吳江春，余梓逵，王若冰，陳澤麗，孫清磊，夏方州，柳 林

?

糖尿病性視網(wǎng)膜病變的早期診斷方法

吳江春，余梓逵，王若冰，陳澤麗，孫清磊，夏方州，柳 林*

（上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院眼科，上海 200127）

隨著我國人口的老齡化，糖尿病的發(fā)生率逐漸增加。糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR）是糖尿病的常見并發(fā)癥，具有高發(fā)病率、高致盲率。DR目前無特效治療方法，故早發(fā)現(xiàn)、早診斷有重要意義。目前有直接檢眼鏡、間接檢眼鏡檢查、眼底照相、光學相干斷層掃描、眼底熒光血管造影等在DR診斷、治療、隨訪中發(fā)揮重要作用。多光譜眼底分層成像系統(tǒng)作為一種新的無創(chuàng)診斷和篩查方法，通過多光譜信息，清晰呈現(xiàn)出視網(wǎng)膜正面各層細節(jié)變化，提供一種全新的眼底病檢查方式。

糖尿病性視網(wǎng)膜病變；診斷；多光譜成像

在中國，最新研究表明糖尿病及前驅(qū)糖尿病隨著年齡的增加逐漸增加，＞45歲人群顯著高于20～30歲人群[1]；Pang等[2]報道糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）在中國前驅(qū)糖尿病中發(fā)生率為2.5%。隨著我國老齡化越來越嚴重，尤應引起重視。然而，2型糖尿病一般都以出現(xiàn)了并發(fā)癥而被發(fā)現(xiàn)。DR是糖尿病患者嚴重并發(fā)癥之一，晚期可導致患者視力喪失，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。因此，DR早期診斷、及時治療，干預其病情進展極為重要。DR是以視網(wǎng)膜微動脈瘤、硬性滲出、出血斑、棉絨斑、視網(wǎng)膜靜脈改變、新生血管、視網(wǎng)膜前出血及玻璃體出血為主要特征的眼底病變[3]。

1 經(jīng)典檢查方法

1.1 檢眼鏡

檢眼鏡是檢查屈光介質(zhì)和視網(wǎng)膜的儀器，是眼科常用的一種重要儀器，用于檢查眼底視網(wǎng)膜，可以發(fā)現(xiàn)微血管瘤、滲出、出血、視網(wǎng)膜新生血管及增殖性病變。直接檢眼鏡視野范圍10?12，眼底放大倍率15倍，眼底為正像，檢查容易，但由于其所見范圍小，容易發(fā)生漏診、誤診。間接檢眼鏡視野范圍60，可達鋸齒緣，放大倍率僅2～3倍，影像小，系倒像，由于范圍大，易了解全面，雙眼同時觀察，故立體感較強。

1.2 前置鏡

前置鏡與裂隙燈結(jié)合使用，不與角膜接觸，使用方便，常用的是高正鏡片＋60D～＋90D的附屬鏡片，眼底圖像為倒置實像，透鏡本身不放大，放大率取決于裂隙燈的放大倍率，照明系統(tǒng)可調(diào)整，雙非球面極大提高了像質(zhì)，具有三維效果，系列前置鏡可提供各種范圍的觀測視場，在小瞳孔下也能很好地觀察眼底，是觀測糖尿病視網(wǎng)膜微小病變的主要方法[4]。

1.3 視覺誘發(fā)電位

DR不僅是微血管的病變，而且也伴有神經(jīng)損害。糖尿病患者及動物實驗都證實視網(wǎng)膜病變有神經(jīng)損害，這種損害發(fā)生在疾病早期，特別是神經(jīng)節(jié)細胞的程序性死亡，在早期就出現(xiàn)并貫穿于整個病程。視覺誘發(fā)電位（visual evoked potential，VEP）主要反映視覺刺激作用于視網(wǎng)膜，經(jīng)視神經(jīng)、視交叉、視束、外側(cè)膝狀體、視放射在枕葉皮質(zhì)產(chǎn)生的電位向中樞傳導功能。糖尿病患者VEP的改變主要是P100潛伏期的延長，與神經(jīng)遞質(zhì)的傳導速度減慢有關(guān)。但隨著DR程度的加重，并不呈直線相關(guān)，因此P-VEP潛伏期延長更適合于早期發(fā)現(xiàn)DR。以往對DR的診斷是在眼底出現(xiàn)明確病變后，而此時往往視力也已經(jīng)受到影響，給DR患者帶來巨大痛苦[5]。但只能通過視神經(jīng)病變的角度提示DR，對排除其他視神經(jīng)病變?nèi)狈μ禺愋?，可作為DR的一種輔助診斷手段。

1.4 眼底熒光血管造影

眼底熒光血管造影（fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA）原理是將熒光素造影劑從靜脈注入人體，在眼內(nèi)血液循環(huán)時所發(fā)出的熒光，利用特定的濾光片的眼底照相機拍攝眼底血管及其灌注的過程。主要反映視網(wǎng)膜血管的情況，優(yōu)于眼底鏡等儀器靜態(tài)觀察眼底的方法，為常用的眼底血管造影方法[6]。

1.5 彩色眼底照相

彩色眼底照相首先充分散瞳，采用7張30°角標準圖的拍攝方法設定橫軸為通過視乳頭下緣的雙橫線，縱軸為通過視乳頭中心垂直線。眼底照像對DR進行診斷分期以后，得到了更為廣泛的應用，還可以通過數(shù)字眼底照像和圖片電腦放大[7]。

1.6 光學相干斷層掃描

光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）作為一種新的類似B超的非侵入性、舒適、安全的新型檢查的圖像診斷技術(shù)，能夠精確地測量視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層的厚度，顯示病變情況。能夠定量測量糖尿病性黃斑水腫黃斑中心凹的厚度[8]。

1.7 共焦掃描激光多普勒視網(wǎng)膜血液儀

共焦掃描激光多普勒視網(wǎng)膜血液儀（heidelberg retinal flowmeter，HRF）作為非侵入性的血液測量技術(shù)，聯(lián)合視覺電生理視網(wǎng)膜電圖震蕩電位檢測可作為DR早期診斷的敏感指標，能較早、準確地反映視網(wǎng)膜微循環(huán)功能的變化，對于揭示DR的發(fā)生機制、病變的程度及治療的選擇具有重要的臨床應用價值。HRF的特點是激光共焦掃描技術(shù)和多普勒血流檢測技術(shù)結(jié)合，對視網(wǎng)膜血流進行檢測的方法[9]。

2 多光譜眼底分層成像系統(tǒng)

多光譜眼底分層成像系統(tǒng)（retinal health assessment，RHA）是一種用多光譜成像儀器來無創(chuàng)監(jiān)測早期視網(wǎng)膜病變的的成像系統(tǒng)。它不同于其他視網(wǎng)膜成像，它采用了一種從可見光到紅外線的單色光，創(chuàng)造了一系列從表層到深層的不同層面視網(wǎng)膜及脈絡膜層面眼底像[10]。這是因為不同光通過深淺不同及被不同物質(zhì)吸收來顯示不同層面圖像。例如，600nm以外的長波長光顯示黑色素，還可以通過533～850nm光顯示視網(wǎng)膜、視神經(jīng)纖維層、色素上皮層、脈絡膜、視網(wǎng)膜及脈絡膜血管，它在幾秒鐘捕獲視網(wǎng)膜及脈絡膜詳細不同種類信息，以早期診斷和區(qū)分不明的重疊病理圖像。在捕獲圖像時采用弱的氙氣閃光燈可以保持圖像的質(zhì)量。它有篩選和診斷兩種模式：篩選模式主要用于常規(guī)檢查的早期深層視網(wǎng)膜病理改變；診斷模式運用不同的光譜使臨床醫(yī)師早期識別不同病理疾病[10]。

RHA有以下特點。（1）視網(wǎng)膜硬性滲出在各個光譜范圍均可顯示，且能在不散瞳時照眼底像，硬性滲出在多光譜眼底照相紅綠組合像和眼底照相上顯示幾乎無差別；DR特征樣改變的毛細血管瘤樣膨出在紅綠組合光譜相上的顯示不差于FFA。（2）在多光譜550?590nm可顯示出視網(wǎng)膜出血。（3）視網(wǎng)膜新生血管的580nm成像較清晰，靜脈擴張或串珠擴張在580nm成像較清晰。（4）新生血管纖維化后形成的大面積纖維膜在光譜580nm成像清晰[11]。

3 DR的早期診斷方法

DR是糖尿病慢性微血管病變在眼部的并發(fā)癥。FFA可了解毛細血管非灌注形式、黃斑水腫區(qū)滲漏來源及血?視網(wǎng)膜屏障是否破壞，顯示毛細血管無灌注區(qū)的范圍，發(fā)現(xiàn)其他方法不能發(fā)現(xiàn)的視網(wǎng)膜內(nèi)微循環(huán)異常，是國內(nèi)外公認的DR診斷的“金標準”[12]。但FFA是一種侵入性操作技術(shù)，檢查費時、費力且價格較高，患者依從性差，且因需使用造影劑，不適用于糖尿病性腎病患者。

國外學者報道，免散瞳眼底照相檢查診斷DR的敏感度達98%，特異度為100%[13]。由于多數(shù)檢查需要對患者進行散瞳，對于DR的檢查比較繁瑣，采用免散瞳眼底照相對DR患者進行檢查，效果非常好，并且檢查方法比較簡單，損傷小，患者能夠接受。因此，目前采用免散瞳眼底照相檢查DR。同時也將這種方法作為DR的檢查標準[14]。

眼底照相可在計算機上進行圖像儲存、放大，準確清晰地顯示微血管瘤、出血、滲出、新生血管的分布特點，進行臨床分期，評價病變進程，判斷視力預后，亦可用于網(wǎng)絡傳輸、遠程會診等[15]。

糖尿病性黃斑水腫的臨床表現(xiàn)比較隱蔽，雖然FFA能敏感地觀察到血管的滲漏程度，但滲漏部位與增厚的部位與程度并非完全一致，因此無法精確反映視網(wǎng)膜厚度的情況。故OCT檢查對糖尿病黃斑水腫患者有著FFA無法替代的重要性。同時我們在檢查中發(fā)現(xiàn)，有些患者在造影過程中可見到黃斑區(qū)血管的滲漏，而OCT檢查黃斑中心厚度值卻無明顯增加，說明FFA對于血管滲漏的觀察更敏感，因此它對于糖尿病黃斑水腫的診斷價值也是OCT無法替代的，兩者相互結(jié)合才能更好地對黃斑水腫病變的程度以及患者的視力預后做到更精確的評估[16]。

VEP作為一種無損傷的功能性檢查，可在DR早期眼底尚未出現(xiàn)病變之前了解視神經(jīng)的變化，根據(jù)檢查結(jié)果而進行相應的治療[5]。

RHA采用綠色、琥珀色和黃色多波長的光更加容易區(qū)分前增生期視網(wǎng)膜病變。它可以提供不同深淺及血管增強成像以早期區(qū)分視網(wǎng)膜血管的病變，及展現(xiàn)出不同層面的血管的灌注情況。RHA采用血氧定量法可以明顯區(qū)分早期DR的視網(wǎng)膜新生血管，顯示出視網(wǎng)膜的低度和高度灌注情況，有助于DR的診斷。RHA作為一種全新的診斷DR的手段，不同于OCT，它可以由淺入深顯示不同層面視網(wǎng)膜、視神經(jīng)纖維層、色素上皮層、脈絡膜、視網(wǎng)膜及脈絡膜血管的形態(tài)，又不同于FFA，特別適用于高血壓、肝腎功能不全等全身狀態(tài)差的患者?；谶@些優(yōu)越性，在DR的診斷中對于不適宜進行FFA檢查的患者，RHA將會體現(xiàn)出更大的優(yōu)越性。檢測DR的血液流變學的早期改變具有新的開發(fā)應用前景，有望解決DR的早期診斷，這更有利于早期控制DR的發(fā)展，改善我國老齡化人口的視覺質(zhì)量。

[1] Yang W, Lu J, Weng J,. Prevalence of diabetes among men and women in China[J]. N Engl J Med, 2010, 362(12): 1090?1101.

[2] Pang C, Jia L, Jiang S,Determination of diabetic retinopathy prevalence and associated risk factors in Chinese diabetic and pre-diabetic subjects: Shanghai Diabetic Complications study[J]. Diabetes Metab Res Rev, 2012, 28(3): 276?283.

[3] Venkatesh P, Tibrewal S, Bhowmik D,. Prevalence of systemic comorbidities in patients with various grades of diabetic retinopathy[J]. Indian J Med Res, 2014, 140(1): 77?83.

[4] Zheng G, Horstmeyer R, Yang C. Wide-field, high-resolution Fourier ptychographic microscopy[J]. Nat Photonics, 2013, 7(9): 739?745.

[5] Matanovic D, Popovic S, Parapid B,. Influence of the metabolic control on latency values of visual evoked potentials (VEP) in patients with type l diabetes mellitus[J]. Arch Ital Biol, 2012, 150(4): 251?258.

[6] Lee CS,Lee AY,Sim DA,. Reevaluating the definition of intraretinal microvascular abnormalities and neovascularization elsewhere in diabetic retinopathy using optical coherence tomography and fluorescein angiography[J]. Am J Ophthalmol, 2015, 159(1): 101?110.

[7] De Bats F, Vannier Nitenberg C, Fantino B,. Age-related macular degeneration screening using a nonmydriatic digital color fundus camera and telemedicine[J]. Ophthalmologica, 2014, 231(3): 172?176.

[8] Buabbud JC, Al-latayfeh MM, Sun JK. Optical coherence tomography imaging for diabetic retinopathy and macular edema[J]. Curr Diab Rep, 2010, 10(4): 264?269.

[9] Jonas JB, Kreissig I, Sofker A,. Intravitreal injection of triamcinolone for diffuse diabetic macular edema[J]. Arch Ophthalmol, 2003, 121(1): 57?61.

[10] Everdell NL, Styles IB, Calcagni A,Multispectral imaging of the ocular fundus using light emitting diode illumination[J]. Rev Sci Instrum, 2010, 81(9): 093706.

[11] Li XX. Multispectral Fundus Imaging for Screening and Diagnosis[M]. Beijing: Beijing Science & Technology Press, 2014: 32?37. [黎曉新. 眼底病的多光譜診斷和篩查[M]. 北京: 北京科學技術(shù)出版社, 2014: 32?37.]

[12] Ahmed J, Ward TP, Bursell SE,. The sensitivity and specificity of nonmydriatic digital stereoscopic retinal imaging in detecting diabetic retinopathy[J]. Diabetes Care, 2006, 29(10): 2205?2209.

[13] Aptel F, Denis P, Rouberol F,. Screening of diabetic retinopathy: effect of field number and mydriasis on sensitivity and specificity of digital fundus photography[J]. Diabetes Metab, 2008, 34(3): 290?293.

[14] Peto T, Tadros C. Screening for diabetic retinopathy and diabetic macular edema in the United Kingdom[J]. Curr Diab Rep, 2012, 12(4): 338?345.

[15] Fung TH, Yusuf IH, Xue K,. Heidelberg spectralis ultra-widefield fundus fluorescein angiography in infants[J]. Am J Ophthalmol, 2015, 159(1): 78?84.

[16] Nisic F, Turkovic S, Mavija M,. Correlation between the findings of optical coherent retinal tomography (OCT), stereo biomicroscopic images from fundus of an eye and values from visual acuity of diabetic macular edema[J]. Acta Inform Med, 2014, 22(4): 232?236.

（編輯: 周宇紅）

Early diagnostic methods for diabetic retinopathy

WU Jiang-Chun, YU Zi-Kui, WANG Ruo-Bing, CHEN Ze-Li, SUN Qing-Lei, XIA Fang-Zhou, LIU Lin*

(Department of Ophthalmology, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200127, China)

With the population aging, the prevalence of diabetes mellitus is increasing progressively in China. Diabetic retinopathy (DR) is its common complication with high incidence and has become a leading cause of blindness. Currently, DR has no specific treatment, so early detection and diagnosis are of great important significances. Direct and indirect ophthalmoscopy, fundus photography, optical coherence tomography and fundus fluorescence angiography are commonly used in DR diagnosis, and play important roles in its treatment and follow-up. Retinal health assessment, as a novel diagnostic and screening method, clearly presents the details in the various layers of retina through multiple spectrum information, and provides a new diagnostic approach of ocular fundus diseases.

diabetic retinopathy; diagnosis; multiple spectrum imaging

(124119a9500),(PW2013D-1),(SHDC12013905).

R774.5

A

10.11915/j.issn.1671?5403.2015.01.008

2014?12?16;

2015?01?06

上海市科學技術(shù)委員會科研計劃項目（124119a9500）；上海市浦東新區(qū)衛(wèi)生局衛(wèi)生（計生）科技項目（PW2013D-1）；上海申康醫(yī)院發(fā)展中心郊區(qū)三級醫(yī)院臨床能力建設項目（SHDC12013905）

柳 林, E-mail: 18918358758@163.com