林 彬 謝 謙

新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，新疆烏魯木齊 830000

膿毒癥是由于嚴(yán)重感染而引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，在血中或組織中過(guò)度產(chǎn)生大量的炎癥細(xì)胞因子而危險(xiǎn)生命。 Jacobi[1]研究表明，膿毒癥過(guò)量產(chǎn)生的這些炎癥細(xì)胞因子嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征的發(fā)生。 有研究表明，膿毒癥患者的死亡率高低主要由促炎細(xì)胞因子及抗炎細(xì)胞因子共同決定[2]。據(jù)報(bào)道從血循環(huán)中清除促炎和抗炎細(xì)胞因子可減輕炎性反應(yīng)，從而改善臟器的功能失調(diào)，改善嚴(yán)重膿毒癥患者的預(yù)后[3]。因此，廣泛清除炎癥細(xì)胞因子也可能是一項(xiàng)治療膿毒癥的可行治療措施。本研究采用連續(xù)性高容量血液濾過(guò)（HVHF）清除炎癥細(xì)胞因子以治療新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）重癥醫(yī)學(xué)科收治的膿毒癥伴急性肺腎損傷患者，取得了良好的臨床效果，報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013 年1 月～2014 年10 月我院重癥醫(yī)學(xué)科收治的58 例膿毒癥伴急性肺腎損傷患者， 所有患者均符合2001 年于華盛頓國(guó)際膿毒癥定義會(huì)議重新修訂和完善的嚴(yán)重膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。 按入院先后順序?qū)⑵潆S機(jī)分兩組。 對(duì)照組35 例， 其中男21 例，女14 例；年齡18～76 歲，平均（58.1±12.1）歲；患者的急性生理和慢性健康評(píng)分（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHEⅡ）評(píng)分（25.4±9.2）分。HVHF 組23 例，其中男13 例，女10 例，年齡20～75歲，平均（57.6±13.5）歲，患者APACHEⅡ評(píng)分為（26.2±9.1）分。 兩組患者性別、年齡、APACHEⅡ評(píng)分等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

1.2 方法

兩組患者均參照SSC 2012 年嚴(yán)重膿毒癥與膿毒性休克治療國(guó)際指南，給予常規(guī)對(duì)癥支持治療，包括容量復(fù)蘇、控制感染源、皮質(zhì)醇激素治療、免疫球蛋白、機(jī)械通氣、連續(xù)性腎臟替代治療、血糖控制、預(yù)防應(yīng)激性潰病、營(yíng)養(yǎng)支持等。HVHF 組患者在此基礎(chǔ)上，給予連續(xù)性HVHF 治療。 連續(xù)性HVHF 治療，采用瑞典金寶公司Prismaflex 血液凈化儀，選用高流量連續(xù)性靜脈-靜脈血液慮過(guò)治療（high-volume continuous venovenous hemofiltration，HV-CVVH）模式。 采取股靜脈置管，置管長(zhǎng)度大于25 cm，血流速度控制在150～200 mL/min，選用碳酸氫鹽置換液，置換液流速為60 mL/（kg·h）， 置換量＞60 L/d 使用前稀釋80%的方法，使用肝素抗凝。 每天連續(xù)24 h 行血液慮過(guò)治療，每24 小時(shí)更換一個(gè)濾器，記錄每小時(shí)出入量。 當(dāng)呼吸機(jī)參數(shù)PEEP＜5 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），氧合指數(shù)＞200 mmHg 時(shí)（1 mmHg=0.133 kPa），停止血濾。 每個(gè)患者至少應(yīng)用血濾治療3 d，一般應(yīng)用5～10 d。 記錄患者開始時(shí)、24 h、72 h 的相關(guān)指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)

檢測(cè)觀察患者以下指標(biāo)：①動(dòng)脈血乳酸（Lac）：釆橈動(dòng)脈血0.5 mL，肝素進(jìn)行抗凝，采用GEM Premier 3000 動(dòng)脈血?dú)夥治鰞x （GEM premier 公司， 德國(guó)）測(cè)定。②血高敏C 反應(yīng)蛋白（血清hs-CRP）：所有患者在入科時(shí)、治療后第72 小時(shí)，取靜脈血1.8 mL，釆用Semenz BN-Ⅱ蛋白分析儀及hs-CRP 試劑盒（Orion Diagnostica 公司，芬蘭），散射比濁法測(cè)定。 ③反映急性肺損傷指標(biāo)：肺泡氧分壓與動(dòng)脈氧分壓的差值[P（A-a）DO2=Pa-PH2O×FiO2%-PaCO2-PaO2]、氧合指數(shù)（OI=PaO2/FiO2），氧交換指標(biāo)監(jiān)測(cè)：橈動(dòng)脈釆血0.5 mL，GEM Premier3000 動(dòng)脈血?dú)夥治鰞x（GEM premier 公司，德國(guó)）測(cè)定（Pa：大氣壓，標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下760 mmHg；PH2O：飽和水蒸汽壓，標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下47 mmHg；FiO2：吸氧濃度；PaO2：動(dòng)脈氧分壓；PAO2：肺泡氧分壓；PaCO2：動(dòng)脈二氧化碳分壓）。④反映急性腎損傷的指標(biāo)：血清胱抑素（Cys C）：采用Olympus AU5400 全自動(dòng)生化分析儀，免疫比濁法檢測(cè)；血清肌酐清除率（CCr）：清晨抽取空腹血，釆用Olympus AU5400 全自動(dòng)生化分析儀，速率比色法（Jaffe 法）檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 17.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；重復(fù)測(cè)量的計(jì)量資料比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t 檢驗(yàn)。 計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。 以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者相應(yīng)指標(biāo)比較

經(jīng)相應(yīng)治療后，兩組患者的血Lac、hs-CRP 均呈下降趨勢(shì)，但HVHF 組較對(duì)照組下降幅度大，72 h 后，兩組的血Lac、hs-CRP 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。 治療后，HVHF組患者的肺指標(biāo)P（A-a）DO2、OI明顯較前改善（P ＜0.05），且72 h 后HVHF 組的指標(biāo)明顯比對(duì)照組好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者相應(yīng)指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組患者相應(yīng)指標(biāo)比較（±s）

注：與對(duì)照組同時(shí)間比較，*P ＜0.05；與同組開始時(shí)比較，△P ＜0.05；HVHF：高容量血液濾過(guò)；Lac：動(dòng)脈血乳酸；hs-CRP：血高敏C 反應(yīng)蛋白；P（A-a）DO2：肺泡氧分壓與動(dòng)脈氧分壓的差值；OI：氧合指數(shù)

組別 例數(shù)Lac（mmol/L） hs-CRP（mg/L） P（A-a）DOh OI HVHF 組治療開始時(shí)治療24 h治療72 h對(duì)照組治療開始時(shí)治療24 h治療72 h 23 6.3±2.2 2.6±1.4△1.6±0.5*△173.2±58.4 121.4±30.1△35.8±18.4*△301±53 198±41△114±22*△133±15 185±28△295±38*△35 6.7±2.1 3.3±1.6△2.6±1.3△174.1±56.3 137.5±32.4△97.3±20.2△299±48 215±38△155±23△137±13 139±21 173±32△

2.2 兩組患者血胱抑素和血肌酐清除率比較

經(jīng)72 h 治療后，兩組患者的Cys C 均較前降低，CCr 均較前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；但HVHF組患者的Cys C 和CCr 指標(biāo)改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血胱抑素和血肌酐清除率比較（±s）

表2 兩組患者血胱抑素和血肌酐清除率比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，*P ＜0.05；HVHF：高容量血液濾過(guò)；Cys C：血胱抑素；CCr：血肌酐清除率

組別 例數(shù) Cys C（mg/L） CCr HVHF 組治療開始時(shí)治療72 h P 值對(duì)照組治療開始時(shí)治療72 h P 值23 6.26±2.15 2.10±1.21*＜0.05 67.3±23.3 108.6±31.2*＜0.05 35 6.37±2.35 3.93±2.07＜0.05 68.4±21.4 90.1±32.1＜0.05

2.3 兩組病死率比較

治療7 d 后，對(duì)照組病死率為28.57%（10/35），HVHF 組病死率為17.39%（4/23），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。

3 討論

膿毒癥是由嚴(yán)重感染引起的全身炎性反應(yīng)，最終可能會(huì)導(dǎo)致多器官功能障礙和免疫功能的缺陷而導(dǎo)致死亡，其發(fā)病率及病死率都很高[5]，其治療是目前重癥醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)領(lǐng)域。膿毒癥的病理生理到目前仍未完全了解，其可能的發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為與血液及組織中的大量細(xì)胞因子，導(dǎo)致全身炎性反應(yīng)及多器官功能障礙有關(guān)[6]。 膿毒癥的干預(yù)目標(biāo)是清除促炎和抗炎細(xì)胞因子，恢復(fù)其循環(huán)介質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡。

目前根據(jù)其可能的發(fā)病機(jī)制[7]，很多專家提出了新技術(shù)、新材料進(jìn)行血液凈化，如血液吸附、HVHF、配對(duì)血漿濾過(guò)吸附、高截留膜等。 這些血液凈化方法能通過(guò)體外血液凈化裝置對(duì)血液中的炎癥介質(zhì)、代謝產(chǎn)物、多余水分等進(jìn)行慮過(guò)，再補(bǔ)充新鮮的置換液重新回輸體內(nèi)。 目前已經(jīng)有些研究初步表明，這些新技術(shù)方案可以清除廣泛的炎癥介質(zhì)。 據(jù)Peng 等[8]報(bào)道，膿毒癥患者進(jìn)行血液凈化后能清除大量炎癥介質(zhì)，可以提高抗原遞呈功能，調(diào)節(jié)白細(xì)胞募集及提高其反應(yīng)性，恢復(fù)其免疫功能。血液濾過(guò)也被作為治療膿毒癥的一種方法提出，通過(guò)改變血液濾器的成分或結(jié)構(gòu)，提高其清除細(xì)胞因子、內(nèi)毒素的能力，優(yōu)化血液濾過(guò)的效果。 研究表明[9]，HVHF 能改善肺氧交換能力，減輕肺水腫，利于恢復(fù)MODS 患者器官功能。 Cole 等[10]研究聯(lián)合應(yīng)用HVHF 和髙滲透性血液濾過(guò)，也顯示出了較好的療效。

臨床上約有三分之一膿毒癥患者在體內(nèi)找不到原發(fā)性感染灶，部分患者雖使用各種抗生素治療，但也未能控制膿毒癥的進(jìn)展，易發(fā)生膿毒性休克或多器官功能障礙綜合征[11]。 此類患者因極易發(fā)生臟器水腫，如肺水腫使肺泡-動(dòng)脈間氧交換能力降低而缺氧，另外其有效血容量降低，使腎臟有效灌注降低，導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)血乳酸、炎性因子增加，出現(xiàn)多器官功能障礙綜合征[12]。 在這一過(guò)程中肺、腎是最先也是最易受累的臟器，出現(xiàn)急性肺損傷（acute lung injury）及急性腎損傷（acute kidney injury），如果不能早期發(fā)現(xiàn)及有效干預(yù)，患者的病情出現(xiàn)惡性循環(huán)將急轉(zhuǎn)直下，可能導(dǎo)致迅速死亡[13]。

膿毒癥患者的急性肺損傷是由于肺泡毛細(xì)血管通透性增加，出現(xiàn)間質(zhì)性肺水腫，P（A-a）DO2、OI 成了早期評(píng)價(jià)肺部氧合功能的指標(biāo)[14]，本次研究中發(fā)現(xiàn)，HVHF治療后，P（A-a）DO2、OI 有所好轉(zhuǎn)，說(shuō)明了HVHF 合并容量復(fù)蘇能有效改善患者肺部氧合功能。 Cys C 在生理情況下穩(wěn)定存在于循環(huán)血液中，可自由通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜，在腎臟中全部被重吸收。 正常情況下幾乎沒(méi)有什么因素能影響Cys C 的穩(wěn)定，除非腎小球?yàn)V過(guò)率異常，在GFR＜80 mL/min 時(shí)血清Cys C 即可升高，是評(píng)估早期腎功能損害的良好指標(biāo)。 而CCr 在臨床上也判斷腎小球損害的敏感指標(biāo)。 故在本研究中選擇血Cys C、CCR 作為患者腎功能的觀察指標(biāo)， 由研究可見(jiàn)，HVHF能有效降低血Cys C，且顯著增高患者的CCr，能有效改善患者的腎功能[15-17]。 研究表明，早期實(shí)施HVHF， 可清除膿毒癥患者過(guò)多的炎癥介質(zhì)，糾正患者酸堿平衡，重建機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡，減輕肺水腫和改善氧合功能，改善腎臟灌注，可防治多器官功能障礙綜合征的發(fā)生[18-19]。 本研究顯示治療7 d 后兩組患者的病死率分別為28.57%與17.39%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。

綜上所述，連續(xù)性HVHF 能有效改善膿毒癥患者的肺腎功能， 可防治多臟器功能障礙綜合征的發(fā)生，提高患者的生存率。目前這些治療膿毒癥的新技術(shù)方法處于嘗試階段，仍需進(jìn)行大規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，以證明這些新技術(shù)及新材料對(duì)膿毒癥患者的預(yù)后影響。

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