李月紅,竇紅宇

(1北京清華長庚醫(yī)院腎內(nèi)科,清華大學(xué)醫(yī)學(xué)中心,北京 102218;2北京二龍路醫(yī)院腎內(nèi)科,北京 100120)

根據(jù)估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)和白蛋白尿水平,慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)的患病率為8%～15%,我國發(fā)病率10.8%,約119.5人/百萬人口[1]。CKD患者常合并動(dòng)脈硬化性疾病,多死于心腦血管疾病[2]。血脂異常是CKD患者心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與腎臟疾病的進(jìn)展密切相關(guān)。脂代謝異?？砂l(fā)生在CKD的各個(gè)階段,有其特殊特點(diǎn)和治療原則。

1 CKD患者血脂異常的特點(diǎn)及其發(fā)病機(jī)制

1.1 CKD患者血脂異常的特點(diǎn)

Shurraw等[3]發(fā)現(xiàn),脂蛋白代謝改變與eGFR下降相關(guān)。約40%～50%的CKD患者血甘油三酯(triglycerides,TG)水平＞200mg/dl(2.26mmol/L),約20%～30%的患者血清總膽固醇(total cholesterol,TC)含量＞240mg/dl(6.2mmol/L),10%～45%的患者低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)＞130mg/dl(3.4mmol/L),LDL-C/高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)比率增高。CKD患者由于肝TG脂肪酶活性降低,常出現(xiàn)明顯的高TG,TC濃度可正?；蚱?。腎病綜合征通常是高TC合并高TG血癥。終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)維持性血液透析(hemodialysis,HD)患者血清TG、極低密度蛋白膽固醇(very low-density lipoprotein cholesterol,VLDL-C)、中間密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein,IDL)、氧化脂蛋白均升高,乳糜微粒殘余,常伴隨血漿載脂蛋白(apolipoprotein,Apo)A1和HDL-C濃度降低,血清TC和LDL-C濃度降低或正常。腹膜透析(peritoneal dialysis,PD)患者的TG較正常人增高2～3倍,HDL-C較正常人降低0.2～0.4mmol/L,TC、VLDL-C、LDL-C均輕度增高。PD患者正常或低TG反映營養(yǎng)不良和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加,而TC增高與死亡率無關(guān)[4]。橫斷面研究表明,與eGFR＞60ml/(min·1.73m2)的患者相比,eGFR降低是導(dǎo)致血清HDL降低的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CKD患者血漿脂蛋白a水平升高、乳糜微粒升高、氧化修飾的LDL-C增加[5]。與普通人群隨血清TC值的升高、死于心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)逐步增加不同,HD患者血TC與死亡呈“U”型曲線關(guān)系,高TC與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),低TC增加了營養(yǎng)不良和慢性炎癥的風(fēng)險(xiǎn),導(dǎo)致死亡率增加[6]。PD患者血脂異常比HD患者更嚴(yán)重,與從透析液中吸收葡萄糖刺激肝臟脂蛋白合成、增加胰島素水平及透析液中選擇性蛋白質(zhì)丟失類似腎病綜合征的反應(yīng)有關(guān)[4]。Mikolasevi?等[7]對(duì)腎移植患者進(jìn)行為期兩年的隨訪,發(fā)現(xiàn)有39.6%的患者出現(xiàn)血脂異常。

1.2 CKD患者血脂異常的發(fā)病機(jī)制

血脂異常促進(jìn)腎臟病、心血管疾病和糖尿病并發(fā)癥的加重,如動(dòng)脈粥樣硬化、左心室肥大,鈣磷代謝異常和慢性貧血等。CKD患者氧化應(yīng)激增加,炎癥和血脂異常形成惡性循環(huán),激活腎素-血管緊張素-醛固酮和交感神經(jīng)系統(tǒng),引起脂蛋白、同型半胱氨酸和纖維蛋白原升高[8],通過膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(cholesteryl ester transfer protein,CETP)調(diào)節(jié)TG、膽固醇酯的交換。CKD患者新生VLDL、乳糜微粒成熟、TG的脂類分解、IDL到LDL-L的轉(zhuǎn)換、殘余乳糜微粒的清除受損[9]。新生VLDL和乳糜微粒的成熟依靠從膽固醇酯HDL-2獲取Apo C、Apo E,而HDL-2在CKD患者中缺乏,進(jìn)而引起血脂異常增高[10]。CKD患者缺陷的脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase,LPL)和糖基磷脂酰肌醇固定結(jié)合蛋白1嚴(yán)重影響VLDL-C和乳糜微粒的新陳代謝,導(dǎo)致動(dòng)脈硬化和乳糜微粒殘留在血漿。ESRD患者由于HDL-2和肝脂肪酶缺乏,導(dǎo)致IDL的積累和膽固醇酯缺乏,極易氧化和粥樣硬化。CKD患者出現(xiàn)HDL-C降低、HDL-2受損[10]、抗氧化、抗炎和反向HDL-C輸運(yùn)活動(dòng)受損[11]。這些異常與ApoAⅠ生成減少、膽固醇外流通道(ATP結(jié)合盒A1)受損有關(guān)[12];?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(acyl-CoA cholesterol acyltransferase,ACAT)的下降限制釋放細(xì)胞內(nèi)膽固醇[13];卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(lecithin cholesterol acyltransferase,LCAT)缺乏損害HDL成熟;對(duì)氧磷酶和谷胱甘肽過氧化物酶缺陷[14]限制HDL降低。與組成大多數(shù)HDL的膽固醇酯缺乏HDL顆粒不同,大多數(shù)ESRD患者對(duì)清道夫受體B1(scavenger receptor-B1,SRB-1)親和力低,對(duì)肝HDL內(nèi)吞噬受體(ATP合酶β)親和力高,這些異常導(dǎo)致CKD患者HDL缺陷和障礙。另外,引起血脂異常的原因與CKD和透析患者的營養(yǎng)不良有關(guān),脂質(zhì)可能加重腎小球和小管間充質(zhì)性損傷[15]。

2 不同分期CKD患者降脂藥物的治療進(jìn)展

2.1 他汀類藥物在不同分期CKD患者的應(yīng)用

他汀類藥物可用于不同階段的CKD患者,包括CKD1-4期患者、透析和腎移植患者[16]。他汀類藥物具有抗炎、抗氧化和免疫調(diào)節(jié)作用,還可改善內(nèi)皮功能,抑制血小板活化,減輕足細(xì)胞損傷及調(diào)節(jié)干細(xì)胞功能等[17]。CKD1-2期患者的降脂治療與單純血脂增高的患者相似,TNT研究隨機(jī)選取10 001例冠心病患者,其中3 107例eGFR為65.6ml/(min·1.73m2),隨訪5年發(fā)生主要心血管事件CKD患者為11.3%,eGFR正常的患者為8.6%,可見CKD人群心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[18]。Palmer等[19]對(duì)包括超過50 000例CKD患者在不同階段使用不同他汀藥物的試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析,發(fā)現(xiàn)辛伐他汀20mg/d可減少1/4～1/5的心血管事件和全因死亡。該薈萃分析還納入2009年的26項(xiàng)研究,共計(jì)25 017例CKD3～4期患者,顯示他汀類藥物在非透析患者中降低全因死亡率(11項(xiàng)研究或亞組分析,n＝18 781例,相對(duì)危險(xiǎn)度0.81,95%CI:0.74～0.880)、心血管死亡率(8項(xiàng)研究或亞組分析,n＝18 746例,RR 0.78,95%CI:0.68～0.89)和心血管事件(14個(gè)研究或亞組分析,n＝19 363例,RR 0.76,95%CI 0.73～0.80)。Krishnan等[20]對(duì)2012年的80個(gè)研究進(jìn)行了薈萃分析,包括51 099例成人CKD非透析、透析或腎移植患者,平均隨訪6個(gè)月,顯示他汀類藥物治療非透析CKD患者每年每1 000人可避免5人死亡。在Baigent等[21]的薈萃分析中,使用降脂藥物可降低心臟病死亡風(fēng)險(xiǎn)(6個(gè)試驗(yàn),RR 0.82,95%CI:0.74～0.91),降低心血管事件包括血管重建風(fēng)險(xiǎn)(9個(gè)試驗(yàn),RR0.78,95%CI:0.71～0.86),降低心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)(9個(gè)試驗(yàn),RR 0.74,95%CI:0.67～0.81),并降低全因死亡率(RR 0.91,95%CI:0.83～0.99)。

有關(guān)透析患者的降脂治療,Hou等薈萃分析[22]包括三大隨機(jī)對(duì)照(4D、AURORA和SHARP)研究,顯示透析患者使用他汀類藥物可減少主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)23%(22個(gè)研究),冠狀動(dòng)脈事件風(fēng)險(xiǎn)22%(15個(gè)研究)和(或)全因死亡事件風(fēng)險(xiǎn)8%(19個(gè)研究),但沒有減少卒中的風(fēng)險(xiǎn)?！?D”選取1255例血液透析的糖尿病患者,隨機(jī)給予阿托伐他汀(atorvastatin)20mg/d或安慰劑,隨訪4年,事后脂質(zhì)水平分層研究顯示[23],LDL-C分層＞145mg/dl的患者,他汀類藥物初始化治療可減少心血管事件31%,減少心血管死亡42%,主要終點(diǎn)事件下降(RR 0.69,95%CI:0.48～1.00)[24]。AURORA事后分析731例糖尿病亞組患者,瑞舒伐他汀(rosuvastatin)顯著減少合并糖尿病的血液透析患者32%的心血管事件[25]。SHARP研究包括9 200例患者,隨訪5年,有1/3的CKD患者因心血管事件死亡。辛伐他汀聯(lián)合依折麥布(ezetimibe)明顯降低LDL-C,減少主要?jiǎng)用}粥樣硬化事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)17%(RR 0.83,95%CI:0.74～0.94,P＝0.0021)[26],顯著減少缺血性卒中(1.0%)和血管重建(1.5%)。在透析和非透析的CKD患者中LDL每降低1mmol/L,可減少主要?jiǎng)用}粥樣硬化事件19%[22]。但Baigent等[21]的隨機(jī)臨床試驗(yàn)、Palmer等[19]和Krishnan等[20]的薈萃分析均顯示透析患者并沒有從他汀類藥物治療中獲益。因此,他汀類是否減少透析患者的心血管死亡率存在爭議。最新的Cochrane薈萃分析透析患者(包括AURORA和SHARP研究)也報(bào)告了類似的結(jié)果[27]。透析患者使用他汀類藥物沒有明顯影響全因死亡和中風(fēng)死亡率,但顯著降低心源性疾病所致的死亡和心血管事件[28]。

對(duì)于腎移植患者由于存在免疫抑制劑等藥物相互作用的潛在風(fēng)險(xiǎn),如橫紋肌溶解等,妨礙醫(yī)師使用他汀類藥物。ALERT是迄今為止腎移植患者使用他汀類藥物唯一的隨機(jī)對(duì)照研究,2102例腎移植患者隨機(jī)給予氟伐他汀(fluvastatin)與安慰劑對(duì)照,隨訪5.1年,氟伐他汀組在腎移植患者中有更少的心臟死亡和非致命的心肌梗死。

有關(guān)降脂藥物對(duì)腎臟疾病進(jìn)展的影響,SHARP研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀聯(lián)合依折麥布組的患者ESRD發(fā)病率沒有下降,血清肌酐加倍的時(shí)間沒有延緩。但伴有大量蛋白尿的中、重度CKD患者,比輕度CKD或無蛋白尿患者獲得更大的腎臟保護(hù)。他汀類藥物沒有增加癌癥發(fā)病率、肌肉疼痛、肌酸激酶增高、嚴(yán)重的橫紋肌溶解、肝炎、膽結(jié)石和胰腺炎等。Palmer等[19]的薈萃分析顯示腎移植患者使用他汀類藥物無腎臟保護(hù)作用。Baigent等[21]的薈萃分析顯示他汀類藥物對(duì)腎臟預(yù)后并沒有改善。同樣貝特類藥物治療沒有帶來腎臟保護(hù)作用且證據(jù)較少[15]。M?rz等[23,24]研究發(fā)現(xiàn)貝特類藥物如吉非羅齊(gemfibrozil),可有效降低血清TG水平。VA-HIT研究中有1 046例eGFR 30～75ml/(min·1.73m2)患者,應(yīng)用吉非羅齊可顯著降低冠心病死亡、非致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)(18.2和24.3%,RR 0.73,95%CI:0.56～0.96)。但對(duì)總死亡率和腎功能保護(hù)方面沒有效果。貝特類藥物在CKD患者中有增加橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn),特別是同時(shí)應(yīng)用他汀類治療的患者透析人群用貝特類藥應(yīng)減量,以避免肌病,吉非羅齊安全性相對(duì)優(yōu)于非諾貝特。

2.2 CKD患者降脂治療的靶目標(biāo)值

2013年K/DOQI臨床實(shí)踐指南建議了CKD(包括ESRD)患者的血脂管理目標(biāo):年齡≥50歲且eGFR≥60ml/(min·1.73m2)的CKD患者(1～2期),推薦應(yīng)用他汀類治療(1B);年齡≥50歲、eGFR＜60ml/(min·1.73m2)但未接受慢性透析或腎移植(3a～5期)患者,推薦應(yīng)用他汀類藥物或他汀類聯(lián)合依折麥布治療(1A);年齡為18～49歲但未接受慢性透析或腎移植的CKD患者,如伴有冠狀動(dòng)脈疾病(心肌梗死或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建)、糖尿病、既往缺血性卒中以及冠狀動(dòng)脈死亡或非致命性心肌梗死、10年風(fēng)險(xiǎn)＞10%,則推薦應(yīng)用他汀類治療(2A);透析依賴患者不推薦啟用他汀類或他汀類聯(lián)合依折麥布治療(2A);透析啟動(dòng)時(shí)已接受他汀類或他汀類聯(lián)合依折麥布治療的患者,推薦繼續(xù)應(yīng)用上述藥物(2C);腎移植患者推薦應(yīng)用他汀類治療,因其冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(2B);新確認(rèn)的CKD患者(包括那些接受慢性血液透析或腎移植的患者)中,推薦進(jìn)行脂質(zhì)譜評(píng)估(TC、LDL-C、HDL-C、TG)。2014年NICE血脂管理指南推薦eGFR＜60ml/(min·1.73m2)和(或)蛋白尿CKD患者,阿托伐他汀20mg用于一級(jí)和二級(jí)預(yù)防?；颊呷绶荋DL膽固醇降幅未達(dá)40%且eGFR≥30ml/(min·1.73m2),建議增加劑量。對(duì)于eGFR＜30ml/(min·1.73m2)的患者,可在腎病?？漆t(yī)師指導(dǎo)下使用。2014 NLA血脂管理建議將CKD(3B/4期)患者納入動(dòng)脈硬化性心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)人群,推薦CKD合并高膽固醇血癥患者積極啟動(dòng)他汀類治療,使LDL-C水平＜100mg/dl。

總之,血脂異常普遍存在于CKD的各個(gè)階段,大量數(shù)據(jù)表明CKD患者心腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率高于普通人群,動(dòng)脈硬化性心血管疾病與腎臟功能密切相關(guān),隨著腎臟功能的下降,心血管風(fēng)險(xiǎn)隨之增加。使用他汀類降脂治療可延緩CKD1-4期患者動(dòng)脈粥樣硬化事件的發(fā)生。與普通人群不同,過高或過低的總膽固醇均可引起血液透析患者死亡率增加。他汀類藥物在CKD患者安全有效,但其腎臟保護(hù)作用仍有待證實(shí)。

作者聲明:本文與所涉及藥品及廠家無利益牽涉。

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