譯者：徐勝媛，宋哲，王力鋒，石瑩心，許保磊，畢齊

4 尚未充分證實的危險因素或潛在的可改變的危險因素

4.1 偏頭痛

已經(jīng)證明年輕女性中偏頭痛與卒中的相關(guān)性，特別是先兆偏頭痛。一項納入21個研究的薈萃分析（其中13項病例對照和

8項隊列研究）報道總體匯集相對危險度（risk reduction，RR）為2.04[95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.72～2.43]。在偏頭痛與缺血性卒中發(fā)生的相關(guān)性比較中，先兆偏頭痛[7項研究的總體校準比值比（odds

ratio，OR）值為2.51，95%CI 1.52～4.14]比非先兆偏頭痛（6項研究的總體校準OR值為1.29，95%CI 0.81～2.06）具有更大的風險。另一項納入9項研究的薈萃分析（其中6項病例對照和3項隊列研究）報道所有類型偏頭痛與缺血性卒中的總體RR為1.73（95%CI 1.31～2.29）。這項研究也發(fā)現(xiàn)，先兆偏頭痛（RR 2.16，95%CI 1.53～3.03）比非先兆偏頭痛（RR 1.23，95%CI 0.90～1.69；先兆偏頭疼數(shù)據(jù)回歸，P=0.02）的卒中風險顯著升高。此外，這個顯著升高風險僅在女性患者中（RR 2.08，95%CI 1.13～3.84），男性則無顯著差別（RR 1.37，95%CI 0.89～2.11）。年齡＜45歲的患者，尤其是女性（RR 3.65，95%CI 2.21～6.04）、吸煙（RR 9.03，95%CI 4.22～19.34）以及口服避孕藥（RR 7.02，95%CI 1.51～32.68）進一步增加了卒中發(fā)生的風險。這2個薈萃分析都與之前的研究相一致?？诜茉兴幰酝獾钠渌茉蟹绞?，可能降低患有偏頭痛女性的卒中風險，但避孕方式的改變必須在保證總體健康的前提下進行。

女性健康研究將年齡大于等于45歲且無心血管疾病的女性一級預(yù)防試驗納入研究，進一步明確卒中與女性偏頭痛之間的關(guān)聯(lián)。平均隨訪11.9年，調(diào)整多變量后分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)作頻率高的偏頭痛（大于每周一次）與缺血性卒中的相關(guān)性增加，而發(fā)作頻率低的并無這一現(xiàn)象[危險比（harzard ratio，HR）2.77，95%CI 1.03～7.46]。當把先兆偏頭痛狀態(tài)考慮在內(nèi)，只有在先兆偏頭痛組發(fā)作頻率與卒中關(guān)聯(lián)性顯著增加（HR 4.25，95%CI 1.36～13.29）。由此分析，頻繁的先兆偏頭痛發(fā)作增加缺血性卒中的風險。然而，謹慎地解讀這些結(jié)果還是必要的，因為這些亞組分析的樣本量很小。在女性健康研究中進行的一項單獨分析，發(fā)現(xiàn)無惡心/嘔吐癥狀的先兆偏頭痛（HR 3.27，95%CI 1.93～5.51）與缺血性卒中的關(guān)聯(lián)性比有惡心嘔吐癥狀的（HR 0.91，95%CI 0.43～1.93）更明顯。總的來說，女性健康研究發(fā)現(xiàn)，高發(fā)作頻率的先兆偏頭痛患者增加缺血性卒中的風險，而這一特征在無惡心嘔吐癥狀的非典型偏頭痛患者群體更加突出。

女性健康研究還研究了偏頭痛和腦出血之間的關(guān)聯(lián)性。雖然與無偏頭痛病史群體相比曾有偏頭痛病史的患者并未增加腦出血的風險（HR 0.98，95%CI 0.56～1.71），但是頻繁發(fā)作的女性先兆偏頭痛增加腦出血的風險（HR 2.25，95%CI 1.11～4.54），經(jīng)年齡校正后明顯增加腦出血風險（HR 2.78，95%CI 1.09～7.07）和致命事件發(fā)生（HR 3.56，95%CI 1.23～10.31）。根據(jù)這項研究結(jié)果推算，平均每年每1000例女性先兆偏頭痛患者就會有4例出現(xiàn)腦出血。頻繁發(fā)作的非先兆偏頭痛女性患者，并不增加腦出血的風險。先兆偏頭痛女性患者增加腦出血的風險，而非先兆偏頭痛并不增加，這類似于我們發(fā)現(xiàn)的偏頭痛與增加缺血性卒中風險之間的關(guān)系。

冰島-雷克雅未克的一項基于人群的隊列研究研究了中年時期偏頭痛與老年梗死樣損害之間的關(guān)系。經(jīng)過多變量調(diào)整，有先兆的中年偏頭痛具有更高的老年梗死樣損害風險（OR 1.4，95%CI 1.1～1.8）。這一現(xiàn)象在先兆偏頭痛女性患者（OR 1.9，95%CI 1.4～2.6）小腦損害的關(guān)系中尤其顯著，而在男性患者（OR 1.0，95%CI 0.6～1.8）中無明顯關(guān)系。無先兆偏頭痛及無偏頭痛病史者無風險增加。因此，與女性健康研究中發(fā)現(xiàn)的先兆偏頭痛女性缺血性卒中的危險因素相似，在這項冰島人群研究中，根據(jù)頭磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）所見，先兆偏頭痛女性具有更高的老年缺血性卒中損害風險；然而，這一關(guān)系并未存在于男性、無先兆偏頭痛患者及無偏頭痛史者?？偠灾?，這項冰島研究與此前的研究結(jié)果一致，包括一項流行病學風險分析研究—偏頭痛腦部異常的磁共振成像研究（MRI-Cerebral Abnormalities in Migraine，MRI-CAMERA），該研究發(fā)現(xiàn)基于MRI檢查，有先兆偏頭痛者后循環(huán)亞臨床腦梗死患病率更高（OR 13.7，95%CI 1.7～112），而女性偏頭痛患者為腦白質(zhì)損害的獨立危險因素（OR 2.1，95%CI 1.0～4.1）。目前偏頭痛與腦損害之間關(guān)系的機制尚不清楚。在一項基于磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）的隊列研究中發(fā)現(xiàn)Willis環(huán)的解剖變異與無先兆偏頭痛（OR 2.4，95%CI 1.5～3.9）及有先兆偏頭痛（OR 3.2，95%CI 1.6～4.1）均有顯著關(guān)系。單側(cè)后循環(huán)變異基底動脈發(fā)育不全只與先兆偏頭痛顯著相關(guān)（OR 9.2，95%CI 2.3～37.2）。然而，Willis環(huán)變異與MRI所示缺血性損害（OR 1.5，95%CI 0.68～1.94）或幕下腔隙性病變（OR 1.58，95%CI 0.48～5.24）之間無明顯相關(guān)。偏頭痛患者這些血管解剖變異與缺血性卒中之間的關(guān)系還不明確。

偏頭痛曾被認為是一種腦血管相關(guān)的疾病，而最近的試驗和臨床數(shù)據(jù)表明它可能是由于多種致病因素之間復(fù)雜的相互作用所致。這些因素可能包括皮質(zhì)興奮性失衡、皮質(zhì)傳播抑制、腦膜炎癥以及三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的激活。但是導致偏頭痛患者卒中風險增加的因素仍不明了。臨床流行病學研究已經(jīng)提出了一些機制。在一項選?。?5歲患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，與無偏頭痛組比較，高凝狀態(tài)在偏頭痛患者中更常見（38.6% vs 16.4%，P＜0.01）。多變量分析顯示無先兆偏頭痛患者診斷高凝狀態(tài)的風險增加2.88倍，但是在＜50歲的腦梗死組只有先兆偏頭痛與高凝狀態(tài)獨立相關(guān)（OR 6.81，95%CI 1.01～45.79）。青年女性卒中預(yù)防研究報告指出，那些可能患有偏頭痛以及有視覺先兆者缺血性卒中風險增加50%（OR 1.5，95%CI 1.1～2.0）。女性健康研究隊列中對血管緊張素轉(zhuǎn)化缺失/插入多態(tài)性偏頭痛以及腦血管?。òㄈ毖宰渲校┲g的相互關(guān)系進行了研究。有先兆偏頭痛患者中僅有攜帶DD（RR 2.10，95%CI 1.22～3.59）和DI（RR 2.31，95%CI 1.52～3.51）基因患者腦血管病風險明顯增加，這一結(jié)果表明DD/DI基因可能在這些復(fù)雜聯(lián)系中起作用，至少是它的一個標志。但由于樣本量較少，更進一步的研究是必要的。

可能關(guān)于偏頭痛和卒中之間潛在聯(lián)系機制最重點研究的是偏頭痛和卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）之間的關(guān)系。最初的研究發(fā)現(xiàn)PFO在罹患隱源性卒中和偏頭痛的青年患者中更常見，特別是那些有先兆偏頭痛患者。推測PFO與偏頭痛之間可能的關(guān)系包括：流經(jīng)PFO的微栓子導致腦缺血因此引發(fā)偏頭痛。應(yīng)用STARFlex技術(shù)干預(yù)偏頭痛試驗是一項隨機、雙盲、對照試驗，PFO封堵對于終止偏頭痛無益（首要結(jié)論3/74 vs 3/73，P=0.51）。關(guān)于這一實驗結(jié)果有很多爭議，而這一試驗并未設(shè)計用于評估先兆偏頭痛患者卒中的一級預(yù)防。另外，目前一項以大規(guī)模老年人群為基礎(chǔ)、基于醫(yī)院病例-對照的研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛與PFO之間缺乏聯(lián)系。近期的一項薈萃分析對于PFO是否在偏頭痛中起作用產(chǎn)生了懷疑。

根據(jù)偏頭痛患者卒中的一級預(yù)防，阿司匹林降低缺血性卒中風險（RR 0.76，95%CI 0.63～0.93），但在女性健康研究中并不能減少其他臨床動脈粥樣硬化血栓形成終點事件。亞組分析顯示阿司匹林對缺血性卒中的保護性作用對偏頭痛及無偏頭痛女性作用相同。但是有先兆偏頭痛女性患者心肌梗死風險增加，尤其是有吸煙史或高血壓史的女性患者。由于樣本量小這一亞組風險增高的臨床意義并不明確。

偏頭痛：總結(jié)及差距

偏頭痛，特別是有先兆偏頭痛，與小于55歲的女性卒中相關(guān)，但是這兩者之間的聯(lián)系機制尚不清楚，男性偏頭痛與卒中風險并無明顯關(guān)系。隨機試驗關(guān)于偏頭痛預(yù)防降低卒中風險的證據(jù)尚不足。偏頭痛患者MRI所示深部白質(zhì)損害以及其他梗死樣損害的意義尚不清楚。目前對于偏頭痛尚無已證實的一級預(yù)防措施。因為缺乏控制良好的試驗顯示獲益，PFO封堵作為治療偏頭痛以及一級或二級預(yù)防卒中的作用仍有爭議。

偏頭痛：建議

（1）強烈建議有先兆頭痛女性患者戒煙（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。

（2）活動性先兆偏頭痛女性患者可以考慮更換口服避孕藥，尤其是那些包含雌激素的藥物（Ⅱb級推薦，B級證據(jù)）。

（3）減少偏頭痛發(fā)作頻率的治療對于減少卒中風險可能是合理的（Ⅱb級推薦，C級證據(jù)）。

（4）PFO封堵未顯示可以預(yù)防偏頭痛患者發(fā)生卒中的作用（Ⅲ級推薦，B級證據(jù)）。

4.2 代謝綜合征

國家膽固醇教育項目首次將代謝綜合征定義為具有以下條件≥3項：（1）腹型肥胖-男性腰圍>102 cm，女性腰圍>88 cm；（2）甘油三酯≥150 mg/dl；（3）男性高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）＜40 mg/dl，女性HDL＜50 mg/dl；（4）血壓≥130/85 mmHg；（5）空腹血糖≥110 mg/dl。2004年公布了改良的空腹血糖標準。隨后國際糖尿病組織改良定義包括：男性腰圍>88 cm，女性腰圍>80 cm，同時具有另一項國家膽固醇教育項目中的2項標準。2009年提出了一項統(tǒng)一的定義，除了腰圍其他條件均使用相同的標準，因為對于腰圍與CVD的關(guān)系還需要進一步的證據(jù)。在這期間，定義工作組建議根據(jù)國家或地區(qū)降低腰圍標準。因此由于世界不同地區(qū)腰圍與腦血管病和糖尿病的發(fā)病風險不同，國家膽固醇教育項目、國際糖尿病組織（International Diabetes Foundation，IDF）以及統(tǒng)一定義都制訂了根據(jù)民族/種族/地理改良的腰圍標準。肥胖以及久坐的生活習慣，另外還有其他遺傳或獲得性因素，似乎相互作用導致了代謝綜合征。綜合征的篩選不需要常規(guī)的物理或血液檢測。

單獨討論肥胖，它是代謝綜合征的一項重要成分，與主要的健康風險（例如糖尿病、高血壓以及血脂異常）、較差的健康狀態(tài)、最終降低預(yù)期壽命相關(guān)。代謝綜合征的外周性肥胖特征與胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)、糖尿病以及其他代謝和心血管紊亂相關(guān)。外周性肥胖通過促進密集的脂類分解、釋放脂肪酸進入內(nèi)臟循環(huán)導致胰島素抵抗。瘦素、纖溶酶原激活物抑制劑-1、腫瘤壞死因子-a以及其他炎癥因子，另外還有脂肪細胞產(chǎn)生、釋放脂聯(lián)素減少，都參與了這一病理生理過程。

代謝綜合征在美國非常常見。使用代謝綜合征的統(tǒng)一定義分析來源于國家健康與營養(yǎng)調(diào)查（2003～2006）的數(shù)據(jù)，3461例大于20歲的參與者，男性腰圍均≥102 cm，女性腰圍均≥88 cm，經(jīng)年齡調(diào)整后全部人群代謝綜合征患病率為34.3%，男性為36.1%，女性為32.4%。使用IDF民族或種族特定腰圍標準，年齡調(diào)整后所有參與人群的患病率為38.5%，男性為41.9%，女性為35.0%。患病率隨年齡增長，60～69歲亞組患病率最高。黑人男性比白人或密歇根美國男性患病率低，白人女性比黑人或密歇根美國女性患病率低。主要是由于強制性使用IDF更低的腰圍標準，IDF定義導致對全組人口患病率有過高的評估，特別是密歇根美國男性。

高胰島素血癥或胰島素抵抗是代謝綜合征的一個重要標志，然而，關(guān)于葡萄糖不耐受和卒中風險之間的關(guān)系的結(jié)果相互矛盾。來自于21個不同國家的共18 990例男性和女性經(jīng)篩選進入評估雷米普利和羅格列酮減少糖尿病發(fā)病率的試驗，其中8000例受試者血糖正常，8247例空腹血糖受損或糖耐量受損，2563例診斷為新發(fā)2型糖尿病。640例空腹血糖增加18 mg/dl或口服糖耐量試驗2 h血糖增加45 mg/dl的受試者與心血管事件相關(guān)，包括卒中和死亡（HR 1.17，95%CI 1.13～1.22）。代謝綜合征其他各項成分與卒中風險的關(guān)系，包括升高血壓，在本指南其他章節(jié)進行回顧討論。

代謝綜合征是腦血管病和血管性死亡的預(yù)測因素，但是，這一危險因素似乎并未大于綜合征各項成分的總和。同樣缺乏代謝綜合征和卒中的更強的預(yù)測能力。這一關(guān)系的缺乏可能是由于樣本量小或是卒中事件少。在全國健康和營養(yǎng)調(diào)查的10 357例對象中，自我報告卒中病史者（43.5%）較無卒中或心肌梗死病史者（22.8%，P≤0.001）代謝綜合征發(fā)病率更高。無論種族裔群及性別，代謝綜合征與卒中病史獨立相關(guān)（OR 2.16，95%CI 0.48～3.16）。代謝綜合征和卒中的關(guān)系在其他人群中得到證實，包括那些包含更多老年受試對象的人群，同時代謝綜合征的發(fā)病率在有非出血性卒中病史患者中顯著增高，但在韓國自發(fā)性腦出血患者中亦顯著增高。在以往的試驗中，缺血性卒中與代謝綜合征的關(guān)系調(diào)整后RR值范圍為2.10～2.47，已報告的HR高達5.15。這一預(yù)測能力似乎并未受到所使用的代謝綜合征定義的影響，在性別、年齡或族裔群體上也未顯示明顯變化。然而，在通過強化降低膽固醇水平預(yù)防卒中試驗中，642例患有代謝綜合征以及卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）病史的患者其卒中風險并未增加。雖然很多試驗采用1種以上的代謝綜合征定義來評估卒中風險，但是統(tǒng)一定義對于建立聯(lián)系可能更優(yōu)越。

目前尚無臨床試驗數(shù)據(jù)表明治療對于代謝綜合征患者的心血管疾病的發(fā)病率和死亡率的影響。預(yù)防應(yīng)用他汀類藥物的理由：評價瑞舒伐他汀干預(yù)（justification for the use of statins in prevention，JUPITER）研究，選取了17 802例低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平＜130 mg/dl且超敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-Reactive Protein，hs-CRP）水平≥2.0 mg/L的健康男性女性，隨機接受20 mg Qd瑞舒伐他汀或安慰劑，主要隨訪心血管事件發(fā)生率，事件包括心肌梗死、卒中、動脈重建術(shù)、不穩(wěn)定心絞痛導致的入院或死亡。其中，主要心血管終點事件發(fā)生率減少0.56（95%CI 0.46～0.69），心肌梗死減少0.46（95%CI 0.30～0.70），卒中減少0.52（95%CI 0.34～0.79）。對于伴或不伴有代謝綜合征的患者，心血管事件發(fā)生率有類似的減少。

治療新目標（Treating to New Targets，TNT）研究入選了10 001例有明顯臨床表現(xiàn)的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者，通過高強度他汀或相對低強度他汀進行治療，使LDL-C水平下降到100 mg/dl以下，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對于低強度他汀，高強度他汀使患者的卒中和心血管事件發(fā)生率多下降了20%至25%。所有患者中有5584例代謝綜合征患者，他們也被隨機給予高或低劑量他汀治療，與預(yù)期一致，高劑量他汀獲得了更大的LDL-C下降（治療3個月，高低劑量組分別下降到73 mg/dl和99 mg/dl）。無論如何分組，代謝綜合征患者的心血管事件發(fā)生率（11.3%）均高于無代謝綜合征的患者（8.0%，HR 1.44，95%CI 1.26～1.64，P＜0.0001）。平均隨訪4.9年，低劑量組和高劑量組他汀患者心血管事件發(fā)生率分別為13%和9.5%（HR 0.71，95%CI 0.61～0.84 P＜0.0001），心血管事件發(fā)生率減少26%（HR 0.74，95%CI 0.59～0.93，P=0.011）。

代謝綜合征：總結(jié)與不足

代謝綜合征是缺血性卒中的獨立危險因素，應(yīng)給予適當治療。根據(jù)過往治療結(jié)果發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征患者卒中特定風險似乎更高但仍不確定，同樣治療的作用也不確定。

代謝綜合征：治療建議

推薦控制患者代謝綜合征的各個成分，包括生活方式干預(yù)（例如，體育鍛煉、減重，合理膳食）以及藥物干預(yù)（例如：降壓、降脂、控糖及抗血小板治療）在本指南的其他章節(jié)（請參閱相關(guān)部分）。

（摘譯自：http：//stroke.ahajournals.org/content/early/2014/10/28/STR.0000000000000046）

（未完待續(xù)）