陸苗青 余 菲 許 東

1.華中科技大學同濟醫(yī)學院第一臨床學院（湖北 武漢，430030）2.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院 3.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院感染科

肝衰竭是指肝臟的合成和代謝功能發(fā)生嚴重障礙，在肝衰竭的發(fā)病過程中，肝細胞大量壞死、炎性細胞浸潤以及肝臟缺血性損傷是其核心環(huán)節(jié)，當肝細胞壞死超出了肝臟的再生能力時，即會發(fā)生肝衰竭［1］。內毒素的主要成分脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）存在于革蘭氏陰性細菌細胞壁的外部結構中，動物實驗證實各種實驗性肝損傷多伴有內毒素血癥（endotoxemia，ETM）［2］。有學者在腸源性內毒素血癥（intestinal endotoxemia，IETM）對肝病發(fā)生發(fā)展的作用研究中，提出了肝功能衰竭發(fā)病機制的“腸源性內毒素血癥學說”［3］。還有學者提出肝衰竭的三重打擊學說，即內毒素血癥是肝衰竭的第三重致命性打擊［4］。隨著臨床觀察發(fā)現(xiàn)各種急、慢性肝炎、肝硬化和重型肝炎患者ETM 發(fā)生率有不同程度升高，內毒素與肝損害之間存在著密切的關系［5～7］。

1 ETM 形成機制

肝臟作為體內清除內毒素和解毒的主要臟器，是遭受內毒素攻擊的首要器官。正常情況下，肝臟具有很強的內毒素滅活能力［8］，若肝臟受損，對內毒素的滅活能力下降，則容易發(fā)生ETM［9，10］。腸道微生態(tài)失衡、腸道菌群易位是ETM 的重要原因，肝病患者存在細菌的過度繁殖和腸道菌群結構的改變，即形成IETM［11］，同時由于腸道蠕動能力、機械清除能力和屏障功能的減弱，大量高濃度的內毒素被吸收［12］。另外，臨床上還常見肝硬化、肝衰竭（重型肝炎）患者由于革蘭氏陰性桿菌感染應用抗生素后所產(chǎn)生的ETM，此多為患者使用廣譜抗生素殺滅大量革蘭氏陰性細菌，從而產(chǎn)生大量內毒素而發(fā)生ETM［2］，為非腸源性內毒素血癥［13］。

2 內毒素對肝細胞的直接毒性作用

慢性肝功能衰竭發(fā)生中，內毒素以其毒性直接作用于肝臟，干擾其代謝。內毒素被肝細胞攝取后，類脂A 在線粒體內膜與特異性受體結合，抑制ATP 合成酶及NADH（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）脫氫酶，使能量生成受阻，呼吸鏈電子傳遞干擾，氧分子接受電子不足，產(chǎn)生氧自由基［14］。內毒素激活膜磷脂酶A2（PLA2）所介導的膜磷脂降解和氧自由基生成的增加使線粒體的脂質過氧化反應增強，有關的氧化產(chǎn)物直接攻擊膜脂、膜蛋白、核苷酸等大分子，使膜的通透性增加，破壞膜完整性和酶功能［15］。內毒素還通過激活PLA2 抑制肝毛細膽管膜上ATP酶活性，使毛細膽管發(fā)生排泄障礙［16］，同時自由基含量增多導致的ATP 生成減少，使肝實質細胞對膽汁酸的主動攝取、代謝和分泌所需能量不足，導致肝內膽汁淤積性黃疸引起肝損傷［17，18］。

3 肝Kupffer 細胞在內毒素所致肝衰竭中的作用

Kupffer 細胞是居留在肝臟中的巨噬細胞，主要分布在竇狀隙內，約占肝臟細胞總數(shù)的15%，占全身組織巨噬細胞的80%～90%，是固有免疫的主要細胞成分［19］，在內毒素所致的肝損害中具有雙重作用：一方面具有清除內毒素的功能，另一方面又可被內毒素激活，通過多種途徑損害肝組織［20］。Nolan曾指出，肝Kupffer 細胞功能障礙所致的IETM 對肝臟與機體的影響，遠不止內毒素的直接作用，還與內毒素激活Kupffer細胞產(chǎn)生釋放的細胞因子與炎癥遞質，特別是最重要的細胞因子——腫瘤壞死因子（TNF）有關［21］。

3.1 LPS 導致Kupffer 細胞過度活化 文獻表明LPS 致Kupffer細胞過度活化的途徑主要有兩個：①一種是膜型CD14（mCD14），是經(jīng)典的CD14依賴途徑，需要LPS結合蛋白（LBP）輔助，以幫助LPS 錨定于由Toll 樣受體4（TLR4）和髓樣細胞分化蛋白-2（MD-2）構成的LPS 受體復合體上。LBP 與LPS 結合形成可溶性復合體，增加LPS與CD14 的親和力，然后將LPS運送至Kupffer 細胞膜上與相應受體CD14 結合。②另一種是可溶性CD14（sCD14），無需LBP，而是借助其他蛋白［如HDL（高密度脂蛋白）、LDL（低密度脂蛋白）等］與Kupffer 細胞的相應受體結合，激活Kupffer 細胞內信號轉導系統(tǒng)，釋放多種化學介質。研究表明內毒素血癥能明顯上調Kupffer 細胞mCD14 的表達，增加血sCD14 水平［22］，從而導致Kupffer 細胞過度活化。

3.2 過度活化的Kupffer 細胞分泌大量TNF-而致肝損傷研究表明，小鼠接受“ D-氨基半乳糖胺+內毒素”注射9 小時后，肝細胞凋亡、碎片狀壞死以及出血加重，肝組織內出現(xiàn)淋巴細胞浸潤；接受“D-氨基半乳糖胺+TNF-”注射6 小時后，出現(xiàn)大量肝細胞凋亡；如果接受“TNF-抗體+內毒素+D-氨基半乳糖胺”，則未出現(xiàn)大量肝細胞凋亡現(xiàn)象。還有實驗表明如果敲除小鼠的LBP 基因，那么當給予小鼠嚴重肝損傷性內毒素刺激時，內毒素的損傷效應明顯減弱。如果給予阻斷TNF-通路，也能夠阻斷內毒素介導的肝細胞死亡［23］。

Kupffer 細胞源性的TNF-可在致肝損傷的病理過程中加強中性粒細胞和Kupffer 細胞產(chǎn)生超氧陰離子的作用［24］，同時TNF-促使中性粒細胞及單核細胞產(chǎn)生呼吸爆發(fā)，釋放氧自由基，導致細胞膜損傷、DNA 損傷和脂質過氧化反應，進一步加重肝細胞壞死［25］?，F(xiàn)已證明TNF-還能誘導肝竇內皮細胞和肝細胞大量表達中性粒細胞與細胞黏附分子-1（ICAM-1），促進細胞毒性T淋巴細胞攻擊和破壞肝細胞，導致肝細胞大量壞死，甚至肝衰竭［26］。

肝臟內富含腫瘤壞死因子受體（TNFR），TNFR 是另一類細胞凋亡受體，TNF 通過與細胞膜上TNFR 結合，引起細胞內一連串信號傳導而誘導細胞凋亡［27］。Josephs 等［28］研究結果表明，即使LPS 能同時誘導TNF-和Fas 表達的增加，但肝細胞損傷主要還是由TNF-介導，而不是FasL。

3.3 Kupffer 細胞對內毒素的清除作用下降 文獻資料表明，ETM 動物模型巨噬細胞表面CD14 表達明顯增高，而清道夫受體表達卻明顯降低，造成的Kupffer細胞防御作用減弱，致炎作用增強［29，30］。Kupffer 細胞的吞噬功能與其能量代謝、表面受體、細胞內外滲透壓和體內調理素水平及其結構完整性等有關。在嚴重創(chuàng)傷、全身感染、腸缺血、肝病等情況下，血清補體和纖維蛋白粘連素（FN）含量減少，導致血清調理素活性顯著降低，使其正常促使細菌向Kupffer 細胞表面黏附和增強Kupffer 細胞吞噬細菌、清除內毒素的功能顯著降低。Qiu 等研究LPS 所致肝損傷模型證實，大劑量LPS 對Kupffer 細胞骨架結構產(chǎn)生影響，引起的Kupffer細胞吞噬功能下降，從而對LPS的吞噬及清除作用降低，加劇LPS 對肝臟的損害［31］。

4 LPS 通過誘導免疫引起肝損傷

4.1 Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR）TLR4 主要表達于巨噬細胞，天然免疫中發(fā)揮關鍵作用，可促進巨噬細胞的活化和促炎因子的產(chǎn)生，導致嚴重的肝損傷。最近的一項研究中，TLR4 拮抗劑E5564 被用于治療D-氨基半乳糖胺和LPS 誘導的急性肝損傷大鼠，可明顯減輕肝損傷并提高大鼠的總體生存率。TLR4 拮抗劑可能通過阻斷內毒素誘導的巨噬細胞過表達TNF-而發(fā)揮作用［32］。

4.2 Th17 細胞（輔助性T 淋巴細胞17）LPS 可導致細胞免疫功能紊亂，對T 淋巴細胞的損害以CD4+T 淋巴細胞較為嚴重［33～35］。而Th17 細胞就是活化的記憶性CD4+T 細胞，有研究表明Th17 細胞參與了原發(fā)性膽汁性肝硬化、酒精性肝病及肝癌等的發(fā)病機制［36～38］。還有實驗結果顯示Th17 細胞與HBV感染后引起的免疫反應有關，使HBV 導致的慢加急性肝衰竭患者存在更加激烈的免疫反應，初步表明Th17 細胞介導的炎癥反應可能參與HBV-ACLF（乙型肝炎病毒感染所致慢加急性肝衰竭）疾病的發(fā)生發(fā)展［39，40］。

4.3 NK（natural killer）細胞和NKT（natural killer T）細胞NK 細胞是肝臟內主要的淋巴細胞，參與組成抵御病原體的第一道防線［41～43］。NKT 細胞是一類特殊的T 細胞亞群，同時表達T 細胞和NK 細胞的表面標志物。NKT 細胞在刀豆蛋白A（ConA ）誘導的肝衰竭中通過產(chǎn)生IFN（干擾素）-、IL（白介素）-4 以及Fas 介導的肝細胞損傷發(fā)揮重要作用［44］。NK 細胞與NKT 細胞可以被細菌毒素和細菌表面抗原激活，釋放促炎介質TNF-，發(fā)揮細胞毒性作用。也可以通過Fas/FasL、穿孔素/顆粒酶、NK 細胞G2D 受體/NK 細胞G2D 配體、凋亡誘導配體/凋亡誘導受體等多種途徑殺傷肝細胞［45］。

4.4 中性粒細胞 內毒素可以引起ICAM-1 蛋白、內皮細胞P-選擇素和E-選擇素表達增加，誘導中性粒細胞向肝內聚集［13］。黏附的中性粒細胞使血流受阻變緩，引起肝細胞的缺氧、壞死，同時激活的中性粒細胞也會加重炎癥進而加重肝損傷。

4.5 其他免疫細胞 慢加急性肝衰竭患者內毒素水平與肝損傷程度相關［14］，并且其肝臟內有大量活化的DC（樹突狀細胞），它們產(chǎn)生IFN-，最終通過TLR-9 配體誘導肝內浸潤的淋巴細胞產(chǎn)生IL-12 和IL-10［46］，而損傷肝細胞［1］。LPS 激活肝細胞分泌的TNF-還可誘發(fā)免疫抑制因子IL-10 和前列腺素E2（PGE2），分別抑制T細胞的增生、分化，導致其免疫功能減弱。

5 LPS 通過多種細胞因子和炎癥介質加重肝損傷

IETM 誘導炎性介質/細胞因子，后者介導肝細胞死亡或凋亡。例如LPS 刺激肝組織后，使肝組織分泌IL-1、IL-6、IL-8、血小板激活因子（PAF）、白三烯（LTs）、氧自由基、ET（內皮素）-1、NO（一氧化氮）等炎癥介質/細胞因子增多，這些因子可以誘導肝細胞損傷或死亡［4］。

5.1 內皮素 據(jù)文獻報道，還可直接收縮門靜脈導致門脈高壓，并可作用于貯脂細胞使之鈣離子增多而引起收縮，使肝竇直徑變窄，增加門靜脈阻力，造成門脈高壓［47］。ET-1 促進活化早期的肝星狀細胞增殖，還可使肝星狀細胞收縮，產(chǎn)生單核細胞趨化肽-1（MPC-1），促使炎癥細胞在肝內聚集，增加肝損傷的持續(xù)性。

5.2 NO和氧自由基 肝臟含有NO誘生酶（iNOS），可在TNF-、IL-1 和LPS 等刺激下產(chǎn)生大量NO。過量的NO 可與活性氧自由基反應形成毒性更強的自由基介導組織的脂質過氧化損傷。NO 還能激活細胞膜上鳥苷酸環(huán)化酶（cGMPase）使細胞內cGMP（環(huán)鳥苷酸）水平增高。cGMP 水平增高可造成血管平滑肌松馳及微血管通透性增加，并直接激活細胞膜上多種蛋白激酶，進一步損傷細胞的功能與結構［48］。

5.3 IL-1、IL-6 及IL-8 IL-6 主要由單核細胞產(chǎn)生，協(xié)調IL-1、促進T 淋巴細胞分化、增殖和抗體的產(chǎn)生，誘導肝細胞合成和調節(jié)C 反應蛋白（CRP）釋放，上調中性粒細胞功能，對宿主自身破壞性炎癥有增強作用［49］。IL-8 有較強的趨化和激活中性粒細胞的作用，而內毒素和TNF-能誘導肝細胞、Kupffer細胞與內皮細胞等大量合成和釋放IL-8，促使肝內的炎癥反應持續(xù)化［50］。

6 微循環(huán)障礙

IETM 形成后，由內毒素引發(fā)的微循環(huán)障礙在其所介導的細胞因子及炎癥介質產(chǎn)生的對肝組織的毒性作用基礎上，使肝損傷持久存在，不斷加重，最后走向肝功能衰竭［48］。Klahr 等報道內毒素作用于肝細胞所大量產(chǎn)生的TNF-可以通過滅活組織纖溶酶原激活物而抑制纖溶反應，通過增強組織因子的表達，下調血栓調節(jié)素的表達而激活凝血系統(tǒng)，導致毛細血管微血栓形成［51］；同時誘導內皮細胞分泌內皮素-1（endothelin-1，ET-1），引起血管收縮以及白細胞和紅細胞聚積，導致肝內微循環(huán)障礙［52］；此外，還產(chǎn)生ICAM-1 促進中性粒細胞向肝竇聚集黏附，中性粒細胞釋放出自由基、蛋白分解酶致肝竇內皮細胞損傷以及細胞彈性蛋白酶等強有力的血凝激活物，引起肝竇內DIC 發(fā)生，導致微循環(huán)障礙［53］。

此外，經(jīng)LPS 活化的Kupffer 細胞還表達促凝的纖維蛋白原樣蛋白/纖維介素凝血酶原酶（fibrinogen-like protein 2/fibroleukin prothrombinase，fgl2），通過激活“免疫凝血”途徑加重微循環(huán)障礙促使肝細胞死亡［54］。目前認為免疫凝血系統(tǒng)激活和二次微循環(huán)紊亂共同造成的纖維蛋白沉積、血管內凝血等病理改變在爆發(fā)性肝衰竭中發(fā)揮著重要作用［55，56］。

7 通過防治ETM 進而減輕肝衰竭

研究發(fā)現(xiàn)肝衰竭患者血循環(huán)內存在明顯的ETM。內毒素的水平與病情程度有很大關系，檢測血漿內毒素水平對判斷病情輕重和預后有重要的臨床意義，也為抗內毒素治療作為肝衰竭的輔助治療提供了理論基礎［57］。

7.1 微生態(tài)制劑與抗生素 對于CLF（慢性肝衰竭），臨床上一般采取綜合治療方案，積極控制感染、營養(yǎng)支持、早期輸注新鮮血漿或白蛋白、保持水電解質平衡、維護機體內環(huán)境穩(wěn)定、控制IETM 均是CLF 臨床救治的關鍵環(huán)節(jié)，對并發(fā)癥的預防和治療也具有重要的意義［58］，而在CLF 治療中應用微生態(tài)制劑是近來逐漸應用于臨床的一種新型治療方法，有實驗證明口服微生態(tài)制劑治療能夠顯著降低肝衰竭患者血漿內毒素和細胞因子水平，緩解IETM和過度炎癥反應對病情進展的促進作用，有利于延緩病情進展和改善患者的預后［59］。然而微生態(tài)制劑對臨床上使用的大多數(shù)抗生素都敏感［60］，兩者聯(lián)用容易導致微生態(tài)制劑失效或療效降低，但肝衰竭患者又極易并發(fā)細菌感染，故患者需選用抗生素控制感染。因此臨床上可選用抗菌藥物聯(lián)合對其耐藥的微生態(tài)制劑來治療肝衰竭IETM［11］。

7.2 HDL 制劑 內毒素含脂質A，脂蛋白是體內脂質運載的工具，因此，脂蛋白可以結合內毒素，是天然存在的細胞外LPS 清除劑。實驗證實了血漿中的HDL 是結合LPS 的主要成分，HDL 治療組TNF-和IL-6 表達水平下降，可能與HDL結合血液中的內毒素，減輕肝細胞的炎癥反應，起到保護肝臟的作用有關，因此HDL 制劑可成為清除LPS 而治療肝衰竭的有效藥物［61］。

7.3 中藥 實驗證明辨證論治中藥湯劑治療與單純西藥治療的療效比較，在肝衰竭患者血清中對TBil（總膽紅素）、DBil（直接膽紅素）、LPS 的降低及PT（凝血酶原時間）、PTA（凝血酶原活動度）的改善方面差異有顯著性意義，并且實驗發(fā)現(xiàn)聯(lián)合中醫(yī)藥治療肝衰竭可明顯改善療效，提高患者生存率［57］。多年臨床觀察發(fā)現(xiàn)用生脈散治療內毒素性休克所致的疾病有顯著的療效［62］，生脈散可直接減輕ETM 的內毒素水平，不僅可減少炎性介質的產(chǎn)生，而且也阻斷了炎性介質及內毒素本身對iNOS表達的誘導及NO的超量產(chǎn)生，在保護機體免受NO損傷方面具有多重作用，因而，中醫(yī)藥治療內毒素介導的肝衰竭有其獨特的優(yōu)越性［63］。

7.4 其他治療靶點 有文獻報道HBV-ACLF 患者外周血單個核細胞（PBMC）的hfgl2 表達也可以被用作監(jiān)測病情嚴重程度的標志物，且hfgl2 有望成為治療性干預的靶點［64，65］。

［1］王曉晶，張小平，寧琴.肝衰竭的免疫發(fā)病機制［J］.臨床肝膽病雜志，2014，30（10）：984－991.

［2］李筠.內毒素在肝衰竭形成中的作用及中醫(yī)藥治療［J］.傳染病信息，2010，23（5）：260－262.

［3］趙龍鳳，李紅，韓德五.腸源性內毒素血癥在肝硬化發(fā)生發(fā)展中的作用［J］.中華肝臟病雜志，2009，9（S1）：21－23.

［4］葉一農(nóng)，高志良.乙型肝炎肝衰竭發(fā)生機制中的三重打擊［J］.傳染病信息，2009，22（5）：276－279.

［5］周仁榮，梁兵.內毒素對離體鼠肝細胞的致傷作用［J］.世界華人消化雜志，1999，7（5）：424－425.

［6］周仁榮，梁兵.內毒素對不同培養(yǎng)時間鼠肝細胞的致傷作用［J］.世界華人消化雜志，1999，7（5）：431－434.

［7］趙龍鳳，李紅，韓德五.腸源性內毒素血癥與肝?。焊嗡ソ叩腎ETM學說［J］.世界華人消化雜志，2000，8（10）：1145－1149.

［8］汪承柏.重視慢性肝炎內毒素血癥的防治［J］.中西醫(yī)結合肝病雜志，2001，11（4）：193－194.

［9］Bourlioux P，Koletzko B，Guarner F，et al.The intestine and its microflora are partners for the protection of the host：report on the Danone Symposium“The Intelligent Intestine，”held in Paris，June 14，2002［J］.The American journal of clinical nutrition，2003，78（4）：675－683.

［10］Ding LA，Li JS，Li YS，et al.Intestinal barrier damage caused by trauma and lipopolysaccharide［J］.World Journal of Gastroenterology，2004，10（16）：2373－2378.

［11］袁林艷，吳亞云，李宏，等.微生態(tài)制劑治療肝衰竭內毒素血癥的研究進展［J］.世界華人消化雜志，2013，21（14）：1286－1291.

［12］Bauer TM，Schwacha H，Steinbrückner B，et al.Small intestinal bacterial overgrowth in human cirrhosis is associated with systemic endotoxemia［J］.The American journal of gastroenterology，2002，97（9）：2364－2370.

［13］高方媛，王憲波.腸源性內毒素血癥在肝衰竭發(fā)生發(fā)展中的作用［J］.臨床肝膽病雜志，2014，30（8）：825－828.

［14］Zhang HY，Han DW，Wang XG，et al.Experimental study on the role of endotoxin in the development of hepatopulmonary syndrome［J］.World J Gastroenterol，2005，11（4）：567－572.

［15］畢銘華，張淑文，王寶恩，等.內毒素血癥對大鼠肝細胞線粒體的損傷及其機制［J］.中國應用生理學雜志，2004，20（1）：90－91.

［16］趙龍鳳，李紅，韓德五.腸源性內毒素血癥與肝?。跩］.世界華人消化雜志，2000，8（10）：1145－1149.

［17］韓德五主編.肝臟病理生理學［M］.第3 版.山西：山西高校聯(lián)合出版社，1992：256－266.

［18］王淑霞，韓德五.內毒素血癥在急性肝衰時肝內膽汁淤積形成中的作用［J］.臨床肝膽病雜志，1996，12（4）：175－177.

［19］Bilzer M，Roggel F，Gerbes AL.Role of Kupffer cells in host defense and liver disease［J］.Liver International，2006，26（10）：1175－1186.

［20］韓德五.腸源性內毒素血癥所致“繼發(fā)性肝損傷”的臨床依據(jù)［J］.世界華人消化雜志，1999，7（12）：1055－1058.

［21］Nolan J P.Intestinal endotoxins as mediators of hepatic injury—an idea whose time has come again［J］.Hepatology，1989，10（5）：887－891.

［22］鄧國炯，郭春輝.慢性重型乙型肝炎外周血單核細胞上mCD14 的表達及意義［J］.實用臨床醫(yī)藥雜志，2007，11（6）：93－93.

［23］高志良，葉一農(nóng).肝衰竭發(fā)生過程中的三重打擊學說［C］.浙江省科學技術協(xié)會，第五屆國際暨全國肝衰竭與人工肝學術會議論文集.2009：33－35.

［24］Bautista AP，Spitzer JJ.Acute endotoxin tolerance downregulates superoxide anion release by the perfused liver and isolated hepatic nonparenchymal cells［J］.Hepatology，1995，21（3）：855－862.

［25］王根生，劉耕陶.枯否氏細胞與肝細胞損傷［J］.中國藥理學通報，

1994，10（5）：330－334.

［26］Goto M，Takei Y，Kawano S.Tumor necrosis factor and end otoxin in the pathogenesis of liver and pulmonary injury after orthotopic liver transplantation in the rat［J］.Hepatology，1992，16（2）：487－493.

［27］翁銀標，敖平星，高洪.從肝細胞凋亡角度看內毒素在致肝臟損傷中的作用［J］.中國畜牧獸醫(yī)雜志，2006，33（7）：I0012－I0014.

［28］Josephs MD，Bahjat FR，F(xiàn)ukuzuka K，et al.Lipopolysaccharide and D-galactosamine-induced hepatic injury is mediated by TNF-and not by Fas ligand［J］.American Journal of Physiology-Regulatory，Integrative and Comparative Physiology，2000，278（5）：R1196-R1201.

［29］Yu LZ，Jiang AD，Cheng YY，et al.Liangge san effects the expression of CD14 and scaverger receptor in the Kupffer cells of liver of endotoxemia mice［J］.China journal of Chinese materia medica，2006，31（3）：220－223.

［30］Jiang JX，Chen YH，Xie GQ，et al.Intrapulmonary expression of scavenger receptor and CD14 and their relation to local inflammatory responses to endotoxemia in mice［J］.World journal of surgery，2003，27（1）：1－9.

［31］Qiu Z，Kwon AH，Tsuji K，et al.Fibronectin prevents D-galactosamine/lipopolysaccharide-induced lethal hepatic failure in mice［J］.Shock，2006，25（1）：80－87.

［32］Kitazawa T，Tsujimoto T，Kawaratani H，et al.Salvage effect of E5564，Toll-like receptor 4 antagonist on d-galactosamine and lipopolysaccharide-induced acute liver failure in rats［J］.Journal of gastroenterology and hepatology，2010，25（5）：1009－1012.

［33］Wang X，Svedin P，Nie C，et al.N-acetylcysteine reduces lipopolysaccharide-sensitized hypoxic-ischemic brain injury［J］.Annals of neurology，2007，61（3）：263－271.

［34］王春妍，楊世忠，江海艷.急性肝損傷大鼠腸源性內毒素血癥形成機理及其作用的實驗研究［J］.臨床肝膽病雜志，2007，23（2）：109－111.

［35］竇永青，王勤英，趙龍鳳，等.腸源性內毒素血癥對慢性實驗性肝損傷的影響及防治對策的研究［J］.山西醫(yī)科大學學報，2007，37（9）：906－908.

［36］Harada K，Shimoda S，Sato Y，et al.Periductal interleukin-17 production in association with biliary innate immunity contributes to the pathogenesis of cholangiopathy in primary biliary cirrhosis［J］.Clinical&Experimental Immunology，2009，157（2）：261－270.

［37］Lemmers A，Moreno C，Gustot T，et al.The interleukin-17 pathway is involved in human alcoholic liver disease［J］.Hepatology，2009，49（2）：646－657.

［38］ZhangJP，Yan J，XuJ，etal.Increased intratumoralIL-17-producing cells correlate with poor survival in hepatocellular carcinoma patients［J］.Journal of hepatology，2009，50（5）：980－989.

［39］Zhang JY，Zhang Z，Lin F，et al.Interleukin-17-producing CD4+T cells increase with severity of liver damage in patients with chronic hepatitis B［J］.Hepatology，2010，51（1）：81－91.

［40］Ge J，Wang K，Meng QH，et al.Implication of Th17 and Th1 cells in patients with chronic active hepatitis B［J］.Journal of clinical immunology，2010，30（1）：60－67.

［41］Dong Z，Wei H，Sun R，et al.The roles of innate immune cells in liver injury and regeneration［J］.Cell Mol Immunol，2007，4（4）：241－252.

［42］Dong ZJ，Wei HM，Sun R，et al.Isolation of murine hepatic lymphocytes using mechanical dissection for phenotypic and functional analysis of NK1.1+cells［J］.World Journal of Gastroenterology，2004，10（13）：1928－1933.

［43］Zhang J，Dong Z，Zhou R，et al.Isolation of lymphocytes and their innate immune characterizations from liver，intestine，lung and uterus［J］.Cell Mol Immunol，2005，2（4）：271－280.

［44］Tiegs G.Cellular and cytokine-mediated mechanisms of inflammation and its modulation in immune-mediated liver injury［J］.Zeitschrift fur Gastroenterologie，2007，45（1）：63－70.

［45］Notas G，Kisseleva T，Brenner D.NK and NKT cells in liver injury and fibrosis［J］.Clinical Immunology，2009，130（1）：16－26.

［46］Zhang Z，Zou ZS，F(xiàn)u JL，et al.Severe dendritic cell perturbation is actively involved in the pathogenesis of acute-on-chronic hepatitis B liver failure［J］.Journal of hepatology，2008，49（3）：396－406.

［47］Rockey D.The cellular pathogenesis of portal hypertension：stellate cell contractility，endothelin，and nitric oxide［J］.Hepatology，1997，25（1）：2－5.

［48］劉立新，韓德五.腸源性內毒素血癥與肝臟微循環(huán)障礙［J］.中國微循環(huán)，2000，4（4）：251－253.

［49］謝建萍，林敏西，劉安國，等.慢性肝病患者血清鱟試驗與腫瘤壞死因子的檢測［J］.湖南醫(yī)科大學學報，1999，24（2）:164－166.

［50］陳群，王勝春，湯斌.慢性肝病，肝癌患者IL-6，IL-8 和TNF-活性測定及意義［J］.臨床肝膽病雜志，1998，14（3）：177－179.

［51］Klahr S.Role of arachidonic acid metabolites in acute renal failure and sepsis［J］.Nephrol Dial Transplant，1994，9（S4）：52－54.

［52］黃艷.腸源性內毒素血癥與肝功能衰竭［J］.臨床肝膽病雜志，2006，22（4）：309－311.

［53］Ishii KI，Ito Y，Katagiri HK.Effects of selective cyclooxygenase inhibitors on ischemia/reperfusion-induced hepatic microcirculatory dysfunction in mice［J］.Eur Surg Res，2003，35（5）：408－416.

［54］王慧萍，李燕.纖維蛋白原樣蛋白2 凝血酶原酶與暴發(fā)性肝衰竭的研究進展［J］.國外醫(yī)學·藥學分冊，2005，32（5）：330－334.

［55］Marsden PA，Ning Q，F(xiàn)ung LS，et al.The Fgl2/fibroleukin prothrombinase contributes to immunologically mediated thrombosis in experimental and human viral hepatitis［J］.The Journal of Clinical Investigation，2003，112（1）：58－66.

［56］Chan CW，Chen MW，Liu M，et al.Kinetic analysis of a unique direct prothrombinase，fgl2，and identification of a serine residue critical for the prothrombinase activity［J］.J Immunol，2002，168（10）：5170－5177.

［57］馬文峰，周小舟，孫新鋒，等.中藥治療肝衰竭患者內毒素血癥療效評價［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2014，41（1）：127－128.

［58］聶青和.肝硬化慢性肝衰竭臨床治療實踐［J］.中國實用內科雜志，2013，33（9）：698－701.

［59］張霖，趙明敬，趙威.微生態(tài)制劑對慢性肝衰竭患者腸道菌群與血漿內毒素及細胞因子的影響［J］.中華醫(yī)院感染學雜志，2015，21（18）：3798－3800.

［60］唐雙意，鐘小斌，陳龍英，等.常用微生態(tài)制劑的體外藥敏試驗［J］.中國微生態(tài)學雜志，2007，19（1）：27－28.

［61］林克榮，李東良，鄭建勇.人血高密度脂蛋白對內毒素血癥急性肝衰竭小鼠的防護作用［J］.第四軍醫(yī)大學學報，2007，28（13）：1186－1188.

［62］盧光明，陳君坤.CT 診斷與鑒別診斷［M］.南京：東南大學出版社，1999：1－2.

［63］馬文峰，周小舟，孫新鋒，等.生脈散對急性肝衰竭大鼠內毒素誘導細胞因子水平的影響［J］.湖南中醫(yī)藥大學學報，2009，29（1）：16－18.

［64］Han M，Yan W，Guo W，et al.Hepatitis B virus-induced hFGL2 transcription is dependent on c-Ets-2 and MAPK signal pathway［J］.Journal of Biological Chemistry，2008，283（47）：32715－32729.

［65］Wu Z，Han M，Chen T，et al.Acute liver failure：mechanisms of immune-mediated liver injury［J］.Liver International，2010，30（6）：782－794.