馬曉迎，張 健

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老年非瓣膜病心房顫動患者的抗凝治療

馬曉迎，張 健*

（首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)療保健中心，北京 100050）

心房顫動已經成為嚴重威脅老年人健康的慢性疾病，而老年房顫最常見的并發(fā)癥即為腦卒中及其他血管栓塞事件，其致殘率及致死率高。但臨床中老年房顫患者抗凝不足，故老年房顫患者抗凝治療甚為重要。

心房顫動；老年人；抗凝

心房顫動是臨床上最常見的一種心律失常，其患病率隨年齡逐漸增加。據統計美國有＞200萬的人群患有房顫，而65～85歲的老年人群約占70%。我國房顫流行病學研究結果顯示，中國房顫患病率為0.77%，＞80歲人群達7.5%[1]。房顫所導致的最常見的并發(fā)癥即為栓塞性卒中，其致死率、致殘率高。中華醫(yī)學會組織的國內40家醫(yī)院房顫回顧性研究表明，非瓣膜性房顫腦卒中的平均患病率為24.15%，而年齡＞80歲人群的患病率高達32.86%[2]。由于房顫?老年?卒中之間的密切關系，因此對于年齡＞65歲的老年房顫患者的抗凝治療至關重要。該綜述著重從老年房顫患者血栓栓塞危險分層、抗凝治療出血評估、抗凝現狀及抗栓藥物選擇等幾個方面進行闡述。

1 老年房顫患者血栓栓塞及抗凝治療出血評估

房顫患者抗凝治療方案的選擇是根據患者的基線特征對其進行危險分層[3]。年齡始終是各種危險分層方案的一個重要因素。以往多采用相對簡單的心衰、高血壓、年齡、糖尿病和卒中（Cardiac Failure，Hypertension, Age，Diabetes and Stroke，CHADS）2評分，2010年歐洲心臟病協會（European Society of Cardiology，ESC）房顫指南調整為CHA2DS2-VASc評分，將“年齡＞75歲”定義為房顫患者卒中的主要危險因素[4]，隨著積分增高，患者房顫卒中風險增加。歐美國家廣泛認為CHA2DS2-VASc評分更有助于精確、嚴格劃分房顫患者血栓栓塞危險分層[5,6]，但CHA2DS2-VASc評分是基于歐洲人資料，亞洲與歐洲人的卒中類型存在差異，且鑒于CHAZDS2簡單易行、操作性強等優(yōu)點，我國老年房顫診治專家建議（2011年）仍建議采用CHADS2評分方法[7]。

抗凝治療是預防房顫患者血栓栓塞事件的有效措施，但與此同時出血的風險卻增加。因此，在確定老年患者是否適于進行抗凝治療前應評估其獲益風險比。

以往對房顫患者抗凝過程中出血風險的評估比較模糊，而在2010年ESC指南中，量化了出血風險評估即（HAS-BLED）方案[8]。該評分是基于歐洲心臟調查房顫研究3 978例患者的資料，積分＞3分，1年內嚴重出血發(fā)生率為3.74%：積分＝5分，則出血發(fā)生率高達12.5%。HAS-BLED方案包括高血壓、肝功能異常（慢性肝病或膽紅素升高2倍或轉氨酶升高3倍）、腎功能異常（腎移植或透析或血清肌酐≥200μmol/L）、腦卒中史、出血史或出血傾向、國際標準化比值（the international normalized ratio）波動、老年（年齡＞65歲）、特殊伍用藥物（伍用抗血小板藥或非甾體類抗炎藥）、嗜酒。上述各項均為1分，HAS-BLED評分最高為9分，其中積分≥3分時提示出血風險為“高?！薄?/p>

對房顫患者口服抗凝藥物預防缺血性腦卒中（Stroke Prevention by Oral Thrombin Inhibitor in Atrial Fibrillation，SPORTIF）Ⅲ和Ⅳ兩項臨床試驗中共7 329例房顫患者的資料分析可知，HAS-BLED評分能很好地預測房顫患者出血的風險[9]，但是HAS-BLED評分是否可以推廣應用到我國老年房顫患者，尚無相關研究。我國專家認為國內尚缺乏簡單有效的出血風險評估方法，HAS-BLED評分具有一定的借鑒意義[10]。

2 老年房顫患者抗凝現狀

盡管有循證醫(yī)學結果證實了抗凝治療的有效性，國內外治療指南也據此制定了相應的抗凝治療策略，但目前抗凝不足/不充分的問題仍普遍存在，在老年人中尤其突出。據報道，我國房顫患者華法林使用率僅為2%，而住院患者中華法林使用率僅為6.6%[11]。老年房顫患者是卒中的高發(fā)人群，是抗凝治療的主體，但在臨床實踐中這部分人群的實際抗凝率更低。來自加拿大的1項研究顯示＜75歲患者中，抗凝率為75%，而在＞80歲的患者中，實際抗凝率僅為33%[12]。來自德國的蒙特利爾認知評估（Montreal Cognition Assessment，MOCA）量表研究同樣顯示，＞75歲的患者存在抗凝治療不足現象[13]。我國尚缺乏有關老年房顫患者抗凝治療現狀的大規(guī)模臨床研究。李娟等[14]對廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院老年病房中老年房顫抗凝率進行調查，僅為5.8%。

導致老年房顫患者抗凝治療不足的原因是多方面的，包括家屬及患者因素、臨床醫(yī)師決策等。因老年房顫患者在抗凝出血風險增高的同時，發(fā)生血栓栓塞時間的風險也隨之增高，故接受抗栓治療的臨床獲益可能更大[15]。

3 抗栓藥物選擇

3.1 抗血小板藥物

關于阿司匹林（aspirin）在老年房顫患者血栓事件中的預防作用有待于進一步探究。BAFTA觀察了973例年齡≥75歲的老年房顫患者，隨機接受華法林（warfarin；INR2～3）或阿司匹林治療，結果發(fā)現華法林預防卒中效果明顯優(yōu)于阿司匹林（1.8%3.8%/年），而出血風險相似（1.9%2.0%/年）[16]。房顫氯吡格雷預防血管事件試驗（Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial for Prevention of Vascular Events，ACTIVE）W（華法林）和ACTIVE A（阿司匹林）研究表明，阿司匹林（75～100mg/d）聯合氯吡格雷（clopidogrel；75mg/d）預防血栓栓塞事件明顯高于單獨使用阿司匹林（2.4%3.3%/年），但是效果低于華法林，出血風險卻同單獨使用華法林相當[17]。相關指南現也不再推薦腦卒中低風險患者應用抗血小板藥物治療，僅當患者拒絕使用口服抗凝藥物（包括華法林或新型口服抗凝藥物）時，才考慮給予其阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板藥物治療作為華法林的暫時替代治療[16]。

3.2 傳統抗凝藥物——華法林

60余年來，華法林一直廣泛應用于臨床，是房顫患者缺血性卒中預防的傳統性抗凝藥物。該藥通過減少凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ與Ⅹ的活化等環(huán)節(jié)發(fā)揮抗凝作用。所有依賴于維生素K的凝血因子全部被抑制后才能發(fā)揮充分的抗凝作用。

相關研究顯示在監(jiān)測INR的情況下，中高危房顫患者長期應用華法林治療可以有效降低缺血性卒中的風險，其療效顯著優(yōu)于阿司匹林以及阿司匹林聯合氯吡格雷[15,16]。我國研究表明，華法林治療可使房顫患者發(fā)生腦卒中的相對危險性降低64%，每年發(fā)生腦卒中的絕對危險性降低2.7%[15]。這項薈萃分析同時發(fā)現，應用華法林治療過程中中斷用藥或INR低于目標值的房顫患者應用華法林卒中風險升高。故而華法林應用于老年房顫患者時，需密切監(jiān)測INR，使抗凝治療維持在最佳的強度。

但關于老年房顫患者使用華法林時最佳的抗凝強度，現仍存有爭議。2006年美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）/美國心臟聯合會（American Heart Association，AHA）/ESC房顫指南建議年齡≥75歲的患者，服用華法林做為血栓栓塞事件的一級預防用藥，因擔心出血的風險增加，可以考慮將INR的靶目標定為1.6～2.5（Ⅱb，C）。日本房顫治療指南中，華法林抗凝時INR的靶目標建議為2.0～3.0，但對于年齡≥70歲的患者建議INR為1.6～2.6[1,18,19]。且近期日本1項房顫抗凝強度的研究，對115例＜80歲的房顫患者進行隨機分組，分為華法林常規(guī)治療強度組（INR2.2～3.5）及較低治療強度組（INR1.5～2.1），結論為較低治療強度的華法林對于老年房顫患者更為安全[20]。但2010年ESC指南認為2006年房顫指南是基于各專家的意見，尚缺乏相關的循證醫(yī)學證據，故該指南建議服用華法林抗凝INR的靶目標為2.0～3.0，老年人抗凝強度亦為2.0～3.0，不建議INR值＜2.0。根據BAFTA老年房顫治療研究證實，對于老年房顫患者INR維持在2.0～3.0是安全和有效的。我國老年房顫診治專家建議（2011年）指出，年齡＜75歲的房顫患者INR值最佳為2.0～3.0，但年齡≥75歲的老年房顫患者，INR最好為1.6～2.5[7]。且由阜外醫(yī)院牽頭進行了“非瓣膜性房顫患者預防血栓栓塞的研究”，比較標準強度的華法林（INR2.1～2.5）抗凝組、低強度華法林（INR1.6～2.0）抗凝組和阿司匹林組（200mg/d）預防血栓栓塞的效果以及出血并發(fā)癥的差異，該研究結果顯示，低強度華法林抗凝和標準強度華法林抗凝比較，血栓栓塞事件的發(fā)生率差異無統計學意義，低強度華法林抗凝治療是有效而安全的[21]。綜上所述，針對于我國老年房顫患者使用華法林的抗凝強度，目前更傾向于低強度抗凝，INR波動在1.6～2.5為宜[22]。

老年房顫患者使用華法林抗凝明顯增高了出血風險，除了患者本身高齡外，尚有以下因素影響到華法林的使用。（1）藥物影響：如抗血小板藥、非甾體類抗炎藥等，最值得一提的是抗血小板藥物，因老年人大多合并有冠心病，需要服用抗血小板藥物如阿司匹林。有研究表明，服用阿司匹林和華法林是單獨使用華法林抗凝出血風險的1.8倍；而阿司匹林、氯吡格雷和華法林聯合抗凝是華法林單獨使用抗凝出血風險的2.7倍[23]。對長期房顫合并有冠狀動脈及外周動脈疾病病情穩(wěn)定且未放置支架的老年患者，相關研究表明聯合抗血小板及華法林與單獨使用華法林對比未能減少心血管事件的發(fā)生率[3,24]。（2）食物影響：老年人咀嚼能力下降，飲食結構中綠色蔬菜等富含維生素K的食物攝入量減少，也造成了老年人對華法林相對敏感[25]。（3）INR定期監(jiān)測：老年人由于行動不便等因素不能按醫(yī)囑定期監(jiān)測INR值，不能保證INR在最適宜的抗凝強度之間。

老年房顫患者使用華法林抗凝更應權衡利弊，從小劑量開始。國外1項研究發(fā)現，使用起始劑量為5mg/d的華法林對＞70歲老年房顫患者進行抗凝，均導致其中82%的女性及65%男性過度抗凝，所以老年人使用華法林抗凝時需要及時調整劑量，定期監(jiān)測INR值。

3.3 新型的抗凝藥物

3.3.1 達比加群酯（dabigatran etexilate） 此藥是一種新型合成的直接凝血酶抑制劑。其結合于凝血酶的纖維蛋白特異結合位點，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布的最后步驟及防治血栓形成。RE-LY研究證明了此藥在非瓣膜性房顫患者中預防腦卒中和體循環(huán)栓塞的有效性[26]。該研究表明，年齡＞75歲的老年房顫患者使用大劑量的達比加群酯（150mg，2次/d）有較高的胃腸出血風險，但使用此藥兩種劑量（110mg，2次/d和150mg，2次/d）此藥的老年房顫患者均比使用華法林的顱內出血風險低，目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，FDA）只批準了150mg劑量一種，且當患者肌酐清除率為15～30ml/min時，可將此藥的劑量減至75mg，2次/d。

3.3.2 利伐沙班（rivaroxaban） 此藥是因子Ⅹa直接抑制劑，供口服，ROCKET-AF研究證實了此藥抗凝的有效性[27]。研究結果顯示在預防房顫患者卒中或體循環(huán)栓塞方面，利伐沙班組（20mg/d，肌酐清除率30～40ml/min，減量為15mg/d）和華法林組（INR2.0～3.0）相比較，患者缺血性腦卒中發(fā)生率大致相同，但是出血性腦卒中和顱內出血的發(fā)生率在此藥明顯降低。利伐沙班已被FDA和歐洲藥品管理局（EMA）及多個國家批準用于預防非瓣膜病房顫導致的腦卒中。

3.3.3 阿哌沙班（apixaban） 阿哌沙班為新型口服抗凝藥，ARISTOTLE試驗研究了其抗凝有效性[28]。研究結果顯示與華法林（INR2.0～3.0）相比，年齡＞75歲的老年房顫患者使用小劑量阿哌沙班（2.5mg，2次/d）治療可以更為有效地預防房顫患者卒中或體循環(huán)栓塞事件的發(fā)生，且出血性并發(fā)癥發(fā)生率與全因死亡率均降低。

3.4 新型抗凝藥物的局限性

雖然上述新型抗凝藥物有較高的臨床價值，但尚有以下幾點不足。

3.4.1 經濟效益比 作為剛上市的新藥，價位普遍高于傳統抗凝藥物如華法林。這對于我國經濟不發(fā)達地區(qū)的患者來說，仍是沉重的經濟負擔。但是對于那些有較高栓塞風險（如CHADS2評分≥3分）且使用華法林不能較好地控制INR值在適宜抗凝強度的患者，使用達比加群（150mg，2次/d）則經濟效益比最高[29]。

3.4.2 腎功能損害 由于新型抗凝藥物或多或少都要經過腎臟排泄（達比加群酯80%是從腎臟排泄），因此老年房顫患者應用此類藥物前，必須評估腎臟功能。腎功能不全的患者應該每年監(jiān)測2～3次，根據腎功能而調整藥物劑量。

3.4.3 適用人群窄 目前關于新型口服抗凝劑的臨床研究證據主要來自于非瓣膜病房顫患者，新型抗凝藥物對瓣膜病房顫及人工瓣膜置換和瓣膜修補術后患者的應用價值尚有待探討，這些患者的抗凝治療仍應選擇華法林。

3.4.4 缺乏特異的拮抗劑 傳統的抗凝藥物可選用凝血酶原復合物濃縮劑（prothrombin complex concentrate，PCCs）或者新鮮冰凍血漿以削弱抗凝作用。PCCs與冰凍血漿相比，具有注入時間短，較快降低INR值，減少容量負荷過重的并發(fā)癥發(fā)生等優(yōu)勢。與此同時可使用維生素K。目前新型抗凝藥物卻沒有特異的拮抗劑，達比加群的抗體仍然在研究中[30]。值得一提的是，雖然上述新藥無特異的拮抗劑，但是它們的半衰期普遍較短，停藥后抗凝作用在短時間內可以消失。如給患者行血液透析2h可以清除大約60%的達比加群的抗凝作用，因為該藥不像利伐沙班或阿哌沙班那樣同纖維蛋白緊緊結合，更容易濾出[23]。

總之，新型口服抗凝藥物為房顫患者血栓栓塞并發(fā)癥的預防提供了新選擇，但是目前仍存在一些問題，需要進一步加強研究以及上市后的安全性監(jiān)測，從而積累臨床經驗。老年房顫患者的抗凝治療仍有許多未知領域，值得臨床醫(yī)師深入探討。

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（編輯: 周宇紅）

Antithrombotic therapy for elderly patients with nonvalvular atrial fibrillation

MA Xiao-Ying, ZHANG Jian*

(Center for Medical Healthcare, Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China)

Atrial fibrillation (AF) has become a chronic disease seriously threatening the health of the elderly, and its mostcommon complications are systemic embolism and other vascularembolic events, with higher morbidityandmortality. However, anticoagulant therapy is underused in elderly adults with AFin the clinical practice, so it is of great importance to adopt aniticoagulant therapy for them.

atrial fibrillation; elderly; anticoagulants

R541.7

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.03.055

2014?12?09;

2015?01?05

張 健, E-mail: zjian19@sina.com