孫利柱 戈艷蕾 郭 霞 王紅陽(yáng)

1.河北省玉田縣中醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北玉田 064200；2.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北唐山 063000

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）和阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是臨床常見(jiàn)的兩種慢性呼吸系統(tǒng)疾病，兩病并存成為重疊綜合征（overlap syndrome，OS）。 近年來(lái)由于受環(huán)境的污染、經(jīng)濟(jì)條件及生活方式的改變等因素的影響，COPD 及OSAHS 兩病并存及相互影響給疾病的控制帶來(lái)了難度，極大地影響了患者的生命質(zhì)量[1-2]。 葡萄籽原花青素（grape seed proanthocyanidin extract，GSPE）是從葡萄籽中提取出的生物類黃酮物質(zhì)，目前已被應(yīng)用于心腦血管疾病及糖尿病、腫瘤等領(lǐng)域，取得了良好的防治效果[3-4]。 本研究在對(duì)COPD 合并OSAHS 患者進(jìn)行綜合肺康復(fù)治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用GSPE 進(jìn)行干預(yù)，觀察臨床效果及對(duì)呼吸功能和心理狀態(tài)的影響，旨在為臨床COPD 合并OSAHS 制訂更好的治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013 年6 月～2014 年6 月在河北省玉田縣中醫(yī)醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的COPD 合并OSAHS 患者90 例，其中男48 例，女42 例；年齡49～78 歲，平均（66.10±4.72）歲。 所有患者臨床癥狀均表現(xiàn)為打鼾、憋醒、白天困倦以及嗜睡等。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2007 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的COPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，處于COPD 穩(wěn)定期。 ②經(jīng)多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)（polysonmography，PSG）診斷為OSAHS，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸障礙學(xué)組，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南2011 年修訂版有關(guān)OSAHS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：口鼻氣流在睡眠過(guò)程中呈10 s 消失可評(píng)為睡眠呼吸暫停，口鼻氣流幅度在睡眠過(guò)程中與基礎(chǔ)水平比較呈持續(xù)10 s 以上的50%減弱并伴隨血氧飽和度（SpO2）呈3%下降的評(píng)為低通氣。 在睡眠呼吸暫停中睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù) （apnea hypopnea index，AHI）≥5 診 斷 為OSAHS，5≤AHI＜15 為 輕 度，15≤AHI＜30 為中度，AHI≥30 為重度。即同時(shí)具有OSAHS及COPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)者診斷為OS。 ③年齡均≥60 歲，初中及以上文化程度，神志清楚。 ④符合ICD-10F06.4器質(zhì)性焦慮障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評(píng)分≥14 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已接受針對(duì)OSAHS治療的患者；②有其他心、腦血管或肝、腎疾病患者；③惡性腫瘤患者；④合并其他肺部疾病如哮喘或支氣管擴(kuò)張癥的患者；⑤精神異?；颊?。 本研究征得所有研究對(duì)象的知情同意。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組（45 例）和觀察組（45 例）。 治療前兩組患者的年齡、性別、受教育時(shí)間、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、病程比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

組別 例數(shù) 年齡（歲） 性別（例，男/女）受教育時(shí)間（年）體重指數(shù)（kg/m2） 病程（年）觀察組對(duì)照組45 45 65.31±4.75 67.08±4.63 25/22 23/20 10.5±3.0 10.2±2.9 23.11±3.28 25.09±5.09 15.34±7.25 14.85±7.35

1.2 方法

兩組患者均進(jìn)行平行、開(kāi)放試驗(yàn)，所有患者均給予常規(guī)治療（包括呼吸機(jī)治療以及低流量吸氧、抗菌譜類似的抗生素、平喘治療，必要時(shí)吸入激素，避免使用鎮(zhèn)咳、祛痰藥物及免疫調(diào)節(jié)劑）；肺康復(fù)措施包括康復(fù)宣教、有氧呼吸操訓(xùn)練（包括縮唇呼吸和腹式呼吸訓(xùn)練）5 次/周、并進(jìn)行上、下肢訓(xùn)練（包括擺臂運(yùn)動(dòng)、30 m平路往返行走，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練以不引起患者明顯不適為宜），5 次/周，每次20 min，總療程為4 周。觀察組在此基礎(chǔ)上加用GSPE（天津市尖峰天然產(chǎn)物研究開(kāi)發(fā)有限公司，規(guī)格：100 mg/粒，批號(hào)：20060705），2 粒/次，2 次/d，療程4 周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 PSG 監(jiān)測(cè) 所有受試者采用澳大利亞Compumedics公司生產(chǎn)的多導(dǎo)睡眠儀進(jìn)行夜間連續(xù)7 h 的PSG 監(jiān)測(cè)，次日分析并記錄睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)果。 根據(jù)2002 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸疾病學(xué)組制定的診治指南判定呼吸暫停和低通氣（呼吸氣流停止超過(guò)10 s為呼吸暫停，呼吸氣流未停止但伴有SpO2下降超過(guò)4%為低通氣），計(jì)算AHI 和夜間最低血氧飽和度（lowest oxygen saturation，LSpO2）。 檢查前24 h 內(nèi)禁止服用安眠藥，禁煙酒、茶、咖啡等，監(jiān)測(cè)時(shí)間共7 h，檢查時(shí)不予吸氧、靜脈注射、口服藥物等臨床治療。

1.3.2 焦慮評(píng)分 采用HAMA 焦慮量表評(píng)定，共14 項(xiàng)，總分56 分。 ＞10～14 分為可能有焦慮；＞14～21 分為肯定有焦慮；＞21～29 分為肯定有明顯焦慮；＞29 分為嚴(yán)重焦慮。

1.3.3 動(dòng)脈血?dú)鈾z測(cè) 檢查日上午抽取動(dòng)脈血，用全自動(dòng)血?dú)夥治鰞x測(cè)定動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）。

1.3.4 肺功能測(cè)定 應(yīng)用德國(guó)耶格公司Master Screen Diffusion 肺功能檢測(cè)儀。 測(cè)定第1 秒用力呼氣量（FEV1）、每分鐘最大通氣量（MVV）。 每項(xiàng)測(cè)定指標(biāo)重復(fù)測(cè)定3 次，取最高值。

1.3.5 呼吸肌耐力指標(biāo)觀察 采用Drager evite4 型呼吸機(jī)測(cè)量吸氣時(shí)間比例（Ti/Ttot）、呼吸淺快指數(shù)（呼吸頻率/潮氣量，即f/VT）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

對(duì)照組1 例死亡，觀察組1 死亡，1 例退出實(shí)驗(yàn)，上述3 例患者被剔除，其余患者的數(shù)據(jù)資料均進(jìn)入統(tǒng)計(jì)分析。

2.1 兩組患者治療前后HAMA 評(píng)分、肺功能、呼吸肌耐力的變化

治療前，兩組HAMA 評(píng)分、肺功能、呼吸肌耐力各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；與治療前比較，治療后兩組其各項(xiàng)指標(biāo)顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；治療后觀察組HAMA 評(píng)分、肺功能、呼吸肌耐力的改善情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。 見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后HAMA 評(píng)分、肺功能和呼吸肌耐力的變化（±s）

表2 兩組治療前后HAMA 評(píng)分、肺功能和呼吸肌耐力的變化（±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，ΔP ＜0.05；FEV1：第1 秒用力呼氣量；MVV：每分鐘最大通氣量；Ti/Ttot：吸氣時(shí)間比；F/VT：淺快指數(shù)；HAMA：漢密爾頓焦慮量表

肺功能FEV1（L） MVV（L）組別 HAMA 評(píng)分（分）呼吸肌力F/VT Ti/Ttot觀察組（43 例）治療前治療后對(duì)照組（44 例）治療前治療后0.48±0.14 0.98±0.18＊Δ 0.49±0.17 0.71±0.20＊34.02±3.16 41.97±4.13＊Δ 33.97±3.11 36.42±4.21＊6.08±1.15 15.58±3.81＊Δ 6.12±1.17 11.37±3.54＊0.35±0.41 0.24±0.03＊Δ 0.32±0.27 0.30±0.07＊14.43±5.29 10.04±2.15＊Δ 14.62±5.38 12.25±2.02＊

2.2 兩組治療前后血?dú)夥治黾癙SG 監(jiān)測(cè)結(jié)果的變化

治療前，兩組PaO2、PaCO2及PSG 監(jiān)測(cè)的AHI 和LSpO2比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后，與 治 療 前 比 較，PaO2、PaCO2及AHI、LSpO2得 到 顯 著改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；觀察組PaO2、PaCO2及AHI、LSpO2的改善情況優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。 見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血?dú)夥治黾癙SG 監(jiān)測(cè)結(jié)果比較（±s）

表3 兩組治療前后血?dú)夥治黾癙SG 監(jiān)測(cè)結(jié)果比較（±s）

注：與本組治療前比較，＊P ＜0.05 ；與對(duì)照組治療后比較，ΔP ＜0.05；1 mmHg=0.133 kPa；PaO2：血氧分壓；PaCO2：二氧化碳分壓；AHI：睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)；LSpO2：最低血氧飽和度；PSG：多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)

組別 血?dú)夥治鯬aO2（mmHg） PaCO2（mmHg）PSG 監(jiān)測(cè)結(jié)果AHI（次/h） LSpO2（%）觀察組（43 例）治療前治療后對(duì)照組（44 例）治療前治療后61.36±8.96 80.44±4.53＊Δ 46.39±4.93 30.54±5.22＊Δ 45.69±25.71 5.07±1.12＊Δ 65.81±18.32 90.01±1.76＊Δ 60.83±7.64 75.37±5.40＊47.03±5.64 36.65±4.50＊45.47±26.02 9.07±1.65＊66.63±19.01 81.01±1.45＊

3 討論

COPD 患者存在通氣和換氣障礙，機(jī)體長(zhǎng)期低氧，而OSAHS 夜間反復(fù)發(fā)生的呼吸障礙和通氣不足，導(dǎo)致反復(fù)血氧下降，因此COPD 合并OSAHS 患者治療的關(guān)鍵是改善通氣。對(duì)于OSAHS 來(lái)說(shuō)，呼吸機(jī)治療可以克服OSAHS 患者咽部狹窄造成的阻塞，減少氣道阻力，增加氣道肌張力，阻止睡眠時(shí)上氣道塌陷，起到改善通氣的作用。國(guó)內(nèi)多數(shù)學(xué)者報(bào)道了呼吸機(jī)治療在OSAHS 及COPD 合并OSAHS 中的治療效果[7-8]。 肺臟有突出的功能潛能，通過(guò)科學(xué)合理的康復(fù)訓(xùn)練，可產(chǎn)生良好的代償，可從呼吸運(yùn)動(dòng)本身提高肌肉協(xié)調(diào)能力，并有助于患者建立有效的呼吸模式，提高機(jī)體的耐力，從而起到有效延緩和控制緩解期肺功能進(jìn)一步惡化的作用[9-10]。 本研究中兩組患者都給予了呼吸機(jī)治療，并循序漸進(jìn)地進(jìn)行呼吸肌訓(xùn)練、阻抗訓(xùn)練和運(yùn)動(dòng)耐力訓(xùn)練等肺康復(fù)訓(xùn)練，這是兩組患者低氧情況得以改善的主要原因。 本次研究中，觀察組患者在上述基礎(chǔ)上還應(yīng)用GSPE 治療，研究發(fā)現(xiàn)觀察組患者治療前后PaO2、PaCO2、AHI 及LSpO2變化均顯著優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明GSPE 可用于治療COPD 合并OSAHS 患者，與目前國(guó)外將抗氧化劑應(yīng)用于慢性低氧性疾病的治療效果相似[8]。 本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組患者FEV1、MVV、呼吸肌耐力均明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明GSPE 可改善患者呼吸功能。 GSPE 具有極強(qiáng)的抗氧化和清除自由基作用，是VitE 的50 倍、VitC 的20 倍，與超氧化物歧化酶（SOD）相當(dāng)，該藥可降低機(jī)體的耗氧量、增強(qiáng)機(jī)體對(duì)缺氧的耐受能力[11]。 結(jié)合文獻(xiàn)[12-15]本研究認(rèn)為，GSPE 一方面可拮抗呼吸肌組織內(nèi)氧自由基的損傷，減輕OS 患者呼吸肌組織的疲勞；另一方面提高大腦的低氧耐受能力，減輕COPD 合并OSAHS 患者中樞性疲勞，最終改善患者的呼吸肌及通氣功能，從而改善血氧供應(yīng)。

COPD 和OSAHS 患者大多存在焦慮情緒， 二病并存時(shí)這種負(fù)性情緒更為顯著，使其治療依從性下降，機(jī)體免疫功能低下，加重呼吸困難的主觀感受，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量。 COPD 合并OSAHS 患者情緒障礙病理基礎(chǔ)是疾病低氧導(dǎo)致調(diào)節(jié)情緒的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)如內(nèi)側(cè)額葉前皮質(zhì)、杏仁核、海馬和基底核的腹內(nèi)側(cè)受損以及腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺、白細(xì)胞介素-1等釋放紊亂產(chǎn)生的[16-17]。 此外，患者反復(fù)覺(jué)醒、睡眠紊亂、生命質(zhì)量下降等亦可造成患者情緒異常。 本研究發(fā)現(xiàn)GSPE 可顯著改善患者的焦慮情緒。 GSPE 是從葡萄籽中提取出的生物類黃酮，對(duì)缺血缺氧腦損傷有較好的保護(hù)作用。研究證實(shí)，GSPE 可減輕睡眠呼吸暫停模式低氧對(duì)大鼠腦組織額葉和海馬區(qū)結(jié)構(gòu)的損傷，調(diào)控腦內(nèi)5-羥色胺和白細(xì)胞介素-1 等蛋白的釋放，這可能是GSPE 改善COPD 合并OSAHS 患者焦慮情緒的機(jī)制[18-19]。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)GSPE 對(duì)COPD 合并OSAHS有一定的治療作用，可改善患者呼吸功能和心理狀態(tài)。本研究的樣本量較小，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本證實(shí)GSPE在COPD、OSAHS 以及COPD 合并OSAHS 中的臨床效果。

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