萬峻萊 石玉秀

①中國.中國醫(yī)科大學(xué)97 期4 班七年制(遼寧沈陽) 110001 ②中國醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組培教研室

杏仁核是大腦獲得和表達條件性恐懼的關(guān)鍵部位，情緒的加工介于應(yīng)激刺激和機體反應(yīng)之間［1］。杏仁核是情緒學(xué)習(xí)和記憶的重要結(jié)構(gòu)，但有時也能造成記憶損傷。杏仁核的啟動涉及復(fù)雜的神經(jīng)機制。

1 杏仁核的生理結(jié)構(gòu)

杏仁核位于顳葉中部，由至少13 個具有復(fù)雜內(nèi)外部聯(lián)系的子核組成的杏仁型結(jié)構(gòu)，屬于邊緣系統(tǒng)。杏仁核大致分為兩部，基底外側(cè)核群和皮質(zhì)內(nèi)側(cè)群。

2 杏仁核與應(yīng)激記憶

杏仁核在應(yīng)激性情感經(jīng)歷的記憶過程中起到關(guān)鍵作用。杏仁核是條件性恐懼記憶形成和儲存的部位，條件性恐懼記憶由條件刺激和非條件刺激配對訓(xùn)練而形成［2］。強烈情感性事件和長期慢性應(yīng)激暴露可以產(chǎn)生創(chuàng)傷性記憶，包括創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)和抑郁性疾?。?］。由應(yīng)激性或情感性事件導(dǎo)致記憶的增強是適應(yīng)性反應(yīng)的表現(xiàn)，這種記憶的增強并不局限于恐懼情緒，更涉及憤怒、悲傷、高興、驚奇等基本情緒的加工［4］。

杏仁核過度興奮不僅會產(chǎn)生創(chuàng)傷性記憶，這類興奮還導(dǎo)致介導(dǎo)恐懼學(xué)習(xí)和恐懼記憶檢索的神經(jīng)環(huán)路的功能改變。近期有一篇報道做了相關(guān)研究。分別檢測跟蹤和延遲恐懼條件反射時短時程和長時程杏仁核啟動的效應(yīng)。在記憶提取后，分析立即早期基因c－fos 的蛋白質(zhì)產(chǎn)物Fos 的神經(jīng)活性模式，發(fā)現(xiàn)興奮在跟蹤調(diào)節(jié)任務(wù)中并不影響記憶的獲得但會選擇性的損毀恐懼記憶的提取。而在延遲調(diào)節(jié)任務(wù)中，興奮會同時破壞記憶的獲取和提取。并進一步發(fā)現(xiàn)杏仁核興奮誘導(dǎo)的記憶損壞伴隨著Fos 蛋白表達的下降，大鼠呆立時間減少。這些結(jié)果暗示杏仁核興奮引起涉及特殊類型恐懼學(xué)習(xí)和記憶腦區(qū)的功能性改變［5］。

總之，杏仁核是情緒學(xué)習(xí)和記憶的重要結(jié)構(gòu)。但也可能造成記憶損傷。

3 杏仁核參與記憶加工的特點

3.1 雙環(huán)路加工

關(guān)于杏仁核參與恐懼情緒反應(yīng)的機制，認(rèn)為存在兩條恐懼反射的通路:一條是“低路”，另一條是“高路”。“低路”是刺激的感覺信息先傳至感覺丘腦，然后由丘腦直接傳送到杏仁核。這條通路繞過了皮層，加工速度更快，可以保證做出迅速反應(yīng)。丘腦在向杏仁核傳遞信息的同時也將信息輸送到了皮層結(jié)構(gòu)進行高級加工。因此，“高路”的速度雖然稍慢，但比“低路”的加工更全面更徹底［6］。

3.2 外顯學(xué)習(xí)和內(nèi)隱學(xué)習(xí)

情緒的外顯學(xué)習(xí)是指在沒有親身經(jīng)歷的情況下，個體通過外部線索對刺激產(chǎn)生的情緒反應(yīng)。內(nèi)隱學(xué)習(xí)，是通過行為或生理反應(yīng)間接表現(xiàn)出來的［7］。

3.3 杏仁核的偏側(cè)化

大腦兩側(cè)的杏仁核在功能上的確存在偏側(cè)化。右側(cè)杏仁核可能負責(zé)的是早期的、基礎(chǔ)的、不易被檢測到的情緒工作，左側(cè)杏仁核負責(zé)隨后具體的、持續(xù)的、容易被檢測到的的情緒工作。

3.4 恐懼記憶的閾上加工和閾下加工

關(guān)于恐懼加工是有意識還是無意識的問題一直處于爭論中:一種觀點認(rèn)為加工依賴于邊緣神經(jīng)系統(tǒng)，且加工是迅速的、自動的、無意識的。而另一種觀點認(rèn)為，加工是有意識的，是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與下的閾上加工，邊緣系統(tǒng)對其只是起到了調(diào)節(jié)作用［8］。

4 調(diào)節(jié)杏仁核活性的神經(jīng)機制

我們都知道杏仁核復(fù)合體在記憶鞏固和采取應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。可是杏仁核的啟動涉及復(fù)雜的神經(jīng)機制，研究較多的是GABA 能抑制性調(diào)節(jié)機制和去甲腎上腺素能易化機制，還有很多神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、激素及相應(yīng)受體參與到調(diào)控杏仁核記憶加工中。

4.1 GABA 能抑制性調(diào)節(jié)機制

杏仁核的活動受到GABA 能中間神經(jīng)元的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的控制和調(diào)節(jié)［9］。大量報道證明，在基底外側(cè)核群中GABA 能中間神經(jīng)元對突起的谷氨酸能神經(jīng)元有著強大的抑制性調(diào)控作用。事實上，GABA 能神經(jīng)調(diào)控作用的下降對于應(yīng)激誘導(dǎo)的恐懼記憶的出現(xiàn)和神經(jīng)元長時程加強的產(chǎn)生至關(guān)重要。在面對環(huán)境威脅時，基底外側(cè)核群整合自皮層和亞皮層突起傳來的感覺信息，然后參與相應(yīng)情緒加工和產(chǎn)生一定的情緒反應(yīng)。

基底外側(cè)核群是情緒加工中至關(guān)重要的腦區(qū)。而中央杏仁核被認(rèn)為是與傳出相關(guān)的腦區(qū)，信號自中央杏仁核傳入腦干，機體有選擇地表達并作出相應(yīng)情感反應(yīng)。信號從基底外側(cè)核群流向中央杏仁核是沒有方向的，但受到來自中間穿入神經(jīng)元的調(diào)控。傳入杏仁核的主要是以谷氨酸作為神經(jīng)遞質(zhì)的興奮性突起。GABA 能中間神經(jīng)元通過前饋抑制和后饋抑制對突起的谷氨酸能神經(jīng)元起強大的抑制作用。杏仁復(fù)合體中的GABA 能系統(tǒng)是調(diào)節(jié)對應(yīng)激刺激的情緒反應(yīng)的關(guān)鍵部分。

4.1.1 正性調(diào)節(jié)GABA 能系統(tǒng) 有一藥理學(xué)證據(jù)可以證明以上觀點，BLA 內(nèi)注入GABA 位點的正性調(diào)節(jié)劑咪達唑侖(MDZ)，可以防止應(yīng)激動物表現(xiàn)出的增強的情緒反應(yīng)。

4.1.2 負性調(diào)節(jié)GABA 能系統(tǒng) 實驗表明，由于GABA 能神經(jīng)抑制作用的下降，一次單一抑制體驗就會引出BLA 中神經(jīng)元的高興奮性。另外，阻斷BLA 中的GABA 受體可以引出類似應(yīng)激導(dǎo)致的情緒反應(yīng)。BLA 在易化應(yīng)激誘導(dǎo)的情緒記憶的鞏固中起到重要作用。條件恐懼會弱化GABA 能神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，誘導(dǎo)長時程增強。而弱化GABA 能神經(jīng)遞質(zhì)將增加谷氨酸能信號在BLA 中的傳遞，這對恐懼記憶的鞏固是必要的。總之，BLA 是GABA 能調(diào)節(jié)應(yīng)激誘導(dǎo)情緒反應(yīng)的關(guān)鍵部位。GABA 能神經(jīng)遞質(zhì)在BLA 中調(diào)控谷氨酸活性，作為動力門控機制，根據(jù)恐懼學(xué)習(xí)中的情感狀態(tài)調(diào)整恐懼記憶編碼。

4.2 去甲腎上腺素能易化機制

另外，大量資料表明BLA 中的去甲腎上腺素能機制涉及到應(yīng)激和應(yīng)急激素導(dǎo)致的負面情緒記憶鞏固的易化過程中。訓(xùn)練后激動BLA 中的β－受體能夠提高記憶鞏固，該作用是通過啟動cAMP 通路。啟動BLA 的α1 受體同樣能夠增強記憶。然而，α1這一受體類型的激動并不是直接啟動cAMP 通路，而是通過提高β－受體cAMP 通路的活性來增強記憶［10］。并且，BLA 中α 和β 受體拮抗劑會損傷去甲腎上腺素誘導(dǎo)的記憶加工。此外，應(yīng)激相關(guān)激素的一種，糖皮質(zhì)激素也會增強負性誘導(dǎo)記憶。而且，去甲腎上腺素能機制在BLA 中調(diào)控應(yīng)激激素的效應(yīng)。與此一致的是，β 腎上腺素能受體的啟動會增強從外側(cè)核團傳入錐體神經(jīng)元的皮質(zhì)的長時程加強［11］。

除GABA 能和去甲腎上腺素能兩個主要的神經(jīng)調(diào)節(jié)機制外，影響杏仁核激活程度的物質(zhì)有很多。

例如PSA－NCAM，聽覺性條件恐懼會上調(diào)杏仁核中PSA－NCAM 水平。實驗證明，杏仁核上調(diào)PSA－NCAM 會阻礙恐懼的消散，而將PSA 從PSA－NCAM 上裂開可以加速恐懼記憶的消散［12］。再如一些杏仁核中的受體調(diào)控記憶的加工。大麻素受體(cannabinoid receptors)作為異源受體可以抑制谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。大麻素可以降低杏仁核對恐懼的學(xué)習(xí)能力［13］。生長抑素2 型受體表達在杏仁核，在恐懼誘導(dǎo)下生長抑素2 型受體會增加。但它的作用人們卻知之甚少。分別在恐懼習(xí)得前和恐懼表達前將特異的生長抑素2 型受體拮抗劑L－054，264 注入大鼠杏仁核。實驗證明，生長抑素2型受體對于條件性恐懼的表達起很大作用，但對恐懼的習(xí)得作用不大［14］。

在記憶加工過程中，許多研究關(guān)注的重點已轉(zhuǎn)向了基因水平，例如RAG 基因。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有重組啟動基因1(RAG1)的轉(zhuǎn)錄，并且表達的部位主要集中于海馬、邊緣系統(tǒng)等與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)的腦區(qū)，采用RNA 干擾技術(shù)，對杏仁核區(qū)RAG1 的表達進行了基因沉默，比較基因沉默前后大鼠學(xué)習(xí)和記憶能力的變化。慢病毒載體注射到杏仁核后，能引起RAG1mRNA 表達水平的顯著性降低。杏仁核內(nèi)RAG1 的表達抑制能夠造成大鼠恐懼記憶能力降低。杏仁核內(nèi)RAG1 的表達抑制后其突觸數(shù)量較正常組減少［15］。

杏仁核涉及記憶加工的神經(jīng)機制十分復(fù)雜，記憶加工可分為習(xí)得、鞏固、再鞏固、消退這4 個明顯的階段。許多物質(zhì)涉及其中的一個或幾個階段，例如內(nèi)源性大麻素［16］參與了條件性恐懼的消退、神經(jīng)肽S 在外側(cè)杏仁核中同時調(diào)控記憶的形成和消退［17］。目前仍沒有針對杏仁核腦區(qū)涉及記憶加工的神經(jīng)物質(zhì)有系統(tǒng)的了解，研究的對象也有限。而且由于科技的限制，對具體作用機制了解也有限。我認(rèn)為下一階段可以整合已有關(guān)于杏仁核神經(jīng)機制的研究資料，了解各個子核的具體分工。還有，將研究集中在杏仁核在應(yīng)激對更大范圍神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的效應(yīng)中起的作用，這不僅幫助我們理解應(yīng)激與記憶的復(fù)雜相關(guān)關(guān)系，也將揭示對于應(yīng)激相關(guān)精神障礙治療性干預(yù)的靶點。

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