體患者、某次具體治療而言，則并非絕對。即使是無懈可擊的治療方案也可能無效，也可能發(fā)生嚴重不良反應，也可能出現(xiàn)患者死亡。給予哮喘患者長期吸入激素是合理的，但是若對吸入激素過敏的患者則可能出現(xiàn)過敏反應，或者激素抵抗型哮喘就會出現(xiàn)激素治療無效。

第四，處理不合理用藥的前提是全面評估得失利弊。臨床過程往往錯綜復雜，存在許多治療風險或治療矛盾。從一個角度看可能是不合理的，而從另一個角度看又是相對合理的。需要我們評估得失、權衡利弊、趨利避害、正確決策。如合并糖尿病的哮喘重度急性發(fā)作患者，需要靜脈注射糖皮質激素。而全身用激素會引起血糖升高，是相對禁忌的；但是該病例的主要矛盾是哮喘重度急性發(fā)作。表面看來是不合理用藥，但對于具體病情和患者卻是比較合理的決策。當然，在用全身激素的同時必須密切監(jiān)測血糖，必要時給予加強胰島素治療以控制血糖，避免或減少不良反應的發(fā)生。

第五，有時候不合理用藥是無奈之舉。哮喘應當首選吸入用藥，長期口服激素和茶堿類藥物看似是不合理的，但有時迫于患者的經濟等原因不得不使用。又如哮喘患者經反復指導仍然不能掌握吸藥方法者，我們只得給予口服途徑給藥。

第六，對存在不合理用藥的治療方案要充分警惕，加強藥學監(jiān)護，加強醫(yī)患交流。讓患者知曉治療的矛盾和風險，讓他們體會醫(yī)務人員殫精竭慮制定方案的艱辛，讓他們理解醫(yī)務人員為了減少或避免不良后果所采取的措施和進行的監(jiān)護，讓他們了解醫(yī)務人員為不良后果所準備的預案。使醫(yī)患雙方成為戰(zhàn)勝疾病的戰(zhàn)友而不是對手，更不是敵人。

總之，不合理用藥是隱患，可能會降低療效、引起或加重不良反應，也可能并不造成不良后果。如果發(fā)現(xiàn)不合理，應當盡可能避免。如果不能避免，則需要全面評估、權衡利弊、科學決策；并做好充分的醫(yī)患溝通，讓患者及其家屬了解臨床的復雜性，理解不得已的不合理用藥，可以讓患方從被動接受到主動配合治療。

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[3] Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention(updated 2012). http://www.ginasthma.org/local/uploads/files/GINA_Report_March13_1.pdf

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[8] Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (revised2014). http://www.ginasthma.org/local/uploads/files/GINA_Report_2014_Aug12.pdf

[9] Roland NJ, Bhalla RK, Earis J. The local side effects of inhaled corticosteroids[J]. Chest, 2004, 126(1): 213?129.

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（編輯: 王雪萍）

Common manifestations of irrational medication for asthma and corresponding managements

YE Xiao-Fen1, CAI Ying-Yun2*, LYU Qian-Zhou1

(1Department of Pharmaceutics,2Department of Geriatrics, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China)

Irrational drug therapy may appear during the whole therapeutic process and in every step. The irrational medication for asthma primarily manifests in the improper overall arrangement of medication and inappropriate design and implement of therapeutic schedule. Whether rational medication or not should be judged on the basis of the characteristics of the disease, the patient and the drug itself. We need to do our best to find out the irrational drug therapy, and then manage it actively by adjusting the direction and goal of medication, and/or adjusting the schedule and implement of medication. What’s more, we should be aware of the relativity of rational and irrational drug therapy. In the process of managing the irrationality, we must be flexible, and should assess the pros and cons, balance benefits and harms, avoid disadvantages, and then make appropriate decisions finally.

asthma; irrational drug therapy; manifestation; management

R969.3; R974+.3

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.08.133

2015?04?30;

2015?05?20

蔡映云，E-mail: cai.yingyun@zs-hospital.sh.cn