王清波 李 晟 馮繼鋒 朱梁軍 喻春釗

1.東南大學(xué)附屬南京市第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇南京 210003；2.江蘇省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇南京 210009；3.南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院普通外科，江蘇南京 210011

無(wú)論是發(fā)達(dá)國(guó)家還是發(fā)展中國(guó)家，結(jié)直腸癌發(fā)病率都居高不下，現(xiàn)仍是全球第3 位的惡性腫瘤，約占全球新發(fā)病例的10%[1]。 迄今，氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)合奧沙利鉑或者伊立替康以及在此基礎(chǔ)上聯(lián)用貝伐單抗是晚期結(jié)直腸癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案[2-3]，但一旦病情進(jìn)展，目前尚缺乏有效二線標(biāo)準(zhǔn)方案。 雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物，有研究認(rèn)為雷替曲塞聯(lián)合伊立替康二線治療晚期結(jié)直腸癌的近期療效與FOLFIRI方案相當(dāng)，且不良反應(yīng)更輕[4]。貝伐珠單抗在晚期結(jié)直腸癌的多線治療中也具有重要地位，與化療聯(lián)用可以提高疾病控制率，改善總生存期[5]。因此本研究通過(guò)分析47 例晚期大腸癌患者的臨床資料， 評(píng)估伊立替康與雷替曲塞（IR）及聯(lián)用貝伐珠單抗方案在晚期大腸癌二線及多線治療中的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012 年4 月～2014 年2 月東南大學(xué)附屬南京市第二醫(yī)院及江蘇省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的47例晚期結(jié)直腸癌患者，入組標(biāo)準(zhǔn)：①患者均有明確的病理診斷；②年齡≥18 周歲；③美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分≤2 分；④預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3 個(gè)月；⑤經(jīng)CT 或MRI 等影像學(xué)檢查均至少有一個(gè)可測(cè)量病灶；⑥常規(guī)檢查無(wú)化療禁忌證；⑦既往接受過(guò)1 種及以上方案治療無(wú)效或進(jìn)展，或輔助化療后6 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者，且已停用化療1 個(gè)月以上；⑧所有患者均簽署知情同意書(shū)。 按以上標(biāo)準(zhǔn)，所有患者根據(jù)化療方案的不同分為對(duì)照組（27 例）和實(shí)驗(yàn)組（20例）。兩組既往化療包括FOLFOX4、mFOLFOX6、FOLFIRI、XELOX 等方案。 兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。 見(jiàn)表1。

1.2 方法

對(duì)照組采用IR 方案化療；實(shí)驗(yàn)組采用IR+貝伐珠單抗方案化療。 雷替曲塞：3 mg/m2，靜脈滴注15 min，d1；伊立替康：250 mg/m2，靜脈滴注1 h，d1；貝伐珠單抗7.5 mg/kg，靜脈滴注，首次90 min，第2 次60 min，第3 次及以后30 min，d1；3 周為1 個(gè)周期，每例患者至少完成2 個(gè)周期的治療。 治療前常規(guī)予以預(yù)防止吐、護(hù)胃等治療；治療持續(xù)至病情進(jìn)展或不能耐受為止。

表1 兩組一般資料比較

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

2 個(gè)周期后通過(guò)影像學(xué)并結(jié)合腫瘤標(biāo)志物（CEA、CA199、CA724）評(píng)價(jià)療效。近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1），分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），以CR+PR 計(jì)算客觀有效率（ORR），以CR+PR+SD 計(jì)算疾病控制率（DCR）?；煻靖弊饔冒凑彰绹?guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC4.03）版[6]進(jìn)行分級(jí)（1～5級(jí)）評(píng)價(jià)。

1.4 隨訪

所有病例均接受至少1 次的隨訪，隨訪截止時(shí)間為2015 年5 月30 日， 無(wú)失訪病例。 無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為從治療開(kāi)始至疾病進(jìn)展或死亡時(shí)間。 總生存期（OS）為從治療開(kāi)始至死亡時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理， 計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法， 生存分析用Kaplan-Meier 法；以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

全組47 例患者均可評(píng)價(jià)療效。 兩組ORR、DCR比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。 見(jiàn)表2。

表2 兩組近期療效比較[n（%）]

2.2 兩組遠(yuǎn)期療效比較

至隨訪截止時(shí)間，對(duì)照組中位PFS 為3.5 個(gè)月（95%CI：1.52～5.48），實(shí)驗(yàn)組中位PFS 為6.2 個(gè)月（95%CI：3.96～8.44），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；對(duì)照組中位OS 為11.9 個(gè)月（95%CI：9.18～14.62），實(shí)驗(yàn)組中位OS 為16.2 個(gè)月（95%CI：7.85～24.61），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。 見(jiàn)圖1～2。

2.3 安全性

圖1 兩組無(wú)進(jìn)展生存率曲線比較

圖2 兩組總生存率曲線比較

兩組毒副作用均以1～2 級(jí)為主，無(wú)5 級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生， 其中肝功能損害發(fā)生率高， 分別為44.4%和45.0%。 兩組毒副作用發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)2 例高血壓和1 例蛋白尿，高血壓表現(xiàn)為一過(guò)性收縮壓升高， 既往均有高血壓病史。兩組均無(wú)動(dòng)靜脈血栓、出血性疾病及腸穿孔發(fā)生。見(jiàn)表3。

3 討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)，晚期結(jié)直腸癌約占所有腫瘤患者的20%，另有超過(guò)30%的早期患者會(huì)復(fù)發(fā)進(jìn)展為晚期腫瘤[7]。晚期結(jié)直腸癌一線化療藥物包括5-FU、 奧沙利鉑和伊立替康等，但部分患者出現(xiàn)病情進(jìn)展，導(dǎo)致5 年生存率偏低，聯(lián)合靶向治療可以使晚期大腸癌的中位生存期從9 個(gè)月延長(zhǎng)到超過(guò)30 個(gè)月， 但5 年總生存率只有5%～15%[8]， 因此尋找合適的二線及多線化療方案是目前臨床研究的重點(diǎn)。

近年來(lái)研究顯示：在5-FU 耐藥或不適合使用的情況下，以雷替曲塞為基礎(chǔ)的化療方案在晚期結(jié)直腸癌治療中取得了相似的療效，可以改善PFS 和OS，毒副作用可耐受[9-10]。 伊立替康作為一種半合成的喜樹(shù)堿衍生物，在晚期大腸癌的二線治療中應(yīng)用廣泛。 日本一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示：二線應(yīng)用FOLFIRI 方案治療晚期結(jié)直腸癌的中位PFS 和OS 分別為5.8 個(gè)月和17.8 個(gè)月，毒副作用可耐受[11]。 本研究結(jié)果提示雷替曲塞聯(lián)合伊立替康二線及多線治療晚期結(jié)直腸癌的有效性，中位PFS 和OS 略遜于日本的研究，考慮與本組中有部分多線治療的患者有關(guān)。國(guó)外一項(xiàng)雷替曲塞聯(lián)合替加氟或絲裂霉素C 挽救性治療晚期大腸癌的研究顯示， 中位PFS 和OS 分別為3.0 個(gè)月和6.0個(gè)月，且3/4 級(jí)藥物毒副作用發(fā)生率為24%，導(dǎo)致藥物減量，20.9%的患者化療需延期[12]，說(shuō)明此方案臨床依從性差，其臨床療效也較本研究差，進(jìn)一步說(shuō)明IR方案適合于二線及多線治療晚期大腸癌。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

在一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)晚期結(jié)直腸癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗聯(lián)合化療可改善PFS 和OS，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)， 且患者預(yù)后與貝伐珠單抗使用時(shí)間長(zhǎng)短呈正相關(guān)[13]。 國(guó)內(nèi)多個(gè)研究也提示了含雷替曲塞和貝伐單抗的方案二線或多線治療晚期結(jié)直腸癌取得了一定療效，可臨床獲益[14-16]。 國(guó)外多項(xiàng)研究提示，晚期大腸癌患者病情進(jìn)展后，二線或多線繼續(xù)使用貝伐珠單抗仍可臨床獲益[17-18]。 本研究實(shí)驗(yàn)組在原方案基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗取得了更好的療效，PFS 和OS 較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)，但兩組OS 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮與大腸癌患者生存期較長(zhǎng)、影響OS 因素較多以及研究納入的病例數(shù)偏少有關(guān)，尚需臨床進(jìn)一步研究。

本研究中兩組化療毒副作用均較輕， 無(wú)明顯差異，說(shuō)明此方案臨床耐受性好。 兩組也出現(xiàn)了較高比例的肝功能損害，可能與化療藥物損害肝臟有關(guān)，也可能與大腸癌患者肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率高、肝臟功能差有關(guān)，提示臨床化療期間需注意護(hù)肝治療。研究還發(fā)現(xiàn)兩組中均出現(xiàn)了一定比例的便秘，考慮與化療止吐藥及止痛藥的應(yīng)用有關(guān)。有研究者認(rèn)為貝伐珠單抗的副作用與治療劑量高低是密切相關(guān)的[19]。國(guó)外研究顯示晚期大腸癌一線治療使用貝伐珠單抗后高血壓的發(fā)生率為17.6%，且認(rèn)為高血壓的發(fā)生是臨床獲益以及PFS延長(zhǎng)的一個(gè)預(yù)測(cè)因子[20]，本研究限于觀察例數(shù)較少，尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。2 例高血壓患者均有高血壓病史，提示高血壓患者即使血壓控制正常，臨床使用貝伐珠單抗時(shí)也需嚴(yán)密觀察，及時(shí)處理。

綜上所述，IR 方案在晚期結(jié)直腸癌患者的治療中具有一定的療效， 聯(lián)合貝伐珠單抗后療效增強(qiáng)，并且不增加化療毒性。 因此，雷替曲塞聯(lián)合伊立替康或加用貝伐珠單抗二線或多線治療晚期結(jié)直腸癌值得進(jìn)一步研究。

[1] Torre LA，Bray F，Siegel RL，et al.Global cancer Statistics，2012 [J]. CA Cancer J Clin，2015，65（2）：87-108.

[2] Hurwitz H，F(xiàn)ehrenbacher L，Novotny W，et al.Bevacizumab plus irinotecan，fluorouracil，and leucovorin for metastatic colorectal cancer [J]. N Engl J Med，2004，350（23）：2335-2342.

[3] Saltz LB，Clarke S，Díaz-Rubio E，et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as firstline therapy in metastatic colorectal cancer：a randomized phase Ⅲstudy[J].J Clin Oncol，2008，26（12）：2013-2019.

[4] 張微，鄒璽，胡玥，等.雷替曲塞聯(lián)合伊立替康與FOLFIRI方案二線治療晚期結(jié)直腸癌的近期療效[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2015，23（11）：1550-1552.

[5] Geva R，Vecchione L，Tejpar S，et al.Bevacizumab plus chemotherapy as salvage treatment in chemorefractory patients with metastatic colorectal cancer [J]. Onco Targets Ther，2013，6：53-58.

[6] Nation Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）Version 4.03 [EB/OL]. http：//evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010_06_14_QuickRe ference_5x7.pdf.

[8] Tay RY，Wong R，Hawkes EA. Treatment of metastatic colorectal cancer：focus on panitumumab [J]. Cancer Manag Res，2015，7：189-198.

[9] Liu Y，Wu W，Hong W，et al.Raltitrexed-based chemotherapy for advanced colorectal cancer[J].Clin Res Hepatol Gastroenterol，2014，38（2）：219-225.

[10] Hind D，Tappenden P，Tumur I，et al.The use of irinotecan，oxaliplatin and raltitrexed for the treatment of advanced colorectal cancer：systematic review and economic evaluation [J]. Health Technol Assess，2008，12（15）：iiiix，xi-162.

[11] Hirata K，Nagata N，Kato T，et al.Prospective phase Ⅱtrial of second -line FOLFIRI in patients with advanced colorectal cancer including analysis of UGT1A1 polymorphisms：FLIGHT 2 study[J].Anticancer Res，2014，34（1）：195-201.

[12] Bozkurt O，Karaca H，Ciltas A，et al. Efficacy and safety of raltitrexed combinations with uracil-tegafur or mitomycin C as salvage treatment in advanced colorectal cancer patients：a multicenter study of Anatolian Society of Medical Oncology（ASMO）[J]. Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（4）：1845-1849.

[13] Zhu LM，Zhao YZ，Ju HX，et al. Efficacy and safety of bevacizumab in Chinese patients with metastatic colorectal cancer [J]. Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（16）：6559-6564.

[14] Cheng K，Chen Y，Li LH. Raltitrexed combined with bevacizumab in heavily pretreated metastatic colorectal cancer [J]. J Cancer Res Ther，2013，9（4）：727-729.

[15] 李寶秀，曹小飛，翁成蔭，等.貝伐珠單抗與雷替曲塞聯(lián)合伊立替康或奧沙利鉑治療難治性結(jié)直腸癌28 例[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2014，28（8）：819-821.

[16] 楊建偉，林錦源，高煒，等.雷替曲塞/貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康或奧沙利鉑方案治療晚期結(jié)直腸癌的臨床觀察[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2013，18（1）：70-73.

[17] Bennouna J，Sastre J，Arnold D，et al.Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer（ML18147）：a randomised phase 3 trial [J]. Lancet Oncol，2013，14（1）：29-37.

[18] Fakih MG. Metastatic colorectal cancer：current state and future directions [J]. J Clin Oncol，2015，33（16）：1809-1824.

[19] Ahmadizar F，Onland-Moret NC，de Boer A，et al.Efficacy and safety assessment of the addition of bevacizumab to adjuvanttherapyagentsincancerpatients：asystematicreview and meta-analysis of randomized controlled trials [J/OL].PLoS One，2015，10（9）：e0136324.

[20] De Stefano A，Carlomagno C，Pepe S，et al. Bevacizumabrelated arterial hypertension as a predictive marker in metastatic colorectal cancer patients[J].Cancer Chemother Pharmacol，2011，68（5）：1207-1213.